主題式教學法之微型化精準醫療平台課程

教育部教學實踐研究計畫成果報告

計畫編號/Project Number：PEE1080193 學門分類/Division：工程

執行期間/Funding Period：108/08~109/07

計畫名稱 :主題式教學法之微型化精準醫療平台課程 配合課程名稱 : 生醫晶片之介紹與製造實務

計畫主持人：陳品銓 教授

執行機構及系所：臺灣科技大學機械工程系 成果報告公開日期：

■

立即公開

□

延後公開(統一於 2022 年 9 月 30 日公開)

繳交報告日期(Report Submission Date)：2020/9/5

1

主題式教學法之微型化精準醫療平台課程 一、 報告內文

1. 研究動機與目的

(1)

教學實踐研究計畫動機。(如：研究的發想背景、問題意識、問題重 要性、影響及應用層面等)

從政策層面思考：「生醫產業創新推動方案」係依據總統「驅動台灣下 一個世代產業成長」的施政藍圖「創新、就業與分配」3項原則，所規 劃推動的產業創新研發計畫。方案計畫已於4月17日奉行政院核定，參 與推動部會包含行政院科技會報、科技部、經濟部、衛福部、中研院等 相關部會，透過「完善生態體系、整合創新聚落、連結國際市場資源、

推動特色重點產業」四大行動方案，建置台灣成為「亞太生醫研發產業 重鎮」，促進生技產業發展與增進國人健康福祉。在其中推動特色重點 產業的方案中，當中的重點就是提出「發展利基精準醫學」、「發展國 際級特色診所聚落」及「推動健康福祉產業」三項特色重點產業。有此 可見，精準醫學是目前國家政策面的重點，因此站在高等教育單位的立 場，如何協助國家栽培精準醫學的人才，進而協助產業發展，是本計畫 最重要的目標。

從教學現場思考：之前在研究所開授的”微流道設計與應用”，因為課程 屬性偏向於設計和製造生醫晶片(因為針對台科大機械所的研究生)，發 現學生屬於較被動的學習模式，一來學習成效未達預期，二來發現學生 對於生醫晶片的應用端不熟悉，因此在本計畫預計開授的課程中，將調 整授課內容及授課模式，讓大學部的學生能在同儕討論中、動手實做 中、不同背景教授講解中對於精準醫療的平台，生醫晶片，能有更深刻 的認識及知識。

從人才培育的角度思考：生醫產業是跨領域的新興科技，從事生醫相關 產業的人員通常需要多重背景，例如了解生醫方面的應用與市場，也了 解產品本身的設計和製造端，但是在現有以系所為單位的教學環境下，

學生往往專著系上的選修課程，例如機械系的學生，就著重在設計概念 與製造技術上，一旦畢業進入生醫產業，往往需要相當的時間來了解所 從事的產業及市場。本計畫的長遠規劃是在台大聯盟(包括台灣大學、台 灣科技大學、台灣師範大學)建立一跨領域的生醫學程，由台科大機械系 /生醫所來主導，對象為台大聯盟內大學部大三大四的學生，預計藉由不 同背景的教授/業師授課，利用活潑的翻轉教學及主題式教學，提升學生 的學習成校，培養生醫產業的尖兵。

2

從課程主題的規劃思考：本研究案在本課程中，將設計1/3的課程授課，

2/3的時間將設計一連串的實作課程。在課程授課中，將利用翻轉教學法 讓學生能對特定主題深入研讀教材，進而討論；在每一個實作課程讓大 三/大四學生從基礎的設計和製造開始練習，進而學習進階的生醫晶片，

利用活潑的實作主題，循序漸進的讓學生了解生醫晶片的市場/設計/應 用等等。

(2)

教學實踐研究計畫主題及研究目的。(如：既有課程突破、新設跨領 域課程規劃等)

研究計畫主題：精準醫療是國家生醫產業的既定方向，因此本研究計畫 的主題為精準醫療，生醫晶片是精準醫療中最重要的工具，近年來因為 生醫晶片的成熟發展，讓分子等級的檢測技術逐漸普遍，成就了許多新 型且快速的檢測，例如基因檢測晶片、微型陣列基因檢測晶片、癌症檢 測晶片等等，這些新的發展都為人類健康做出了貢獻，也是目前各國醫 療器材廠商積極發展的新產業。生醫晶片是一門綜合性的應用科學，例 如若要開發基因檢測晶片，開發的團隊就必須有熟悉基因檢測的人才、

