商品名：TBSF Human Immunoglobulin for Intravenous Use 學名： human immunoglobulin
事由：
醫藥品查驗中心接受健保署委託，針對台灣小兒神經醫學會及醫療財團法人台 灣 血 液 基 金 會 申 請 ， 擴 增 人 類 免 疫 球 蛋 白 「 TBSF Human Immunoglobulin for Intravenous」之給付於格林-巴利症候群 (Guillain-Barre syndrome) 治療一案，進行財 務影響評估。
基於本案藥品首次申請健保給付用於格林-巴利症候群治療，本報告將重點彙整 近五年之實證資料與英、加、澳等三國之給付狀況，並輔以經濟分析結果，做為相 關會議討論參考之用。
完成時間：民國 106 年 7 月 5 日
評估結論 一、療效實證
1. 主要醫療科技評估組織之給付建議
(1) 在加拿大 CADTH、澳洲 PBAC、英國 NICE、蘇格蘭 SMC 等機構網頁，鍵入關 鍵字“immunoglobulin”，並未尋獲任何與本案相關之資料可以參考。
(2) 整體來說，英、加、澳三國皆由國家建立獨立之機構與登錄系統，負責 IVIG 臨 床使用相關事務，包含國家支付財源、臨床使用標準、用量管控、療效評估等問題。
略為不同之處在於，加拿大係各省分別設有血液類製品管理辦公室/計畫，分別制定 該省之 IVIG 使用適應症、使用方法，並蒐集相關治療結果(登錄系統)以進一步分析 政策效益，而英國與澳洲則是全國統一使用標準。
(3) 值得注意之處是，三國之免疫球蛋白給付皆由國家支出，惟基於血液捐贈者少、
製作免疫球蛋白費用高、使用免疫球蛋白治療的疾病項目眾多，且總體使用量逐年 成長1，為避免經費不足、IVIG 供應量不足，各國或訂定不同疾病之使用優先順序(如 英國，附錄二表二)，或訂定臨床使用準則(如澳洲，附錄一)，並兼以建立登錄系統，
一方面協助臨床醫師/病人更瞭解劑量的計算，一方面亦進行療效數據蒐集，以適時 分析結果調整政策方向。
2. 電子資料文獻搜尋結果
1 以英國為例，英國的年度免疫球蛋白的使用量以 5 至 10%的比例增長，預估未來兩年內，英國整體的免疫球蛋白支出每年約 為一億九千萬至兩億間。而所有英格蘭與北愛爾蘭的免疫球蛋白製品由衛生部轄下的 Commercial Medicines Unit 單位負責採 購，蘇格蘭與威爾斯則由該地區政府負責。以加拿大為例，他們已經連續多年，位列全球 IVIG 用量最高國家之一。
在治療成人 GBS 部分，根據近五年發表之中等程度實證資料2，針對嚴重 GBS 病 人，如果在初始 2 週內給予 IVIG 治療，則其病況復原速度與血漿置換表現相同。
不良事件部分，IVIG 與血漿置換表現相近，惟接受 IVIG 治療受試者有較多可能 完成治療。在治療孩童 GBS 部分，根據近五年發表屬於中等程度的實證資料結果 顯示3，為降低病人身體復原時間，建議將 IVIG 療法做為 GBS 孩童的治療方案之 一。但是，針對需使用呼吸器輔助之病人，在給予 IVIG 治療前，應先考慮使用 血漿置換療法。
3. 根據美國神經學學會(American Academy of Neurology, AAN)最新的指引(2015 年 版) 建議：
(1) IVIG 用於成年格林-巴利症候群病人治療的實證等級較強(Level A)，用於孩童病 人的實證等級較弱(Level U)，但是，許多臨床醫師認為，基於 IVIG 用於成年病 人的治療成效，給予孩童病人 IVIG 治療是合理的處置。
(2) IVIG 合併血漿分離術不應做為格林-巴利症候群病人的治療方式(Level B)。
(3) 將類固醇藥物做為 IVIG 的輔助治療，實證資料仍不充分(Level U)。
(4) 目前沒有充足的實證資料支持，可以得出最佳的 IVIG 劑量建議(Level U)。
二、經濟
1. 主要醫療科技評估組織(澳洲 PBAC、加拿大 CADTH、英國 NICE 以及英國蘇格 蘭 SMC)皆無經濟相關評論報告。
2. 搜尋電子資料庫相關文獻以及廠商所提供之文獻，共有 4 篇相關文獻，其中兩篇 為完整文獻，另外兩篇為期刊摘要。其中台灣文獻認為 IVIG 較血漿置換術具成 本效益，其餘三篇則皆認為血漿置換術是較具經濟效益的治療選擇。
3. 財務影響方面：
(1) 本報告認為建議者所提供的財務影響有多處參數需引用錯誤，因此造成財務計算 上的低估。本報告根據健保署所提供之參數資料，重新估算擴增給付後對於健保 整體財務之影響。經調整計算，預估擴增給付之後，前五年每年藥費約為約為 1 億 200 萬元，扣除原情境下血漿置換術的花費，預估未來五年對於健保財務支出 影響，每年平均約增加 8,500 萬元，其中的 500 萬元為兒科部分。
(2) 在敏感度分析方面，若實際需要治療人數下修至五成，則新情境 IVIG 給付不限 年齡之下，未來五年之財務影響約為每年增加 4,800 萬元。
2 分析數據源自於五篇研究 536 位受試者。
3 分析數據源自於 13 項篇試驗 316 位 GBS 孩童受試者。
格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)是自體免疫系統攻擊神經系統 後，出現的一些進行性症狀，包括一開始出現兩側對稱性的肢體無力、輕微感覺 異常，爾後，某些病人可能出現步行困難、吞嚥或呼吸困難。如果病人自主神經 失調，則可能同時會有心搏過速/慢、心律不整、高血壓、尿液滯留，甚至猝死。
格林-巴利症候群的治療方式包含免疫調節療法與支持性治療。免疫調節療 法 係 指 血 漿 分 離 術 (plasmapheresis) 以 及 靜 脈 注 射 免 疫 球 蛋 白 (intravenous immunoglobulin, IVIG)。支持性療法則針對病人出現的各種症狀予以控制，例如 為避免呼吸衰竭給予機械性呼吸輔助，為矯正嚴重心律不整給予適當藥物等。根 據美國神經學學會(American Academy of Neurology, AAN)最新的指引(2015 年版 [1])建議：
1. IVIG 用於成年格林-巴利症候群病人治療的實證等級較強(Level A)，用於孩童 病人的實證等級較弱(Level U)，但是，許多臨床醫師認為，基於 IVIG 用於成 年病人的治療成效，給予孩童病人 IVIG 治療是合理的處置。
2. IVIG 合併血漿分離術不應做為格林-巴利症候群病人的治療方式(Level B)。
3. 將類固醇藥物做為 IVIG 的輔助治療，實證資料仍不充分(Level U)。
4. 目前沒有充足的實證資料支持，可以得出最佳的 IVIG 劑量建議(Level U)。
醫藥品查驗中心接受健保署委託，針對台灣小兒神經醫學會及醫療財團法人 台灣血液基金會申請，擴增1人類免疫球蛋白「TBSF Human Immunoglobulin for Intravenous」之給付於 Guillain-Barre 症候群治療一案，進行財務影響評估。
本案藥品係台灣血液基金會配合政府「國血國用」政策，於 2007 年元月份 開始收集國人之血漿原料，並委託澳洲 CSL Limited 血漿代工廠製造2[2]，衛生 福利部許可證字號為「衛署菌疫輸字第 841 號」，目前獲得的適應症有：
1. IgG 的替代治療用藥：
(1)原發免疫不全症；
(2)由潛在疾病或治療所引發之次發性症狀性低伽瑪球蛋白血症。
2. 用於改善免疫調節機能：
1 目前健保已給付免疫球蛋白的適應症，包含用於「先天或後天性免疫球蛋白低下症併發嚴重感染」、「免疫血小板缺乏 性紫斑症 (ITP)」、「川崎病」、「腸病毒感染嚴重患者」、「嚴重再生不良性貧血經傳統方法治療無效且不適合作骨髓移 植」、「器官移植病患併發嚴重之急性排斥反應」、「急性 graft versus host disease」、「心臟移植病人使用呼吸器，並可能 併發腎功能不全者」等治療。
2 基於此一政策，目前獲得國內上市許可適應症之血液製劑除本案藥品外，尚有人血清白蛋白注射劑(20%)、高純度第 八凝血因子注射劑、高純度第九凝血因子注射劑等三項[2]。
者，手術前用以修正血小板數目；
(2) 異體骨髓移殖；
(3) 川崎氏症；
(4) Guillain-Barre 症候群。
基於本案藥品首次申請健保給付用於格林-巴利症候群治療，本報告重點彙 整近五年之實證資料與英、加、澳等三國之給付狀況，並輔以經濟分析結果，以 為相關會議討論之參考。
二、療效評估
1. 主要醫療科技評估組織之給付建議 (1) CADTH/pCODR[3-5]
2017 年 5 月 17 日 ， 在 CADTH 網頁 [3] ， 首 先 鍵 入 關 鍵 字
“immunoglobulin”，共獲得 86 筆資料。如果將關鍵字更改為
“immunoglobulin Guillain Barre”後，則未獲得任何資料。經過逐 筆閱讀 86 筆資料之標題與摘要後，並未納入任何資料進一步彙 整。所排除者，包含 immunoglobulin 用於其他疾病治療的評估、
治療指引、靜脈輸注幫浦成本效益分析等與本案研究主題不符之報 告。
在加拿大，血液類相關製品的供給皆由獨立、非營利的組織「加拿 大血液服務中心(Canadian Blood Service, CBS)[4]」負責。境內各省 /地區之衛生首長皆為該組織董事會既定成員，負責政策規劃與籌 措資金。聯邦政府的角色，除了提供資金協助外，主要負責監管相 關法規。目前，CBS 負責的業務包含“transfusable products”、
