2 . 麻杏甘石湯之組成

麻杏甘石湯之藥物動力學 及生體可用率研究

中國醫藥學院 中國藥學研究所 藥局學組^∗

林威良^∗∗

第一章 緒 言

近代的藥物動力學研究，主要在探討藥物在生物體內，有關吸 收、分佈、代謝及排泄之經時變化。藥物動力學的研究已成為藥物產 品提交衛生主管機關申請許可之必備資料。因為它的研究成果可以提 供藥物的血中濃度、體內半衰期、分佈狀況以及生體可用率等資訊，

對於製劑的優選處方，品管；臨床的劑量設計與給藥控制，有直接的 參考價值。

我國衛生署於民國 76 年 11 月 27 日公告了〝藥物生體可用率與 生體相等性試驗基準〞，實施迄今已十年。1997 年美國 FDA 對於植

近數十年來，隨著藥物分析技術的進步，也促進了中藥藥物動力 學的研究蓬勃發展。中藥指標成分像小檗鹼、大黃素、甘草酸、苦杏 仁 、黃芩 等的藥物動力學已有報告^（1）。這種發展啟發了對於中藥 傳統成方製劑，進行藥物動力學及生體可用率評估的研究動機。過 去，雖然有人認為不太可能測定中藥製劑進入體內的成分。但是，經 由近年來實驗證明，對於有效成分明確的中藥，只要有適當的定量方 法，一樣可以進行生物體內的藥物動力學相關研究。

中藥成方製劑由於組成藥物之成分複雜，在進行藥物動力學研究 時，難度較高。但是如果選擇其中能反映中藥製劑藥效之指標成分作 為定量性評估的標準，也可以進行在體內過程的研究，從而解決對中 藥製劑在品質、用藥安全及有效性等方面缺乏科學數據的疑慮。因 此，中藥製劑的藥物動力學及生體可用率研究，對於優選給藥劑型，

處方評估及給藥設計等方面，可以提供明確的科學數據，而且預料將 成為中藥製劑步向現代化的一個標竿。

不論中藥製劑中組成的藥物及化學成分如何複雜，它在體內引起 藥理作用的還是結構清楚的化合物。這些化學成分可能源於原藥材，

也可能是在體內代謝後的活性產物。不論如何，以化學結構明確，可 定量性之指標成分進行研究，應該可以闡明中藥製劑在給藥後的藥物 動力學特性。

麻杏甘石湯出自漢朝張仲景之傷寒論^（2），由麻黃（去節，四兩）、 杏仁（五十個，去皮）、甘草（二兩，炙）及石膏（半斤，碎綿裹）

組成（現今有人使用麻黃 5g、杏仁 6g、甘草 9g、石膏 18g）。主治傷 寒汗出而喘，無大熱者。現代臨床用於外感風邪、身熱不解、咳逆氣 喘等症，如急性支氣管炎等。由於麻黃中指標成分麻黃鹼有治氣喘作 用^（3）杏仁中之苦杏仁 為治咳之成分^（4）而甘草中甘草酸有抗炎作用

（5）

。因此在本研究中選此三種指標成分，作為血中濃度之定量成分，

第二章 總 論

第一節 麻杏甘石湯的簡介

1 . 麻杏甘石湯之來源

麻杏甘石湯(下稱本方)首見於漢、張仲景之《傷寒論》第四卷的 63 條曰：發汗後，不可更行桂枝湯，汗出而喘，無大熱者，可與麻 黃杏仁甘草石膏湯⁽³⁾。《傷寒論》中共計有二條原文論述本方的使用

(6)。

2 . 麻杏甘石湯之組成

本方之方劑組成為：麻黃^四兩去節 杏仁^{五十個去皮尖} 甘草^二兩炙 石膏^半斤

碎綿裹 右四味，以水七升，先煮麻黃，減二升，去上沫，內諸藥，煮 取二升，去滓，溫服一升⁽³⁾。

3 . 麻杏甘石湯之主治

外感風熱犯肺、肺熱咳喘證。發熱、有汗熱不解、或無汗，咳逆 氣急、甚則鼻煽，舌苔薄白或微黃、脈浮滑而數。本方證為外感風熱 襲肺，或外感風寒化熱，壅鬱肺閉，病位在肺，失于宣降、致咳喘、