晶片設計的人才、製造的人才、還有市場行銷的人才等等，而且團隊中 的成員必須對於生醫晶片產業有相當的熟悉度，在發展過程中才能順 利，但是在目前高等教育以系為教學單位的狀況下，難以栽培出這樣的 生醫產業人才，因此本計畫將設計跨領域且利用新穎教學法來執行精準 醫療課程。

既有課程突破：本計畫所提出的課程為近年來在研究所開授的”微流道 設計與應用”的調整版課程，讓大學部學生可以對於此跨領域的課程有 更高的熱忱、更深入的了解、對國家生醫產業有所貢獻，在此課程中，

在前1/3的課程中，預計利用翻轉教學法授課，讓學生對於課程內容有更 深刻的認識，在後2/3的實做課程中，預計利用PBL的教學模式來執行精 準醫療的相關教學課程。

(3)

教學實踐研究計畫研究目的及目標。

從政策層面思考：目前推動特色重點產業的方案中，當中的重點就是提 出「發展利基精準醫學」、「發展國際級特色診所聚落」及「推動健康 福祉產業」三項特色重點產業。有此可見，精準醫學是目前國家政策面 的重點，因此站在高等教育單位的立場，如何協助國家栽培精準醫學的 人才，進而協助產業發展，是本計畫最重要的目標。

3

從教學現場思考：在本計畫預計開授的課程中，將調整授課內容及授課 模式，目標為利用翻轉教學法及PBL教學法讓大學部的學生能在同儕討 論中、動手實做中、不同背景教授講解中對於精準醫療的平台，生醫晶 片，能有更深刻的認識及知識。

從人才培育的角度思考：本計畫的長遠目標是在台大聯盟(包括台灣大 學、台灣科技大學、台灣師範大學)建立一跨領域的生醫學程，由台科大 機械系/生醫所來主導，對象為台大聯盟內大學部大三大四的學生，預計 藉由不同背景的教授/業師授課，利用活潑的翻轉教學及主題式教學，提 升學生的學習成校，培養生醫產業的尖兵。

2. 文獻探討

本計畫研究的主要對象是針對精準醫療所需要的微流道平台，弟自從博 士班、任職於新加坡製造技術研究院期間、以及到台科大任教後，所主 導的研究案皆為利用拋棄式微流道晶片做為生醫應用之平台，如模組化 概念之高通量微流道系統用於疾病檢測(A Modular Approach to High Throughput Micro Systems)、聚合酶鏈鎖反應用於複製 DNA 片段或 RNA 片段(Polymerase Chain Reaction on a Microfluidic Platform)、和水中孢子 檢測用於水質監控(Spores Capture inside a Microfluidic Platform)等等。在 研究過程中，了解到現在疾病檢測或是生醫研究都走向分子等級之檢測 或操作(Molecular detection or manipulation)，原因包括(1) 利用較少的樣 品；(2)檢測或研究的精準度大幅的提高；(3)檢測的時間可以大幅縮短；

(4) 研究層面上而言，可以了解及開發單分子操作(Single molecular detection and manipulation)，以開創嶄新的研究領域。近 20 年來微流道 生醫晶片及奈米流道生醫晶片的開發滿足了這些疾病檢測及研究所需，

讓世人有機會擁有下一代對抗疾病的檢測工具，同時更精準的了解疾病 分子對不同環境及藥物的反應來研發下一代藥物。

承襲於微機電之製程技術，第一個微流道矽晶片在1979年問世[1]，其用 途是用於氣相層析儀(Gas Chromatography)。從此之後，越來越多的研究 團隊及機構開始發展各種微流體研究，包括利用微流道做不同之生化及 化學反應[2-3]、研究發展微流道的應用元件如微幫浦(Micro Pump)[4]、