“ plasma protein products ” 、 “ diagnostic services ” 、 “ stem cells”、“Cord Blood Bank”、“organ and tissue donation and transplantation”等。
雖然，CBS 統籌管理加拿大全國之血液類製品，但是，各省/地區 仍舊成立各自的辦公室或計畫，用以協調各類製品之供需並控管支 出3。 根 據 CBS 2013/2014 年 的 業 務 評 估 報 告 (Performance Reviews)4，針對血漿蛋白製品(plasma protein products)，CBS 向各 省收取的費用，係根據實際用量以成本價計算，並未收取利潤[5]。
各省皆制定各自之 IVIG 使用適應症、使用方法，並蒐集相關治療 結果(登錄系統)以進一步分析政策。
(2) PBAC[6-9]
2017 年 5 月 18 日，在 PBS (The Pharmaceutical Benefits Scheme)網 頁[6]，首先鍵入關鍵字“immunoglobulin”，並未獲得任何資料。
3 加拿大各省之血液類製品管理辦公室/計畫有，“B.C. Provincial Blood Coordinating Office (PBCO)”、“Alberta Blood Coordinating Program”、“Saskatchewan, Transfusion Medicine”、“Manitoba, Best Blood”、“Ontario Regional Blood Coordinating Network (ORBCoN)”、“Nova Scotia Provincial Blood Coordinating Program”、“Newfoundland and Labrador Provincial Blood Coordinating Program”[4]。
4 目前，CBS 官網僅公告 2002 年與 2013 年度的業務評估報告。
如果進入澳洲衛生部網頁搜尋，經鍵入關鍵字“immunoglobulin”
後，共獲得 387 筆資料。當修改關鍵字為“immunoglobulin guillain barre”，則獲得 167 筆資料。經過逐筆資料標題與摘要閱讀，並未 發現任何與本案主題相關之報告。
在 澳 洲 ， 血 液 相 關 製 劑 係 由 衛 生 部 轄 下 之 國 家 血 液 管 理 局 [7](National Blood Authority, NBS)統一管控。針對免疫球蛋白製劑 的管理，除訂定臨床使用規範之外，並設立登錄系統，做為評估與 研究之用。根據國家血液協定(National Blood Agreement)，列於「國 家血漿和重組產品」之給付名單藥品，其費用 67%由中央政府支 出，37%由各州/地區政府負擔[9]。
NBS 在 2012 年公告之「澳洲靜脈注射之臨床使用規範[8]」，以及 其網頁登錄/資訊系統 [10](Ig Governance)之最新資料載明，在
「Established Therapeutic Role」、「Emerging Therapeutic Role」、
「Exceptional Circumstances Only」、「Not Supported」等四大類免疫 球蛋白使用規範中，格林-巴利症候群(GBS)係列屬「Established Therapeutic Role」使用，亦即，屬於 IVIG 已確立之治療作用範圍。
最新之臨床使用標準[11]請參考附錄一。
值得注意之處是，在「國家血漿和重組產品」之給付名單中，我們 發現由 CSL 公司生產之靜脈注射免疫球蛋白製劑 Intragam P (plasma derived – domestic)價格為 3g/50ml 186.79 澳幣、12g/200ml 747.15 澳幣，較本案藥品申請價格為低5[9]。
(3) NICE[12-16]
2017 年 5 月 17 日 ， 在 NICE 網 頁 [12] ， 首 先 鍵 入 關 鍵 字
“immunoglobulin”，共獲得 87 筆資料。如果將關鍵字更改為
“immunoglobulin Guillain Barre”後，則未獲得任何資料。經過逐 筆閱讀 87 筆資料之標題與摘要後，並未納入任何資料進一步彙 整。所排除者皆為與本案研究主題不符之報告。
在英國國民保健署(National Health Service, NHS)網頁下，我們搜尋 到「國家免疫球蛋白需求管理計畫(National Demand Management Programme for Immunoglobulin)」網頁[13]。根據該計畫公告之 2015 年至 2016 年度的免疫球蛋白數據庫報告[14]，數據庫內共有六萬
5 此處之價格係指 2017 年 1 月 1 日起使用之價格。
名病人的用量數據，用以管控 NHS 在免疫球蛋白的支付，並持續 蒐集相關臨床數據以進一步修訂使用建議，使得數量有限之免疫球 蛋白能先提供給急重症之病人。相關給付使用流程與各疾病使用先 後順序請參閱附錄二6。本案研究之主題「格林-巴利症候群」被列 屬於 IVIG 使用適應症之最優先序位中。
(4) SMC[17]
2017 年 5 月 17 日，在蘇格蘭藥物委員會(Scottish Medicines Consortium)網頁[17]，鍵入關鍵字“immunoglobulin”，共獲得五 筆資料，惟其中並未包含與本案研究主題相關之報告。
2. 電子資料庫相關文獻搜尋 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane Libary/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如 下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：Guillain Barre 症候群病人。
排除條件：
無
Intervention
immunoglobulinComparator
未設定Outcome
未設定Study design
(1) 系統性文獻回顧與統合分析類文獻。(2) 臨床試驗類文獻。
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane Library/PubMed/Embase 等文獻資料庫，
6「各疾病使用順序」所引用之資料源自於 Joint United Kingdom (UK) Blood Transfusion and Tissue Transplantation Services Professional Advisory Committee(JPAC)[15]，其內容與「英國國家免疫球蛋白需求管理計畫」公告之「免疫球蛋白臨床 使用指引[16]」相同，惟較易閱讀。值得注意之處是，目前該計畫正在重新審視免疫球蛋白之各疾病使用順序是否恰 當，並要求每位病人之使用劑量與相關療效數據須確實進行登錄，以做為未來分析之用。
於 2017 年 5 月 18 日，以（immunoglobulin）做為主要關鍵字搜尋發表於近五年 之文獻，搜尋策略請見附錄三。
(2) 搜尋結果
A. Cochrane Library
在 Cochrane Library 網頁，鍵入關鍵字“immunoglobulin”後，得 到 10,537 筆資料。如果修改關鍵字為“immunoglobulin guillain barre”後，則得到 84 筆資料。其中，發表於 2012 至 2017 年者，
有 24 篇文獻，包含三篇 Cochrane Review 以及 21 篇臨床試驗類研 究。經過逐筆資料標題與摘要閱讀，共有兩篇[18, 19]系統性文獻 回顧類研究與六篇[20-25]臨床試驗類研究與本案相關被納入進一 步彙整7。
總結在 Cochrane Library 的文獻搜尋步驟，共納入兩篇系統性文獻 回顧類研究與六篇臨床試驗類研究。
B. PubMed
在 PubMed 網頁，鍵入關鍵字“immunoglobulin”後，共得到 841,781 筆 資 料 。 當 關 鍵 字 修 改 為 “ immunoglobulin guillain barre”，並進一步設限研究對象為人類、以英文發表於近五年間之 系 統 性 文 獻 回 顧 / 統 合 分 析 類 文 獻 ， 以 及 相 對 療 效 比 較 研 究 (comparative study)，則分別獲得 16 筆和 21 筆資料。經過逐筆資料 標題與摘要閱讀，共有兩篇[26, 27]系統性文獻回顧/統合分析類文 獻與兩篇[28, 29]相對療效比較研究被納入進一步彙整。所排除 者，包括與本案研究主題不符、與 Cochrane Library 搜尋結果重複 [21, 24]者。
總結在 PubMed 的文獻搜尋步驟，共納入兩篇系統性文獻回顧/統 合分析類研究，以及兩篇相對療效比較研究。
C. EMBASE