甚則鼻翼煽動；熱邪傷津而口渴，邪熱內蒸而汗出，汗出熱不解，肺 氣鬱閉，毛竅不暢可無汗，或有輕微表證，苔黃、脈浮滑而數。為表 裡有熱之象⁽⁷⁾。

第二節 麻杏甘石湯的藥理及臨床作用

有關麻杏甘石湯之臨床應用藥理研究報告甚多，摘錄綜述如下^(8-31):

1 . 氣管炎

以本方加減治療急性支氣管炎，獲顯著療效^（8），且其中對喘息型 及燥熱型者效果顯著^（9）。亦有治療急性氣管炎，治癒率 92﹪^（10）。在 不是對證施治的場合，對於咳嗽、咳痰，喘鳴等症狀也是有效，特別 是對急、慢性支氣管炎有顯著療效^（11）。本方加百部製成加味麻杏石 甘片，治療慢性喘息性支氣管炎，曾有人使用^（12）。

2 . 肺炎

有人認為，大葉性肺炎以風溫論治，麻杏甘石湯對邪入氣分，肺 熱症狀較重者尤為適宜^（13）。以本方加味治療大葉性肺炎，獲顯著療 效^（14）。對 300 例流行性哮喘型肺炎以本方加減進行治療，均於 2∼3 日內痊癒^（15）。又者，本方加銀花、一枝黃花治療流行性哮喘型肺炎，

獲顯著療效，大多在 4 天內治癒^（16）。汪氏^（17）以本方合桑菊飲加減治 療大葉型肺炎，均收到顯著療效。也有治療細菌性肺炎得到顯著療效 的報導^（18）。由於各種肺炎的治病因子、體質及反應性不同，臨床表 現與症候類型也不同，因此不能一見肺炎，就一率採用麻杏甘石湯治 療，而應辨證施治^（19）。用本方治療肺炎、支氣管肺炎還有很多^{（20∼23）}。

3 . 外感發熱

本方治療小兒外感發熱，獲顯著療效。有效者體溫均於服藥後 12 小時內降至正常，本方雖有較強的解熱，平喘止咳效力，及抗病 毒作用，卻無抗細菌作用，故對呼吸道細菌感染性疾病，加入清熱解 毒藥或與抗生素配合使用，則可明顯提高療效^（24）。

4.其他疾病:

本方加味治療痔瘡，總有效率達 98﹪，對痔瘡發作期作用較明 顯，而在痔瘡靜止期作用稍遜^（30）。麻杏合劑治療百日咳，治癒率為 76.3﹪^（31）。本方加射干、荊芥、天冬治療小兒痙攣性喉炎 10 例，均 獲痊癒，平均治療 3 天^（32）。本方加地龍治療副鼻竇炎，收效卓著^（33）。 亦可用於急性結膜炎、角膜潰瘍、化膿性角膜炎、急性虹膜睫狀體炎、

麥粒腫等眼科疾病^（34）。

第三節 麻杏甘石湯指標成分的理化特 性

1.麻黃鹼 Ephedrine 的理化特性

A.化學名

α-[1-(Methylamino)ethyl]- Benzenemethanol

B.結構式

Ephedrine C.分子式及分子量

C

₁₀

₁₅

D.物理、化學性質⁽³⁵⁾

晶體。mp187∼188℃。20℃時 1g 溶於 4ml 水，約 40ml 95﹪乙 醇。幾不溶於乙醚。pH 約 6。

E.藥理作用⁽³⁶⁾

中樞神經興奮、強心、血管擴張、支氣管平滑肌鬆弛、解熱抗病 毒等作用。

C OH

C NHCH

H

H CH

2.苦杏仁 Amygdalin 的理化特性：

A.化學名

[(6-O-

β

β

benzeneacetonitrile

；amygdaloside；mandelonitrile-

β

；D-manmandelonitrile-

β

β

B.結構式

Amygdalin C.分子式及分子量

C

₁₈

₁₈

₂

D.物理、化學性質⁽³⁷⁾

三水合物，從水析出正交柱狀晶體，熔點 200℃；無水物的熔點 約 200℃。熔化和固化一次後，125-130℃時再熔化。[α]²⁰_D -42（以無 水物計）。1g 溶於 12 ml 水、900 ml 乙醇、11ml 沸乙醇。易溶於熱水；