或是研究微流道的驅動力如電滲流(Electroosmosis)及電泳流

(Electrophoresis)[5]等等。微流道本身之特點是利用非常少量的液體在流 道中完成任務，例如不同溶液間的混合、化學反應、細胞或脫氧核醣核 酸之雜交等等，且因為溶液中分子擴散的距離較短，造成反應時間縮短 且提升反應效能。更重要的是微流道有潛力將化學或醫學檢測的步驟縮 小至一片自動化之微流道晶片上，大大的提升了攜帶性、縮短檢測所需

4

之時間、減少樣品污染之風險、以及減少人為錯誤操作的風險。這樣的 獨特性改變了傳統疾病檢測的方式，讓研究人員及醫療人員希望利用微 流道晶片在疾病檢測上取代傳統的病毒/細胞培養方式之檢測，達到更有 效率及可靠的檢測方式[6]。

微流道晶片一開始是利用微機電製程技術在矽晶片及玻璃上刻蝕出微流 道做為生化及化學之反應平台。在2000年前後，因為商業化的需求，微 流道基材材料慢慢轉向價格較低的高分子塑材如聚碳酸酯(Polycarbonate) 或是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA，俗稱壓克力Polymethylmethacrylat)，甚 至是近年發展以紙為基材之微流道晶片[7]。高分子塑材在日常生活中是 不可或缺的一種材料，不僅是其較低的價格吸引微流道的研界學者，其 成熟的大量生產技術如射出成型是其中的主要原因。高分子塑材有非常 多的種類，其材料的特性如導熱、導電、玻璃化溫度(Glass Transition Temperature, Tg)也相當的不同。在微流道領域有幾種較常用的高分子塑 材包括聚碳酸酯(Polycarbonate)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA，俗稱壓克 力Polymethylmethacrylat)、COC (cyclic olefin copolymer)、

Polydimethylsiloxane (PDMS)等等；不同基材的研發主要是著眼於不同的 材料性質可創造出的應用[8]，例如PDMS在微流道領域中可用做開關閥 或是幫浦[9], 或是PMMA通常為光學檢測晶片之基材，因為其光學性質 較接近於玻璃，在光學檢測中其背景螢光較小。對於這些高分子塑材材 料，在日常生活相當普遍，其對應的製程步驟並不陌生，但是在微米的 範疇下要將微流道晶片尺寸做得相當精準，需要相當多的研究來調整傳 統製程中的參數或是徹底改變其製造過程，因此有相當多的研究著眼在 創新微流道的製程上如LIGA (Lithography, Electroplating, and Molding) [10]、UV-LIGA [11]、以及Micromilling [12-16]。

除了在材料及製程方面的發展外，近10年大部份的微流道研究開始朝向 系統整合設計，包括整合不同功能的微流道元件或是機電元件，使其成 為一完整特定功能之微流道系統(MicroTAS or Lab-on-a-Chip)。加上近年 來對於個人健康監測的逐步重視，以MicroTAS為核心的POCT(Point-of- Care testing)也受到政府及廠商的大力發展，其應用領域也拓展至醫療、

環保、食品檢驗、製藥研究、以及基礎生命科學研究。POCT可以提供 快速、準確、樣品需求少之即時檢驗，非常適合用於大規模流行病的第 一線檢測或是慢性病的長期監測。就台灣而言，因為地理的位置、熱絡 之進出口商業行為、以及旅遊，我們需要能快速檢測/監測疾病的儀器如 POCT來監控重大流行性疾病如流感、SARS、登革熱、腸病毒等等來避 免大規模的擴散並減少不必要的醫療支出。而就醫療人員的角度而言，

因為微流道POCT系統具有樣品量少及全自動化的功能，可以大幅減少

5

醫療人員受感染或是檢體污染的風險。市面上的微流道POC系統包括亞 培(Abbott) iSTAT血液檢測晶片可以檢測/監測多種血液中的指數(如圖一 (a))、安捷倫(Agilent) 的脫氧核糖核酸(DNA)的檢測晶片(如圖一(b))、及 Fluidigm高通量聚合酶連鎖反應晶片(如圖一(c))等等。亞培及安捷倫微 流道POCT系統皆為一手持式之儀器，配合拋棄型的微流道晶片做為反 應檢測之平台，能達到低成本、高準確度、簡易之使用介面、及快速檢 測之要求。