在 EMBASE 網頁，鍵入關鍵字“immunoglobulin”後，共得到 841,781 筆 資 料 。 當 關 鍵 字 修 改 為 “ immunoglobulin guillain barre”，並進一步設限發表於近五年間之系統性文獻回顧/統合分
7 基於與本案相關之資料不多，所以，研討會摘要亦被納入以供參考。
析類文獻，則得到 27 筆資料。經過逐筆資料標題與摘要閱讀，並 未納入任何研究進一步彙整，所排除者為與本案研究主題不符、與 Cochrane Library 和 PubMed 搜尋結果重複的文獻。如果將搜尋目 標轉 為 發表於 近 五年 、研 究 對象為 人類之 對照試 驗 (controlled clinical trial)，亦獲得 27 筆資料。經過逐筆資料標題與摘要閱讀，
僅納入一篇[30]研討會摘要進一步彙整，所排除者為與本案研究主 題不符、與 Cochrane Library 和 PubMed 搜尋結果重複的文獻。
總結在 EMBASE 的文獻搜尋步驟，共納入一篇研討會摘要。
D. 電子資料庫搜尋總結
針對人類免疫球蛋白用於「Guillain-Barre 症候群」此一主題，我們 在 Cochrane Library 、 PubMed 與 Embase 等 電 子 資 料 庫 ， 以
“immunoglobulin”為主要關鍵字，搜尋研究對象為人類、以英文 發表於近五年之系統性文獻回顧/統合分析或臨床試驗類文獻，共 獲得 115 筆資料。經過逐筆資料標題與摘要閱讀，並扣除無全文 者，最終共納入四篇系統性文獻回顧、六篇相對療效比較研究，以 及三篇摘要進一步彙整。
這 13 篇文獻中，除兩篇 Cochrane Review 與三篇摘要外，其餘九 篇文獻有四篇沒有提供其作者與廠商之利益衝突關係資訊，有提供 資訊之五篇文獻中，僅有一篇[26]由廠商支持完成。
各篇研究內容之重點摘要請參閱附錄表一。總結來說，我們可以獲 得以下結論，惟基於系統性文獻搜尋步驟可能產生的各種偏差，以 及有限時間無法進行個別文獻品質評估等侷限，解讀結論時宜謹 慎。
治療成人 GBS
此一部分共納入三篇發表於 2014 至 2016 年間的系統性文獻回顧、
六篇發表於 2012 至 2014 年間的相對療效研究，以及一篇發表於 2016 年的研討會摘要。
自兩份已改版兩次與六次的 Cochrane Review 我們瞭解到，符合研 究主題的實證資料等級不高8。屬於中等程度的實證資料結果顯示
8 屬中等以下。
9，針對疾病嚴重之病人，如果在初始兩週內給予 IVIG 治療，則病 人復原速度與使用血漿置換表現相同。不良事件部分，IVIG 與血 漿置換表現相近，惟接受 IVIG 治療受試者有較多可能完成治療。
納入之六篇相對療效比較研究，包含三篇前瞻性、單一中心之臨床 試驗與三篇回溯性研究，病人源自四個不同國家10，病人數在 37 至 173 人之間，平均年齡多為 30 至 40 歲。總結來說，各篇研究結 果方向不一，無法獲得一致性的結果11。
一篇發表於 2016 年之研討會摘要，主要呈現 40 位印度病人的血漿 置換與 IVIG 治療之成本效益分析結果。作者總結研究結果認為，
在印度社會，若依據 ICER 值高低為評估標準，則 IVIG 屬於不符 合成本效益之 GBS 治療選項，血漿置換似乎是較佳的選擇。此一 結果與上述另一篇相對療效之結果相同。
治療孩童 GBS
此一部分共納入兩篇發表於 2014 至 2016 年間的系統性文獻回顧、
一篇發表於 2016 年的相對療效研究，以及一篇發表於 2015 年的研 討會摘要。
自兩篇系統性文獻回顧我們瞭解到，符合研究主題的實證資料等級 不高12。屬於中等程度的實證資料結果顯示13，為降低病人身體復 原所需時間，建議將 IVIG 療法做為 GBS 孩童的治療方案之一。但 是，針對需使用呼吸器輔助之病童，在給予 IVIG 治療前，應先考 慮使用血漿置換療法。
一篇相對療效研究結果顯示，大劑量或小劑量14IVIG 合併類固醇療 法，對於中重度急性 GBS 孩童的治療，在療效與安全性的表現相 近。
一篇發表於 2015 年的研討會摘要，主要呈現 51 位伊朗的 GBS 孩
9 分析數據源自於五篇研究 536 位受試者。
10 三篇前瞻性研究中，有兩篇研究係以隨機分派方式進行。四個國家分別為中國、印度(3 篇)、摩洛哥、羅馬尼亞。
11 六篇研究中，有兩篇研究結果認為血漿置換療效較 IVIG 為佳(具統計顯著)，兩篇研究結果呈現血漿置換與 IVIG 療效 相近，兩篇結果則認為 IVIG 治療可以縮短病人復原時間。
12 屬中等以下。
13 分析數據源自於 13 項篇試驗 316 位 GBS 孩童受試者。
14 小劑量 IVIG 組(0.2g/kg/d)或大劑量 IVIG 組(0.4g/kg/d)，兩組病人皆連續輸注五天，並同時合併類固醇治療(先給予 methylprednisolone，20mg/kg/d，連續三天，之後改為口服 prednisone，1.5mg/kg/d，用藥兩週後，視病情逐漸降低劑 量至停用。
童，被隨機分派接受 IVIG 或血漿置換結果。總結來說，IVIG 療法 似乎較血漿置換為佳。
電子資料庫搜尋總結
本案之電子資料庫文獻搜尋總結，在治療成人 GBS 部分，根據中 等程度的實證資料15，針對嚴重 GBS 病人，如果在初始兩週內給 予 IVIG 治療，則其病況復原速度與血漿置換表現相同。不良事件 部分，IVIG 與血漿置換表現相近，惟接受 IVIG 治療受試者有較多 可能完成治療。在治療孩童 GBS 部分，屬於中等程度的實證資料 結果顯示16，為降低病人身體復原所需時間，建議將 IVIG 療法做 為 GBS 孩童的治療方案之一。但是，針對需使用呼吸器輔助之病 童，在給予 IVIG 治療前，應先考慮使用血漿置換療法。
3. 建議者提供之資料(療效部分)
查驗中心接案之時，健保署隨公文附上之資料兩份，包含台灣小兒神經 醫學會於 2016 年 9 月 29 日函送健保署之公文一份，以及台灣血液基金 會提出的送審資料一份。
台灣小兒科醫學會公文的附件中，共包含「參考品」、「相對療效/安全 性」、「健保財務衝擊」、「申請理由」、「給付規定」、「參考文獻」等六頁 說明。台灣血液基金會的送審資料內容，包含「藥品基本資料」、「建議 收載適應症相關資料」、「治療 Guillain-Barre 症候群之相關文獻資料」、
「他國使用人類免疫球蛋白靜脈注射劑治療 Guillain-Barre 症候群之健 康保險給付規定」等六頁說明。上述內容皆未按照目前健保署建議之健 保給付申請書標準格式填寫。
經過閱讀建議者提供之資料後，有以下三點問題值得進一步討論：
(1) 提出給付建議的兩個單位，在療效部分的資料並非以系統性文獻回 顧步驟進行，我們無法確認相關陳述是否足以完整代表本案藥品之
“最新”相對療效/安全性表現。
(2) 台灣小兒科醫學會在附件第一頁第二點「相對療效與安全性」的說 明中，提出「以美國神經醫學會公布之治療準則，IVIG 治療已有 強烈的佐證證明有效，有足夠的證明跟血漿置換術效果相當」，「即
15 分析數據源自於五篇研究 536 位受試者。
16 分析數據源自於 13 項篇試驗 316 位 GBS 孩童受試者。
使在兒童也有跟血漿置換術相同的 Level B 佐證」。
由於正文中並未將參考文獻之標號記於文後，無法確認其出處為 何。然根據美國神經學學會(AAN)最新的指引(2012 年發表，2015 年再確認版[1])建議：IVIG 用於成年格林-巴利症候群病人治療的 實證等級較強(Level A)，用於孩童病人的實證等級較弱(Level U)，
但是，許多臨床醫師認為，基於 IVIG 用於成年病人的治療成效，
給予孩童病人 IVIG 治療是合理的。
雖然我們瞭解到，世界各先進國家皆由政府支付並建立登錄系統管 制整體 IVIG 使用，且在 GBS 治療中，孩童病人亦屬給付範圍，但 是，此一族群之實證資料是否足夠、實證等級是否充分，我國 GBS 孩童患者的使用劑量與結果與外國是否相近等議題，如果小兒科醫 學會能提供更新更廣泛的實證資料或說明17，將使其論述更為穩 健。
(3) 台灣血液基金會的送審資料中，與本案藥品療效相關之內容，包含 第 六 點 「 建 議 收 載 適 應 症 相 關 文 獻 資 料 」、 第 七 點 「 治 療 Guillain-Barre 症候群之相關文獻資料(參考品相關文獻資料)」，以 及第八點「他國使用人類免疫球蛋白靜脈注射劑治療 Guillain-Barre 症候群之健康保險給付規定」。
療效部分內容，有以下兩點值得探究之處：
A. 建議者主要以美國神經學會(AAN，無發表日期)、歐洲神經科學協 會聯盟(EFNS，2008 年發表)、英國國民健保署(NHS，2008 年版)、
澳洲國家血液主管機關(NBA，2012 年版)等機構提出的臨床指引建 議，作為使用本案藥品的支持性證據。
這些內容似乎並非皆為最新之資訊，且非經由系統性文獻搜尋步驟 所納入之(相對)療效/安全性結果。我們無法據此判定，這些資料是 否完整呈現本案藥品之(相對)療效/安全性。
B. 建議者提出之九國18給付 IVIG 狀況彙整表(第 2/6 頁)，有以下問題 值得進一步提供資料以驗證。
17 如果目前國際之臨床實證資料不足，或者無法反映國內臨床實況，醫學會可以學會之高度，提出國內主要醫院小兒 科收治 GBS 病人中，接受 IVIG/血漿置換治療的比例與成效等相關數據，其效力或將更具參考價值。