CN O O

OH OHOH

O O OH

OH OHOH

3.甘草酸 Glycyrrhizic acid 的理化特性：

A.化學名

(3

β

β

β

α

B.結構式

Glycyrrhizic acid C.分子式及分子量

C42H62O16：mol. wt.＝822.94

D.物理、化學性質⁽³⁹⁾

由冰醋酸析出。味甚甜。[α]¹⁷_D+46.2°（c＝1.5，乙醇）。易溶於 熱水、乙醇；幾不溶於乙醚。

E.藥理作用⁽⁴⁰⁾

具抗炎抗免疫、抗潰瘍、解毒、抗腫瘤、保肝、解熱、皮質激素

O COOH

OH O OH

O O COOH

OH OH

OH

H

H

COOH

O

第四節 麻杏甘石湯之指標成分定量法

中藥材及其製劑中所含的麻黃鹼、苦杏仁 及甘草酸定量方法，

有用薄層層析法(Thin Layer Chromatography)及分光光度法，和近年的 高效液相層析法(High Performance Liquid Chromatography) ，其中高 效液相層析法，因所需檢品少，準確性高，是目前測定藥品含量常用 的方法^（41）。

目前文獻報告中，不曾用 HPLC 分析法同時定量麻杏甘石湯中之 麻黃鹼、苦杏仁 及甘草酸等三種標準品。且尚未有同時定量麻杏甘 石湯之藥材中麻黃鹼、苦杏仁 及甘草酸含量與血漿檢品中麻黃鹼、

苦杏仁 及甘草酸之 HPLC 定量法的報告。

因此，為了進行麻黃鹼、苦杏仁 及甘草酸在家兔體內藥物動力 學以及生體可用率研究，本研究將探討一種靈敏度高且具專一可行 性，適合麻黃鹼、苦杏仁 及甘草酸在血漿檢品中濃度之 HPLC 方 法。曾經有人發表過整理如下：

Table 1 麻黃鹼之 HPLC 定量法文獻整理

作者 層析管柱 移動相

(v/v)

檢測波 長(nm)

流速 (ml/min.) 梁宏、李文

英、陳燕^（42）

Spherisorb C18 0.01mol/L 磷酸二 氫鉀水溶液：甲

醇﹦95：5

210 1.2

黃煥彬、許順 吉^（43）

Nova Pack C18 乙 ：Buffer(0.5g 月桂硫酸鈉，

0.1ml 85%磷酸溶 於 65ml 水)=35：

65

210 1

Stanley &

Michael^（44）

µ Bondpack C

=1：1

254 2

Henry Tan et al^（45）

10 µm Partisil ODS II ITP

甲醇：0.007M 磷 酸二氫鉀水溶液 (pH=2.3)=37：63

254 1.2

胡家熾^（46） YWG C18 甲醇：水=1：1 225 1 行政院衛生

署^（47）

µ

月桂硫酸鈉

=35：65：0.1：0.4

214 1

張光雄^（48） Inertsil ODS-2 1.5%乙 ,0.1%TEA,0.1

%磷酸 in 水

214 1

原田正敏等

（49）

Nucleosil 5C18 乙 ：水：磷酸：

=400：600：1(含 月桂硫酸鈉 5g/L)

210 1.5

野口衛等^（50） Lichrosorb Si-60 正己烷：乙醇：

氨水=125：75：1

220 1

Table 2 苦杏仁 之 HPLC 定量法文獻整理

作者 層析管柱 移動相

(v/v)

檢測波 長(nm)

流速 (ml/min.) A. G. Rauws

et al^（51）

µ

行政院衛生 署^（52）

µ Bondpack C

許聖青^（53） Techsphere 5ODS BDS 水：乙 =91：9 220 1

Table 3 甘草酸之 HPLC 定量法文獻整理

作者 層析管柱 移動相

(v/v)

檢測波 長(nm)