圖一: (a) iSTAT 不同種類之微流道晶片；(b) Agilent 脫氧核糖核酸(DNA)的 檢測晶片

；(c) Fluidigm 高通量聚合酶連鎖反應晶片。

傳統的生醫實驗是屬於勞力密集的工作，科學家在實驗室裡面用試管、

定量滴管進行著各樣生物化學反應，其主要的工作是控制試劑的傳送 試劑與檢體的混合，然後再等待足夠的時間反應或分離萃取。而較具 規模的實驗室已使用機械手臂來進行這些反應與工作，節省了許多人 力資源的應用，並且能夠更精準的控制反應劑量，但是這種實驗室成 本高、且儀器攜帶不便，所以發展與使用上處處備受侷限。而微流道 生醫晶片則受惠於近年來快速成長的微機電技術，能夠將實驗室中的 儀器微型化並製作與微流道晶片上，使微流道生醫晶片具有生物化學 反應、分離控制與檢測等功能。另外在微流道生醫晶片的應用上還具 備了以下幾個優點 （1）晶片體積小，可以攜帶至任意地點，現場採 樣立即檢測，無需另外運送樣品，減少環境或運送上樣品發生變質的 可能。（2）檢測速度快，由於微流道生醫晶片的尺寸微小，溶液在微 流道中分子間的擴散距離短，使反應時間大幅的縮短大大提升了反應 的效能。（3）平行大量處理，可於微流道生醫晶片上設計大量的微陣 列反應槽如圖二，一次可以得到更多資訊，這是過去所難以達到的。

（4）試劑與檢體需求較少，因為微流道生醫晶片裝置的微型化，使得 試劑與檢體的需求相對減少。（5）價格便宜，微流道生醫晶片若以高 分子塑材製作，材料成本上相對便宜，將有利於大量生產上。（6）容

6

易自動化，減少勞力工作以及人工的不穩定性或過勞可能伴隨的錯誤。

但若為了達到與各種實驗相同效果，並且整合於一片晶片之上，此微 流道生醫晶片上則必須包含很多複雜的元件，其製作技術相對複雜，

但是對於使用者而言卻相對簡單，使用者只要將檢體直接注入晶片當 中，即可自動執行實驗的流程，迅速得到結果。微流道生醫晶片被視 為近代生物科技的革命性發展，將對生醫、化學、環境等相關領域帶 來幫助。

圖二: 微陣列蛋白質晶片

微流道晶片在製作上，因為無法直接作出中空的複雜流道，所以目前 多半以先製作出一塊凹槽晶片，再與另外一塊晶片黏接貼合在一起，

形成一塊完整且封閉的微流道晶片如圖三。而在製作凹槽流道晶片上，

有非常多種方式，其中以微影製程製作金屬模具翻模的方式居多，此 種方式可以得到有奈米(Nanometer)或微米(Micrometer)等級的金屬膜 具，另外若再配合使用熱壓印的翻印技術，即可快速製作出大量熱塑 性材料的微流道晶片，亦或是利用射出成型製程製作，更可以加快大 量製作的時間，但射出成型方式較無法製作出奈米尺度的晶片，因為 在射出材料的機器磅數上要求非常高，射出填料上可能會有填充不完 全的缺陷發生，但在微流道晶片的尺寸上大多都約在 100 微米左右，