18 九國涵蓋美國、加拿大、澳洲、日本、瑞士、比利時、法國、德國、英國。
(a) 根據送審資料陳述，這九國中，美國與日本並未將 GBS 做為 IVIG 之 上 市 核 准 適 應 症 之 一 ， 屬 藥 品 仿 單 標 示 外 使 用 (off-labeling use)。
建 議 者 提 供 的 佐 證 資 料 ， 分 別 為 美 國 Local Coverage Determination (LCD) 2014 年的資料，以及一篇以日文發表於 2004 年的文獻摘要，主題為「日本使用靜脈注射免疫球蛋白 治療格林-巴利症候群-納入健康保險給付(health insurance coverage)後的轉變」。
I. 針對美國 LCD 的資料，基於建議者所提供之參考文獻索引
“Local Coverage Determination of Medicare, US”並非該份資 料之網頁連結，且資料日期為 2014 年 7 月並非最新之資料，
故而，我們逕至 CMS.gov (Centers for Medicare & Medicaid Services) 網 頁 ， 在 “ Welcome to the Medicare Coverage Database”頁面中[31]，根據建議者提供之資料19進行搜尋，惟 並未搜尋到任何屬於全國性或地區性之 IVIG 用於 GBS 治療的 給付資料。
II. 針對日本學者於 2004 年以日文發表的文獻，建議者援引英文 摘要中，作者所言“In December 2000, health insurance in Japan was instituted for the use of intravenous immunoglobulin (IVIG) therapy for the acute phase of Guillain-Barre syndrome (GBS) that required aid to walk or worse.”，做為日本已全面給付 IVIG 用 於 GBS 治療的佐證。基於此點，我們分別在 PubMed 與 EMBASE 等資料庫進行文獻搜尋，惟並未進一步搜尋到其他文 獻可以進一步佐證。再者，我們在日本醫藥品醫療機器總合機 構(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA)網頁，
進行相關資料搜尋，亦未尋獲相關給付資訊。
(b) 根據送審資料陳述，美國與日本並未將 GBS 做為 IVIG 之上市 核准適應症之一，屬藥品仿單標示外使用(off-labeling use)，但 其仍屬「健康保險給付範圍」。基於這些國家除了政府支付之 國家保險體制之外，亦有強大之私人醫療保險為民眾使用以補 足國家保險支付之不足，故而，如果能進一步提供具出處之”
最新”資料佐證 IVIG 在美日兩國皆屬政府支付之政策，將使得 論述更為穩健。
19 試著分別鍵入關鍵字“IVIG”、“immunoglobulin”、“GBS”、“Guillain Barre syndrome”、“CPT/HCPCS Codes J1459”
等。
4. 療效評估結論
(1) 主要醫療科技評估組織之給付建議
在加拿大 CADTH、澳洲 PBAC、英國 NICE、蘇格蘭 SMC 等機構 網頁，鍵入關鍵字“immunoglobulin”，並未尋獲任何與本案相關 之資料可以參考。
為避免資訊不全面，我們另外以網頁搜尋方式，確認三國之 IVIG 給付是否確無資料。
根據搜尋結果我們瞭解到，整體來說，英、加、澳三國皆由國家建 立獨立之機構與登錄系統，負責 IVIG 臨床使用相關事務，包含國 家支付財源、臨床使用標準、用量管控、療效評估等問題。略為不 同之處在於，加拿大係各省分別設有血液類製品管理辦公室/計 畫，分別制定該省之 IVIG 使用適應症、使用方法，並蒐集相關治 療結果(登錄系統)以進一步分析政策效益，而英國與澳洲則是全國 統一使用標準。
值得注意之處是，三國之免疫球蛋白給付皆由國家支出，惟基於血 液捐贈者少、製作免疫球蛋白費用高、使用免疫球蛋白治療的疾病 項目眾多，且總體使用量逐年成長20，為避免經費不足、IVIG 供應 量不足，各國或訂定不同疾病之使用優先順序(如英國，附錄二表 二)，或訂定臨床使用準則(如澳洲，附錄一)，並兼以建立登錄系統，
一方面協助臨床醫師/病人更瞭解劑量的計算，一方面亦進行療效 數據蒐集，以適時分析結果調整政策方向。
此外，在資料搜尋過程中，我們發現澳洲的「國家血漿和重組產品」
給付名單中，由本案藥品製造商 CSL 公司生產之靜脈注射免疫球 蛋白製劑 Intragam P (plasma derived – domestic)，價格為 3g/50ml 186.79 澳幣、12g/200ml 747.15 澳幣，較本案藥品申請價格為低
21[9]。
(2) 電子資料文獻搜尋結果
20 以英國為例，英國的年度免疫球蛋白的使用量以 5~10%的比例增長，預估未來兩年內，英國整體的免疫球蛋白支出 每年約為一億九千萬至兩億間。而所有英格蘭與北愛爾蘭的免疫球蛋白製品由衛生部轄下的 Commercial Medicines Unit 單位負責採購，蘇格蘭與威爾斯則由該地區政府負責。以加拿大為例，他們已經連續多年，位列全球 IVIG 用量 最高國家之一。
21 此處之價格係指 2017 年 1 月 1 日起使用之價格。
針對人類免疫球蛋白用於「Guillain-Barre 症候群」此一主題，我們 在 Cochrane Library 、 PubMed 與 Embase 等 電 子 資 料 庫 ， 以
“immunoglobulin”為主要關鍵字，搜尋研究對象為人類、以英文 發表於近五年之系統性文獻回顧/統合分析或臨床試驗類文獻，共 獲得 115 筆資料。經過逐筆資料標題與摘要閱讀，並扣除無全文 者，最終共納入四篇系統性文獻回顧、六篇相對療效比較研究，以 及三篇摘要進一步彙整。
這 13 篇文獻中，除兩篇 Cochrane Review 與三篇摘要外，其餘九 篇文獻中，有四篇文獻沒有提供其作者與廠商之利益衝突關係資 訊，有提供資訊之五篇文獻中，僅有一篇[26]由廠商支持完成。
各篇研究之重點摘要請參閱附錄表一。總結來說，我們可以獲得以 下結論，惟基於系統性文獻搜尋步驟可能產生的各種偏差，以及有 限時間無法進行個別文獻品質評估等侷限，解讀結論時宜謹慎。
總結來說，在治療成人 GBS 部分，根據近五年發表之中等程度實 證資料22，針對嚴重 GBS 病人，如果在初始兩週內給予 IVIG 治療，
則其病況復原速度與血漿置換表現相同。不良事件部分，IVIG 與 血漿置換表現相近，惟接受 IVIG 治療受試者有較多可能完成治 療。在治療孩童 GBS 部分，根據近五年發表屬於中等程度的實證 資料結果顯示23，為降低病人身體復原時間，建議將 IVIG 療法做 為 GBS 孩童的治療方案之一。但是，針對需使用呼吸器輔助之病 人，在給予 IVIG 治療前，應先考慮使用血漿置換療法。
22 分析數據源自於五篇研究 536 位受試者。
23 分析數據源自於 13 項篇試驗 316 位 GBS 孩童受試者。
1. 主要醫療科技評估組織之給付建議 (1) PBAC（澳洲）
於 2017 年 5 月 18 日搜尋澳洲藥品給付諮詢委員會（Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, PBAC）公開網頁，並未查獲針對 intravenous immunoglobulin
（IVIG）用於 Guillain-Barré syndrome 的相關經濟評估報告。
(2) NICE（英國）
於 2017 年 5 月 18 日搜尋英國國家健康暨照護卓越研究院（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）公開網頁，並未查獲針對 intravenous immunoglobulin（IVIG）用於 Guillain-Barré syndrome 的相關經濟評估報告。
(3) CADTH/pCODR（加拿大）
於 2017 年 5 月 18 日搜尋加拿大藥品及醫療科技評估機構（Canadian Agency for Drug and Technologies in Health，CADTH）共同藥物審查（Common Drug Review，CDR）公開網頁，並未查獲針對 intravenous immunoglobulin（IVIG）用 於 Guillain-Barré syndrome 的相關經濟評估報告。
(4) SMC（蘇格蘭）
於 2017 年 5 月 18 日搜尋蘇格蘭藥物委員會（Scottish Medicines Consortium, SMC）公開網頁，並未查獲針對 intravenous immunoglobulin（IVIG）用於 Guillain-Barré syndrome 的相關經濟評估報告。
2. 電子資料庫相關文獻
本報告用於搜尋 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法 說明如下：