流速 (ml/min.) 黃煥彬、許順

吉^（43）

Nova Pack C18 乙 ：Buffer(0.5g 月桂硫酸鈉，

0.1ml 85%磷酸溶 於 65ml 水)=35：

65

254 1

肖雲祥等^（54） Spheri-5 RP-8 甲醇：水：醋酸

=60：39.6：0.4

254 0.3

黃新生等^（55）

µ

254 1

張光雄^（56） Inertsil ODS-2 10%甲醇 in 乙

：0.1%磷酸水 溶液=42：58

254 1

芮和愷等^（57） ODS 2.5%醋酸水溶 液：乙 =2：1

254 1.4

李章萬等^（58） Shimpack CLC-ODS 甲醇：2.5%醋 酸：水=65：5：

30

254 1

呂歸寶等^（59） YQG C12 甲醇：水：36%

醋酸=58：42：2

254 1

原田正敏等

（60）

ODS 乙 ：水：冰醋 酸=40：60：2

254 1

曾路等^（61） Zorbax ODS 乙 ：3%醋酸水 溶液=47：53

248 0.8(0 min),1.0(3 min),1.2(6 min),1.4(9

min)

第五節 麻杏甘石湯指標成分的藥物動 力學相關研究

1.麻黃鹼的藥物動力學研究:

麻黃鹼口服吸收良好，口服與注射給藥藥效相同，用藥後 1∼2 小時血中濃度可達高峰^（62）。麻黃鹼在人體內的代謝較少，約 75﹪原 型由尿排出^（63）。

2.苦杏仁 的藥物動力學研究:

張國明等人^（64）於家兔靜脈給藥 500 mg/kg，採用 GC-UV 方法測 血中原型水解產物苯甲醛，結果符合二室開放模式。體內消除快，t_1/2β 為 43 分鐘。48 小時尿中排出原型藥佔 62﹪。Rauws 等人^（51）探求苦 杏仁 在 Beagle 小獵犬中的動力學表現，以高效液相層析法定量血 中苦杏仁 含量。動物體內於 0.5 小時後即進入快速排除期 t1/2β為 0.57

±

±

3

甘草酸的藥物動力學研究:

據蔡東湖^（65）的研究報告，以 Glycyrrhizic acid 靜脈注射（I.V.）

20 mg/kg 於大白鼠後，曲線下面積（AUC）約為 178.81µg·hr/ml，半 衰期為 1.78 hr。

第六節 研究動機與目的

1.研究動機

本研究是以麻杏甘石湯在家兔體內進行藥物動力學及生體可用 率研究。以三種藥材之三種指標成分麻黃鹼（Ephedrine）、苦杏仁

（Amygdalin）及甘草酸（Glycyrrhizic acid）為定量目標，測定其注 射液及口服液在給藥後的血漿中指標成分濃度，進行藥物動力學及生 體可用率的評估，希望對麻杏甘石湯的品質評估與臨床應用提供可參 考的資訊。

藉此研究過程，建立中藥方劑同時定量多重指標成分之 HPLC 分 析方法；瞭解中藥方劑在家兔體內的過程，並提供一種藥物動力學的 研究模式，為日後在人體進行生體可用率試驗建立研究方法基礎。如 果能找出一次檢品處理即能定量三種成分最理想。否則將增加檢品量 分別定量之。

2.研究目的

A.建立麻杏甘石湯指標成分麻黃鹼、苦杏仁 及甘草酸在製 劑及血漿檢品中定量之高效液相層析方法

探討一種簡單、快速、靈敏度高且具專一性的 HPLC 定量分析方 法，可測定麻杏甘石湯製劑及血漿檢品中麻黃鹼、苦杏仁 及甘草酸 之含量。對於分析方法的確效性(Validation)也進行評估，以開發適合 進行藥物動力學及生體可用率研究之定量法。

B.麻杏甘石湯之藥物動力學研究

探討麻杏甘石湯在家兔經由耳靜脈靜脈注射後，分析指標成分麻 黃鹼、苦杏仁 及甘草酸在家兔體內的藥物動力學特性，經定量而得 知血中濃度經時變化數據，進行藥物動力學相關模式之評估，以求得 有關於藥物動力學參數，並探討麻杏甘石湯在家兔體內之過程。

C.麻杏甘石湯之生體可用率研究

為瞭解三個指標成分麻黃鹼、苦杏仁 及甘草酸之生體可用率相 關資訊，經由靜脈注射麻杏甘石湯注射液及口服給予麻杏甘石湯口服 液後，分析而得到之藥物動力學參數，進一步瞭解麻杏甘石湯口服給 藥後的吸收情形。以上之結果，亦可作為製劑品管及臨床評估之應用 參考。