所以射出成型也將會是一種製作晶片的考量之一。然而要如何有效且 快速的黏接將會是微流道晶片上一大課題。

7

圖三 封閉流道的製作過程

目前微流道晶片的黏接方式上主要有熱黏接(Thermal bonding)、化學 溶劑溶解黏接(Solvent bonding)、膠著劑黏接(Adhesive bonding)，而熱 黏接是目前高分子塑性材料的微流道晶片中最主要的黏接方式，熱黏 接好處是在於不需要昂貴的設備、操作方法簡單、且可以使用在不同 的熱塑性塑材，而且黏接強度較高，但製作時間上非常久，比較不適 合大量生產時使用，適合初期的微流道晶片開發實驗使用。而黏接方 式中以膠黏接的方式最為快速，只需要於其中一塊基材上，披覆一層 膠，即可將兩塊基材進行黏合。而膠著劑方面有固態膠著劑(雙面膠) 與液態膠著劑(UV 膠、三秒膠..等等)兩種，雙面膠(double sit type)部分 雖快速容易控制厚度，但是在微流道晶片的流道部分會有一面為雙面 膠，所以會有檢體殘留的嚴重缺點，而這缺點在微流道晶片中可能會 影響流場流動情形，使在驅動檢體時變數會更多，更加的難以穩定的 控制檢體。而在液態膠部分亦會有檢體與膠接觸的時候，但液態膠若 使用 UV 膠即可解決此種現象發生，因為 UV 膠經過 UV 光曝曬 (Exposure)後，就成為無黏性的固態膠體，將不在擁有黏性就不會對流 場產生影響和檢體殘留的情形。但液態膠還有另外一種嚴重的缺點，

就是膠為液體流動上較難以控制，在黏接過程中膠體可能會流入流道 內，使流道發生堵塞。

熱黏接主要原理為利用熱塑性材料本身的熱軟化特性，先將兩塊欲黏 接的熱塑性材料，對齊後施予一均勻的壓力，使兩塊熱塑性材料確保 貼合，再將熱塑性材料加熱至高於T

_𝑔

(玻璃轉化溫度)，當兩塊熱塑性 材料貼合面都達到T

_𝑔

點時，兩塊材料會產生交鏈，重新組合在一起，

使原本為兩塊的材料合而為一(如圖四)，持續壓合數分鐘確保已經確 實黏合後再進行降溫的動作，即完成整個熱黏接的製作。熱黏接在理 想的條件下，所得到的黏接強度將可以達到與原材料相同的黏接強度，

8

而 Zhu 等人[17]也提出了能夠增加熱黏接強度的方式，主要為利用二 次加熱的方式，因為熱黏接的製作過程中，會對材料加壓與加熱，而 降溫之後在材料之中會有內應力存在，若能夠對製作完的晶片進行二 次加熱做退火處理，即可降低材料本身的內應力，使兩塊熱塑性材料 間的黏合更為牢固。而熱黏接還有一個重要的優點，當兩個微流道晶 片材料都使用相同的時候微流道具有相同的表面性質，而這方式具有 相對較高的黏接強度和製作簡單的優點，使得熱黏接成為最常被用來 黏接微流道晶片的方法，而各種熱塑性材料被廣泛的應用也證明了這 一點[18-22]，當要利用其他材料製作微流道晶片時製程也不會有過大 的更動，僅僅是溫度的調整而已。而熱黏接主要的挑戰為未優化的溫 度與壓力將會使流道有過度的變形，過大的壓力將會使熱塑性材料產 生變形，所以壓力與溫度的優化將會是熱黏接製程最關鍵的部分。圖 五是熱黏接的加熱與加壓關係圖，整個製程大約需要花上約2 個小時 才能夠完成。

圖四: 熱黏接示意圖

圖五:熱黏接製程中壓力與溫度之關係圖

9

化學溶劑溶解黏接，顧名思義就是利用化學溶劑將其表面進行化學改 質溶解，使材料表面產生互熔現象兩塊材料得以黏接在一起。而所謂 的互溶，指的是溶劑滲透進入高分子，因而隔開高分子鏈，使得分子 的體積膨脹，同時由於溶劑分子隔開了高分子鏈，使得分子鏈間的吸 引力降低，高分子因而變的容易運動，而改變了許多物性。對於有機 溶劑和聚合物之間的相互作用是以溶解度(Solubility Parameters :

δ

(J/cm

³ ) ^{1 2}

) 做為參考依據[23]。Klank 等人是將 PMMA 浸泡於乙醇 (Ethanol)中約 10 分鐘，然後在適當的壓力之下將 PMMA 黏接再一起 [24]，因為 PMMA 與乙醇的溶解度參數有明顯差距，一般溶解度參數 需在0.5 以內才容易混溶於一起，而像 PMMA(