群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、結果測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：Guillain-Barré syndrome 排除條件：Intervention
intravenous immunoglobulin or IVIGComparator
無限制Outcome
無限制Study design
(((cost-effectiveness analysis) OR cost-utility analysis) OR cost-benefit analysis) OR cost-minimization analysis 依照上述之 PICOS，透過 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資 料庫，於 2017 年 5 月 18 日，以 intravenous immunoglobulin、Guillain-Barré syndrome 做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄四。依據前述搜尋策略於資料庫進行搜尋後，分別於 PubMed 尋獲 4 篇，Embase 尋獲 27 篇文獻。經標題以及文獻摘要閱讀篩選之後，共有四篇研究，皆為比較 免疫球蛋白注射劑（intravenous immunoglobulin, IVIG）與血漿置換（plasma exchange, PE）用於治療 Guillain-Barré syndrome（GBS）的花費，其中兩篇為完 整文獻，另外兩篇為學會海報摘要；建議者所提供的文獻含於此次搜尋結果 [32]。以下將此四篇研究內容結果摘要說明：
Winters 等人[33]比較 IVIG 與血漿置換術兩者使用在 Guillain-Barré Syndrome 病人身上的成本效益分析。根據 American Academy of Neurology 指示[34]，IVIG 與血漿置換兩者的治療相當，而其它文獻顯示兩種處置方式，其後續引發相關副 作用的風險並無顯著差異[18]。然而，因 IVIG 供不應求，價格較於前幾年大為 提升，因此欲比較兩種處置方式的成本效益。此研究採用最低成本分析分析
（Cost-minimization analysis, CMA），其相關假設為：（1）比較五次的血漿置換 以及五次 IVIG 輸注（2）假設病患的平均體重為 70kg，且血漿置換組中置換液 的比例為 80：20 （也就是 40 ml/kg，相當於使用 5% Human serum albumin 共 14,000 ml 以完成五次血漿置換的療程）（3）假設每位用血漿置換治療的病患都 會需要置換中央靜脈導管（4）假設因 IVIG 或者是血漿置換所導致的嚴重副作 用發生的機率非常低且相近，並不會影響分析結果（5）假設兩組對治療有反應 的時間相近，因此住院的天數會相等。直接花費的參數來源源自於 Center for Medicare and Medicaid Services （CMS）以及 Clinical Practice Expense Panel
IVIG 和 5% human serum albumin 的價錢，藥物輸注相關器材與人力成本，置換 中央導管之手術費等。結果顯示，在直接花費（direct cost）方面，五次的 IVIG
（2g/kg）輸注費用為 10,325.05 美元，而相較之下五次血漿置換為 4,638.16 美元。
此篇文獻只考慮藥物與器材之間的直接花費，未考慮併發症和藥品副作用等相關 花費。文獻提到，理論上兩種處置方式會有不同的併發症，但因併發症相對輕，
處置上所需的花費也應不會差異太大；此外，若要考慮副作用所產生的花費，需 要發生率和費用等相關資料，然而當前缺乏此類參數，在考量以上因素，只計算 兩者的直接花費。此研究認為，IVIG 所需花的費用為血漿置換的兩倍之多，在 兩者的效果以及副作用差不多的情形下，血漿置換是治療 GBS 較便宜的選項。
另一篇為台灣研究[32]，此篇回溯性分析納入 1999 年至 2004 年間 24 位台 北榮總的 GBS 病患，病患性別為 5 位女性及 19 位男性，年齡介於 7 至 79 歲之 間。治療方式為 10 位病患使用血漿置換（40-50 mL/kg，使用 4 至 8 次），7 位使 用 IVIG（0.4 gm/kg 使用五天），7 位為控制組；年齡方面，使用血漿置換的組別 平均年齡為 61 歲，使用 IVIG 和控制組則分別為 45、49.1 歲。相關花費的計算 包含醫療人員費用、住院費用、抗生素和 IVIG 等其它藥費，以及相關檢查像是 電生理學檢查、放射檢查的費用，並且納入在住院期間感染的治療花費及呼吸器 的使用費用。結果顯示，在 PE 的組別，其平均住院天數比較長，但並無統計上 顯著的差異。此外，雖然藥費方面 IVIG 的花費比較高，血漿置換組的總花費則 相對較高。在併發症方面，血漿置換組有併發症個案稍多，而有併發症的人，不 管是使用 IVIG 或是血漿置換組其平均花費皆較無併發症的人高，但統計上並無 顯著差異；在有併發症情形下，血漿置換組的 3 人平均花費為 1,000,448 元（標 準差為 529,931 元），IVIG 組則為 552,798 元；而無併發症的情形下，血漿置換 組平均花費為 310,318 元（標準差為 133,800 元），IVIG 組平均花費為 328,827 元（標準差為 139,384 元）。此外使用到呼吸輔助器的病患，相較於未使用的病 患平均花費也顯著較高，有呼吸輔助器的組別平均花費為 814,037 元（標準差為 413,512 元）；未使用的人平均花費為 205,482 元（標準差為 135,062 元）。總花費 與住院天數的長短有強烈的關係，與年齡和疾病高峰（time-to-plateau）較無關 係。分析顯示，每增加一天的住院，總花費會增加台幣 10,507 元。根據上述此 研究結論，使用 IVIG 治療 GBS 病患，因產生併發症以及使用呼吸輔助的病人較 少，且住院天數較短，因此有較低的花費，使 IVIG 成為較具經濟效益的選項。
餘下兩篇為於學會發表之海報摘要。一篇巴西研究[35]為 2003 至 2008 年的 橫斷式研究，使用最低成本分析（cost-minimization analysis, CMA），計算直接醫 療花費成本（direct medical costs），含藥品 albumin 與 IVIG 費用，醫療人員處置 費用以及住院費用。此篇研究結果顯示，每位使用血漿置換治療的病患，治療花 費為 6,058.85 美元（標準差：1,701.78），而使用 IVIG 治療病患花費為 18,344.57
表測量，不論 IVIG 組或 PE 組，中位數皆為 3。其它臨床結果，例如待在醫院的 天數、待在 ICU 的天數以及需要使用呼吸器的天數，在兩組間並無顯著差異。
因此研究認為，相較於免疫球蛋白注射劑，血漿置換是較具經濟效益的選項。
另一篇印度研究[36]使用的研究方法則為前瞻性的隨機性詴驗，並採用社會 觀點分析。研究納入 40 位 GBS disability score grade 測量為 4 或 5 之病患，且在 4 週內呈現肢體軟癱的 GBS 病患。病患在 7 到 14 天內使用 3 至 6 次血漿置換治 療，每次的療程約 1 至 1.5 倍的血漿體積，並且使用 4% Human serum albumin 置換，IVIG 則是連續五天給予 400 mg/kg/day，研究追蹤 12 星期。此研究最終 有 24 人採用 IVIG，16 人採用血漿置換。IVIG 組平均待在醫院的時間為 15.33 ± 13.89 天，而血漿置換組則為 17.88 ± 10.13 天。兩組在 GBS Disability scores 上 並無顯著差異，只有在症狀明顯改善的時間上，於 IVIG 組只需要 2 週，相較於 血漿置換組則需要 4 週。在 IVIG 組的自費費用為 3,373 美元，而在血漿置換組 則為 1,601 美元。IVIG 組相較於血漿置換組的遞增成本效果比值（ICER 值），
為每下降一分的 GBS Disability scores，需花費 4,027 美元；而在印度 GDP 為每 人 1,057 美金，在 ICER 值約為 3.8 倍的 GDP 之下，IVIG 不算具有成本效益的 選項。因此研究認為在印度的情境下，血漿置換是較具經濟效益的選項。
綜合以上文獻，考量藥品花費以及相關醫療資源支出，文獻大多認為 IVIG 是較不具經濟效益的選擇，然而台灣所發表的文獻與其它文獻呈現不同結果。台 灣文獻相較其它文獻不同的地方，為納入住院感染併發症的相關費用。而其它文 獻如 Winters 等人，則假設兩組的住院天數相等，且發生副作用的比例低也不會 影響結果；另巴西的文獻則是算入住院方面的費用，但是兩種治療方法最後並無 造成住院天數上顯著的差異，因納入計算的項目些微不同，可能因此帶來結果上 的差異。此外頇注意到的是，台灣所做的經濟分析文獻中，使用兩種治療的人平 均年齡有所差距。如評論所言[37]，雖然三組的年齡未達統計上的顯著差異，但 實際上組別間年齡可能有極大差距，而在臨床上是有意義的。例如，可能因為血 漿置換組的平均年齡稍高，相關併發症比例較高、住院天數較長等而導致非藥物 方面的直接花費成本提高。在併發症費用處理方面，文獻提到兩組併發症的發生 率相等，但是血漿置換的組別花費較高，但理論上同樣的併發症，其治療費用並 不會因為選擇血漿置換或者是 IVIG 而有差異。因此雖然是台灣情境的文獻，在 數據方面必頇保守引用。
3. 財務影響
於 中 央 健 康 保 險 署 健 保 用 藥 品 項 網 路 查 詢 服 務 之 公 開 網 頁 查 詢 immunoglobulin 現有品項，目前同成分不同商品名之品項有 6 種（若不同規格量 分開計算則合計 16 種），其中「”貝靈”瑞利勁人體免疫球蛋白靜脈注射液 10%」
前皆核准用於治療 Guillain-Barre syndrome（GBS）。但其中“國血製劑益康”規 格量 200 ml 品項，其成分含量換算後較為便宜（50 ml 品項約為 1.8 元/mg，200 ml 品項約為 1.62 元/mg）。其餘 4 種品項則目前未核可用於 GBS 此適應症。
本案由醫療財團法人台灣血液基金會與台灣小兒神經醫學會共同提出建 議，建議者估算的主要假設與理由分列如下：
建議者：醫療財團法人台灣血液基金會
(1) 臨床地位：建議者認為本品（Human Immunoglobulin）擴增建議給付之後，
將取代原先使用血漿置換的部分病人。
(2) 病人數之估算：建議者所引用之文獻[38, 39]指出台灣 GBS 發生率為每年 10 萬人中約有 1.3 人，因此每年台灣約有 419 位 GBS 病患。並依據一篇使用健 保資料庫分析之文獻[39]所提之每年齡層發生率，推估各年齡層可能之住院 人數。
(3) 病人取代率：建議者依據一篇日本文獻摘要[40]，假設擴增健保給付之後，
以 IVIG 治療 GBS 的比例為 94.5%。
(4) 藥品（IVIG）藥費估算：IVIG 藥費以每天 0.4g/kg，持續使用五天，並以現 行健保給付價格做計算。再依據各年齡層可能住院之人數以及相對應之體 重，計算各分組年齡之使用藥費，預估新年度每年藥費約為 9,300 萬元。
(5) 血漿置換相關治療費用估算：血漿置換之處置醫療費用以每兩天進行一次，
血漿置換量為 50ml/kg，連續五次做計算。血漿置換所需之相關藥費費用，建 議者直接引用一篇台灣文獻數據[32]，依比例換算替代原處置所帶來之藥品 治療費用節省。預估使用 IVIG 取代血漿置換後，藥品費用節省約為每年 5,300 萬元。
(6) 其它醫療費用改變：建議者直接引用一篇台灣文獻[32]，依據文獻中數據直 接相減，計算使用 IVIG 治療 GBS 所衍生的住院費用節省，以及被取代的非 藥品治療之費用節省。預估使用 IVIG 取代血漿置換後，住院費用節省約為 每年 6,300 萬元，非藥品費用節省為 3,700 萬元。
(7) 財務影響：依據上述各假設及計算步驟，建議者推估在不限制給付年齡之下 擴增健保給付後，未來五年 IVIG 用於治療 GBS 病患藥費每年約為 9,300 萬 元，扣除被取代藥品之費用、非藥品費用、住院費用，預估對於健保未來五 年的財務影響約為每年節省 6,000 萬元。
建議者：台灣小兒神經醫學會
(1) 臨床地位：建議者單就兒科 GBS 病人評估，預估本品擴增建議給付之後，將 取代原先使用血漿置換的部分病人。
台灣每年約有 90 位病童。
(3) 藥品（IVIG）藥費估算：IVIG 藥費以 2g/kg 為一個療程劑量，使用二或五天，
並以現行健保給付價格做計算。推估每人藥價為 64,800 元。
(4) 血漿置換相關治療費用估算：建議者估計健保給付於血漿置換術為每案 12,375 元。
(5) 其它醫療費用改變：建議者假設使用 IVIG 病患只需住急性一般病床 5 天，
而血漿置換術病患則需住在加護病床 14 天。並依不同的病房種類，計算兩治 療方式間病房費、護理費以及住院診察費的差異。
(6) 財務影響：建議者估計使用 IVIG 的 GBS 病患，體重以 18 公斤計算的情況下，
在每人共節省 5.8 萬點值的情形之下，預估擴增給付於小兒 GBS 後，對於健 保的財務影響約為每年節省 522 萬點。
根據建議者所提供之資料，本中心有以下幾點評論：
(1) 根據財團法人台灣血液基金會所檢附之資料，多處參數如預估住院人次、平 均體重、被取代的非藥品治療之費用節省等，未標明引用來源以及換算依據；
此外計算表格中未明確標示計算公式，導致驗證上之困難。
(2) 財團法人台灣血液基金會引用一篇台灣藥物經濟文獻作為估算節省參考依 據，但此篇文獻年代稍早，其住院相關費用以及非藥品治療費用可能會因為 時間推移而有所變動。其二，此文獻為單一醫院之相關花費所得之結論，結 果可能難以外推至台灣整體情形。最後如文獻回顧中一篇評論所言，血漿置 換以及 IVIG 兩組之平均年齡有所差異，可能因年齡組成不同而帶來費用上 之差異，而非完全源於血漿置換及 IVIG 兩組自身差異。綜合以上，在計算 血漿置換相關治療費用以及其它醫療費用方面，不宜將文獻中所附之數據直 接相減帶入計算。
(3) 台灣小兒神經醫學會使用的部分參數，例如血漿置換的療程所需的花費、天 數等引用不明。此外，使用何種治療方式與病房種類並無絕對關係，IVIG 的 病人未必不會住進加護病房治療，因此在財務估算上可能低估 IVIG 的相關 花費。
本報告修正建議者模板，並部分引用臨床專家所提供之建議參數，計算健保 擴增給付 IVIG 使用於 GBS 後之財務影響。因小兒神經醫學會與醫療財團法人台 灣血液所提供擴增給付對象不同，本報告除討論擴增給付至全年齡層之預算影響 之外，另外呈現給付於小兒 GBS 的影響情形。相關主要假設與理由分列於下：
(1) 臨床地位：擴增給付後，IVIG 將取代部分原先使用血漿置換的病人。
(2) 病人數之估算：本報告委請健保署提供台灣每年 GBS 病患人數，使用住院醫
code：357.0 以及 ICD10 code：G61.0），平均每年住院人數約為 530 位，其中 18 歲以下診斷為 GBS 病人約 7%，每年約為 40 人，成人則每年約為 490 人。
(3) 接受治療人數與取代情形：在治療人數以及擴增 IVIG 給付之後取代情形，
不同科臨床專家對於接受治療比例的看法上有些微差異。
A. 就小兒情況而言，不論輕重症 GBS 病患皆會採取治療。小兒 GBS 病患因體 重較低、血管較小容易與機器管路不合，因此較建議使用 IVIG 治療，預估 若擴增給付規定之後，小兒病人皆會使用 IVIG 作為替代治療。根據上述，
假設擴增給付後，小兒病患全使用 IVIG 治療 GBS。
B. 成人方面，在未制定限縮的給付條件情形之下，因 IVIG 使用上的方便性，
不若血漿置換術頇至設備較齊全的區域醫院或醫學中心施行；若 IVIG 擴增 給付使用於 GBS 病患後，除 IVIG 相對於血漿置換使用比例較原情境可能 提高之外，也可能導致輕症 GBS 提早接受治療，因此造成 IVIG 使用量大 幅上升。依據專家臨床經驗，估計約只有兩成比例的病人不需要使用血漿 置換術或 IVIG。在擴增給付後使用 IVIG 與血漿置換的比例上，因上述方 便性因素，若參考建議者所檢附的文獻，假設需要治療的 GBS 病患之中，
約有九成五病患會使用 IVIG 治療 GBS，其餘 GBS 病患採用血漿置換術治 療。
(4) 藥品（IVIG）藥費估算：藥費主要考量分成下列幾點陳述。
A. IVIG 藥費以每天 0.4g/kg，持續用五天，並以現行健保給付價格做計算。
B. 因 GBS 男女比約為 1.5：1，且男女以及孩童平均體重有些微差異，因此分 為成年男性、成年女性、孩童三個部分計算。根據統計數據的平均體重計 算1，平均成年男性每天約需 9 瓶，成年女性每天約需 8 瓶，未滿 10 歲孩童 每天約需 3 瓶，10-18 歲青少年則每天約需 7 瓶。
C. IVIG 藥價方面，依據藥品耗量資料顯示，目前以 50ml 品項之使用量較多，
且考量醫院因管理因素，未必會將所有規格量收載為醫院藥品品項，因此 以規格量 50ml 之藥費估算（1.8 元/mg）。
D. 少數病情嚴重病人，可能會使用不只一個療程的 IVIG，經諮詢專家臨床經 驗，假設約有一成的病人會需要兩個療程的 IVIG。
(5) 血漿置換相關治療費用估算：血漿置換的相關費用以健保資料庫中，診斷為 急性感染性多發神經炎（ICD-9-CM code：357.0 以及 ICD10 code：G61.0）
以及同時合併有血漿置換的處置代碼（order code：58008C、58016C）的病人，
使用血漿置換術之相關花費作為估算依據。擷取病人於住院期間血漿置換的 血漿費用、血漿置換術，以及血漿置換器材費用2，平均每人每次住院施行血
1 成人體重依據「2005-2008 台灣營養健康狀況變遷調查」的體重數據；成年男性平均體重約為 67.5 kg，成年女性為 56 kg。
孩童除上述營養變遷調查數據之外，還有「教育部體育署體適能網站」中的「體適能常模」百分比 50 區間的體重計算；
0-9 歲孩童平均體重以 20 kg 計算，10-18 歲孩童以 50 kg 計算。
2 血漿置換術花費主要分成血漿、血漿置換術，以及血漿置換器材花費。其代碼分別為：血漿（93010C）、血漿置換術 及管路置入處置相關代碼（58008C、58016C、69006C）以及血漿置換器材代碼（器材包含過濾、分離、管路三個部分，
擷取代碼 HEF03*、CCC030980EHA、CKDD*，並排除長期透析相關的器材）。
病人占總人數約三分之一；而 0-18 歲孩童使用血漿置換治療比例較小，小於 10 歲病人於過去十年只有兩例血漿置換，10-18 歲青少年則每年約有 4 位使 用血漿置換。
(6) 其它醫療費用改變：目前血漿置換術與 IVIG 兩者在 GBS 病人住院天數方面 差異以及呼吸輔助器使用上的差異，結論不一[32, 35, 36]。經諮詢專家於臨 床觀察情形，認為兩種治療方式在達病情緩解所需天數以及住院天數並無明 顯差異，對於住院天數影響較多為疾病本身以及相關併發症。本報告也注意 到兒科神經醫學會提到兩種處置方式在病房費用的差異，但如前所述使用病 房種類應不會受處置所影響。綜合以上，假設兩者治療並無造成明顯住院天 數、病房種類以及呼吸設備使用上的差異，估計兩組在其它醫療費用支出改 變上並無差異。
(7) 財務影響：依據上述考量計算新舊情境下血漿置換術以及 IVIG 花費。查驗 中心估計擴增給付之後，新情境 IVIG 給付不限年齡之下，年度費用約為 1 億 200 萬元，扣除原情境只有血漿置換術的花費約為每年 1,700 萬元，預估 未來五年對於健保財務支出影響，每年平均約增加 8,500 萬元。若單就兒科 而言，因為發生率較低，使用人數較少，且體重較低，所以整體而言預算影 響較小。預計擴增給付以後，IVIG 藥費第一年至第五年約為每年 530 萬元，
而過去使用血漿置換術的孩童並不多，可扣除的取代部分約為每年 40 萬元，
因此於小兒部分，對於健保財務影響第一年至第五年約為每年增加 500 萬。
(8) 敏感度分析：原情境中假設成人 GBS 中有八成的人需要治療，只有兩成不頇 進一步使用血漿置換或者 IVIG 治療。然因過去觀察健保資料庫使用血漿置 換的比例只有三分之一，且若限縮給付條件，實際需要治療的人數可能更低，
此部分具有不確定性。假設下修需要治療的人數約為五成，則新情境 IVIG 給付不限年齡之下，未來五年之財務影響約為每年增加 4,800 萬元。
4. 經濟評估結論
(1) 搜尋主要醫療科技評估組織之給付建議，澳洲 PBAC、加拿大 CADTH、英國 NICE 以及英國蘇格蘭 SMC 皆無經濟相關評論報告。
(2) 搜尋電子資料庫相關文獻以及廠商所提供之文獻，共有 4 篇相關文獻，其中 兩篇為完整文獻，另外兩篇為期刊摘要。其中台灣文獻認為 IVIG 較血漿置 換術具成本效益，其餘三篇則皆認為血漿置換術是較具經濟效益的治療選擇。
(3) 在財務影響方面，本報告認為建議者所提供的財務影響有多處參數需引用錯 誤，因此造成財務計算上的低估。本報告根據健保署所提供之參數資料，重 新估算擴增給付後對於健保整體財務之影響。
A. 經調整計算，預估擴增給付之後，前五年每年藥費約為約為 1 億 200 萬元，
扣除原情境下血漿置換術的花費，預估未來五年對於健保財務支出影響，
B. 在敏感度分析方面，若實際需要治療人數下修至五成，則新情境 IVIG 給付 不限年齡之下，未來五年之財務影響約為每年增加 4,800 萬元。
參考資料
1. Intravenous Immunoglobulin in the Treatment of Neuromuscular Disorders.
American Academy of Neurology.
https://www.aan.com/Guidelines/Home/ByTopic?topicId=19. Published 2015.
Accessed May 23rd, 2017.
2. 國血製劑益康. 台灣血液基金會.
http://www.blood.org.tw/Internet/medicine/docDetail.aspx?uid=6561&pid=65 57&docid=23617. Accessed May 31th, 2017.
3. Common Drug Review. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. https://www.cadth.ca/. Accessed May 17th, 2017.
4. Canadian Blood Service (CBS). https://blood.ca/en. Accessed May 26th, 2017.
5. Canadian Blood Services - Performance Review. Ernst & Young LLP
Advisory Services. https://blood.ca/sites/default/files/2013Review-TOC.pdf.
Published 2013. Accessed June 1st, 2017.
6. Public Summary Document. The Pharmaceutical Benefits Scheme.
http://www.pbs.gov.au/info/industry/listing/elements/pbac-meetings. Accessed May 18th, 2017.
7. National Blood Authority. https://www.blood.gov.au/. Accessed May 25th, 2017.
8. Criteria for the clinical use of intravenous immunoglobulin in Australia.
National Blood Authority.
https://www.blood.gov.au/system/files/documents/NBA_IVIgCriteria_Second Edition_Internals-WEB_updated_ref.pdf. Published 2012. Accessed May 25th, 2017.
9. What Blood Products are Supplied - Natonal Product List. National Blood Authority Australia. https://www.blood.gov.au/national-product-list#note-1.
Published 2017. Accessed May 25th, 2017.
10. Ig Governance - Criteria for Clinical Use of Immunoglobulin in Australia.
National Blood Authority Australia. https://www.criteria.blood.gov.au/.
Accessed May 25th 2017.
11. Conditions for which IVIg has an established therapeutic role - Guillain-Barre
https://www.criteria.blood.gov.au/MedicalCondition/View/2416. Published 2017. Accessed June 10th, 2017.
12. Technology Appraisal Guidance National Institute for Health and Care Excellence. https://www.nice.org.uk/. Accessed May 17th, 2017.
13. National Demend Management Programme for Immunoglobulin. National Health Service UK. http://www.igd.nhs.uk/. Accessed May 22nd, 2017.
14. Immunoglobulin Database Report 2015/2016. England National Demand Management Programme for Immunoglobulin.
http://www.igd.nhs.uk/wp-content/uploads/ImmunoglobulinDatabaseReport20 1516.pdf. Published 2016. Accessed May 23rd, 2017.
15. Indications for intravenous immunoglobulin (IVIg). Joint United Kingdom (UK) Blood Transfusion and Tissue Transplantation Services Professional Advisory Committee (JPAC).
http://www.transfusionguidelines.org/transfusion-handbook/8-effective-transfu sion-in-medical-patients/8-8-indications-for-intravenous-immunoglobulin-ivig.
Accessed May 22nd, 2017.
16. Clinical Guidelines for Immunoglobulin Use. National Demend Management Programme for Immunoglobulin. http://www.igd.nhs.uk/clinical-info/.
Published 2011. Accessed May 25th, 2017.
17. Scottish Medicines Consortium Advice. Scottish Medicines Consortium.
https://www.scottishmedicines.org.uk/. Accessed May 17th 2017.
18. Richard AC Hughes , Anthony V Swan, Pieter A van Doorn. Intravenous immunoglobulin for Guillain -Barré syndrome. Cochrane Database of
Systematic Review 2014; (9).
19. Jane Pritchard , Richard AC Hughes , Robert DM Hadden, Ruth Brassington.
Pharmacological treatment other than corticosteroids, intravenous immunoglobulin and plasma exchange for Guillain -Barré syndrome.
Cochrane Database of Systematic Review 2016; (11).
20. Ma X-Y, Li Z, Wang X-J, Ye J-J, Ma Y-P, Li Y. Clinical efficacy of different doses of gamma globulin combined with glucocorticoid in treatment of moderate/severe acute Guillain-Barre syndrome in children: a comparative analysis. Chinese journal of contemporary pediatrics 2016; 18(12):
1286-1290.
21. Ye Y, Li SL, Li YJ. Comparison on therapeutic effect of plasma exchange and intravenous immunoglobulin for Guillian-Barre syndrome. Transfus Med 2015;
25(2): 79-84.
22. E B. Comparison of intravenous immunoglobulin (IVIG) with plasmapheresis
neurological sciences 2015; Conference: 22nd World Congress of Neurology,
WCN 2015 Santiago Chile.: e194.23. Chaudhuri JR, Alladi S, Rukmini Mridula K, et al. Clinical outcome of
guillain-barre syndrome with various treatment methods and cost effectiveness:
A study from tertiary care center in south india: Yashoda GBS registry.
Neurology Asia 2014; 19(3): 263-270.
24. Boubaker Charra, Abdelhamid Hachimi, Abdellatif Benslama, Said
Motaouakkil. Intravenous immunoglobulin vs plasma exchange in treatment of mechanically ventilated adults with Guillain-Barré syndrome. Pan Afr Med
J 2014; 18(35).
25. Martin R-E, Dobrescu A, Buraga I. Clinical response to intravenous
immunoglobulin in acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy.
Farmacia 2013; 61(5): 957-965.
26. Gadian J, Kirk E, Holliday K, Lim M, Absoud M. Systematic review of immunoglobulin use in paediatric neurological and neurodevelopmental disorders. Dev Med Child Neurol 2017; 59(2): 136-144.
27. Ortiz-Salas P, Velez-Van-Meerbeke A, Galvis-Gomez CA, Rodriguez Q JH.
Human Immunoglobulin Versus Plasmapheresis in Guillain-Barre Syndrome and Myasthenia Gravis: A Meta-Analysis. J Clin Neuromuscul Dis 2016; 18(1):
1-11.
28. Kishore CK, Vijayabhaskar J, Vishnu Vardhan R, et al. Management of Guillain-Barré syndrome with plasmapheresis or immunoglobulin: our experience from a tertiary care institute in South India. Ren Fail 2014; 36(5):
732-736.
29. Netto AB, Kulkarni GB, Taly AB, Rao GU, Periyavan S, Rao S. A comparison of immunomodulation therapies in mechanically ventilated patients with Guillain Barré syndrome. J Clin Neurosci 2012; 19(12): 1664-1667.
30. Maheshwari A., Sharma R.R., Hans R., et al. Cost effectiveness in treating guillain barre syndrome patients with intravenous immunoglobulin as compared to therapeutic plasma exchange: A prospective randomized controlled trial. Vox Sanguinis 2016; 111(Supplement 1): 27.
31. Welcome to the Medicare Coverage Database. CMS.gov - Centers for Medicare & Medicaid Services.
https://www.cms.gov/medicare-coverage-database/. Accessed June 2nd, 2017.
32. Tsai CP, Wang KC, Liu CY, Sheng WY, Lee TC. Pharmacoeconomics of therapy for Guillain-Barre syndrome: plasma exchange and intravenous immunoglobulin. Journal of clinical neuroscience : official journal of the
33. Winters JL, Brown D, Hazard E, Chainani A, Andrzejewski C, Jr.
Cost-minimization analysis of the direct costs of TPE and IVIg in the
treatment of Guillain-Barre syndrome. BMC health services research 2011; 11:
101.
34. Hughes RA, Wijdicks EF, Barohn R, et al. Practice parameter: immunotherapy for Guillain-Barre syndrome: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2003; 61(6): 736-740.
35. Britto APM, Maciel PP, Ferreira MAP, Moreira LB. Cost-effectiveness analysis of intravenous immunoglobulin and plasma exchange therapies for the treatment of guillain-barré syndrome in a universitybased hospital in the south of Brazil. Value in Health 2009; 12(7): A525.
36. Maheshwari A, Sharma RR, Hans R, et al. Cost effectiveness in treating guillain barre syndrome patients with intravenous immunoglobulin as compared to therapeutic plasma exchange: A prospective randomized controlled trial. Vox Sanguinis 2016; 111: 27.
37. Buenz EJ. Comment on "Pharmacoeconomics of therapy for Guillain-Barre syndrome: plasma exchange and intravenous immunoglobulin". Journal of
clinical neuroscience : official journal of the Neurosurgical Society of Australasia 2009; 16(8): 1110; author reply 1111.
38. Mei-Hui Chang W-lC, Shin-Tarng Deng Management of Guillain-Barré Syndrome. Available from:
http://www.taiwan-pharma.org.tw/magazine/102/026-032.pdf. THE JOURNAL
OF TAIWAN PHARMACY 2010; 26(1): 26-32.
39. Huang WC, Lu CL, Chen SC. A 15-Year Nationwide Epidemiological Analysis of Guillain-Barre Syndrome in Taiwan. Neuroepidemiology 2015;
44(4): 249-254.
40. Nishimoto Y, Yuki N. [Intravenous immunoglobulin therapy for Guillain-Barre syndrome in Japan: changes in treatment after its inclusion in health insurance coverage]. Rinsho shinkeigaku = Clinical neurology 2004; 44(9): 633-635.
附錄一、澳洲靜脈注射免疫球蛋白臨床使用標準[11]
1. 免疫球蛋白使用與給付審核流程[13]
2. 靜脈注射免疫球蛋白適應症[15]
High-priority (‘red’) indications for intravenous immunoglobulin – an adequate evidence base and potentially life-saving[15]
Primary and secondary antibody deficiency states
Primary immunodeficiencies Thymoma with immunodeficiency
HSC transplant in primary immunodeficiencies Specific antibody deficiency
Haematology Alloimmune thrombocytopenia (feto-maternal/neonatal)
Haemolytic disease of the newborn
Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) – acute and persistent Neurology Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (acute)
Guillain–Barré syndrome
Paraprotein-associated demyelinating neuropathy
Others Kawasaki disease
Toxic epidermal necrolysis
‘Blue’ indications for intravenous immunoglobulin – a reasonable evidence base but other treatment options are available[15]
antibody deficiency states
Haematology Acquired red cell aplasia
Autoimmune haemolytic anaemia Clotting factor inhibitors
Haemophagocytic syndrome Post-transfusion purpura
Neurology Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (chronic)
Inflammatory myelopathies Myasthenia gravis
Multifocal motor neuropathy Rasmussen syndrome Stiff person syndrome
Others Autoimmune congenital heart block
Autoimmune uveitis Immunobullous diseases
Necrotising staphylococcal sepsis
Severe or recurrent Clostridium difficile colitis
Staphylococcal or streptococcal toxic shock syndrome
Antibody-mediated rejection after solid organ transplantation
資料庫 查詢日期 關鍵字 篇數 Cochrane Library
1800-2017
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201705 #1 immunoglobulin
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附錄四、經濟評估文獻搜尋記錄
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#1 ( "Guillain-Barre Syndrome/ drug therapy" [Mesh] OR
"Guillain-Barre Syndrome/ economics"[Mesh] OR "Guillain-Barre Syndrome/ therapy"[Mesh] )
1226 2
#2 ("Human immunoglobulin") OR immunoglobulin [Title/Abstract] 115512
#3 (((("Costs and Cost Analysis"[Mesh])) OR ((((cost-effectiveness analysis) OR cost-utility analysis) OR cost-benefit analysis) OR cost-minimization analysis))) OR economic evaluation
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#1 AND #2 AND #3 27
Cochrane Library (2017.5.18)
Search Title, Abstract, Keywords: (immunoglobulin) AND guillain barre syndrome, limited to Economic Evaluations
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CRD (2017.5.18)
Guillain–Barré syndrome OR immunoglobulin
0 0
INAHTA (2017.5.18)
Guillain–Barré syndrome OR immunoglobulin
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