δ

=20.1)與乙醇(

δ

=26.0) 相差已遠遠超過0.5 所以 PMMA 在經過 10 分鐘的乙醇浸泡下 PMMA 也不會產生過多的變形。但使用丙酮(

δ

=20.4)與 PMMA(

δ

=20.1)做化 學黏接時，因為兩溶解度參數相當接近，所以很容易會對 PMMA 產 生反應，但Shah 等人以限制 PMMA 與丙酮的接觸時間，利用真空抽 取溶劑的方式如圖六，讓丙酮與材料接觸時間小於3 秒，即可有效地 防止流道發生過多的變形，仍然能夠順利黏接成功如圖七。

圖六 真空抽取溶劑方式進行化學溶劑黏接[25]

圖七: 使用丙酮進行化學溶劑黏接的斷面[25]

10

膠著劑黏接在製作上非常簡單，而這種方式也被廣泛的應用於微流道 晶片的封裝上[26-28]。其中一個最簡單的方式就是使用膠水，但伴隨 著一些不好的影響，液態膠水的不穩定流動會使流道發生封阻的情況，

而有很多的文獻也致力於這方面的研究，要減少流道封阻的情況發生。

另外也有人利用固態膠在進行微流道晶片的封裝，而固態膠的一種即 是雙面膠(double side type)，這種方式雖然快速但是在流道部分有一面 是有黏性的膠帶，這樣會影響到在檢體流動時的流場分析與檢體損失，

而這兩種影響會使得檢體在驅動上更加不容易，但是對於不考慮殘留 問題的晶片卻是一種不錯的黏接方式。

UV 膠為液態膠因為其中含有光引發劑，經過暴露於特定波長之下的 光，將會提升樹脂間交聯反應。而此光線主要為紫外光(又稱 UV-A)波 長約為365 nm，當 UV 膠曝曬數秒後即能夠固化完成黏接。但 UV 膠 未固化之前為液態的所以控制上較為困難，若不使用一些方法去控制 或限制膠的流動，經常會有黏接時因為晶片貼合時過度擠壓而使 UV 膠跑入流道內之情形發生。而現有文獻中已經有非常多人提出要如何 防止UV 膠流入流道內之方法，提供了非常多可能的解決方法，如 Lee 等人利用刮板與網罩的方式，塗佈均勻厚度的UV 膠並且利用網罩的 設計，補正兩片貼合時UV 膠受到擠壓時 UV 膠擴散開來的範圍如圖 八，使UV 膠即使被擠壓也流不到流道內。而 Carroll 等人是利用旋轉 塗佈均勻UV 膠後，將欲黏接的晶片沾黏 UV 膠的方式，使 UV 膠厚 度受控制後由沾黏的方式翻印至有結構之晶片上如圖九，另外還有Lu 等人利用晶片之間的表面張力防止UV 膠流入流道內，先在晶片上製 作UV 膠的儲槽區，當在裡面加入 UV 膠時 UV 膠會從兩片晶片之間 的縫隙擴散至整個晶片如圖十，但因為有表面張力的關係所以膠並不 容易流入流道內如圖十一。

圖八: 由刮板與網罩塗膠，由網罩設計補正膠被擠壓流動的區域[29]

11

圖九 利用沾黏的方式進行 UV 膠的塗佈[30]

(a)

(b)

圖十: (a) Lu 等人的黏接製程方式(b)塗膠過程，利用 UV 膠儲存槽慢慢擴散至整 個晶片[31]

12

圖十一: 利用表面張力限制膠的流動使膠不會流入流道內 [31]

本研究在第一年將利用雙方都有的

CNC 精密加工機台和雷射加工機

， 做為製造微流道晶片的第一步，第二年再利用接合技術將製造成型的 微流道密封，做為後續實驗的平台。整個晶片製程中，最為關鍵的是 晶片接合技術，如何在不影響流道的幾何形狀下快速黏接完成又能夠 擁有足夠的強度能夠進行檢體驅動與其他應用將是微流道晶片黏接 的一大課題。

3. 研究方法

本研究計劃案預計設置：課程、實作以及簡報，共三個單元，希望藉 由課程及實作的搭配，使學生了解到”微流道生醫晶片”的設計及應用。

此外，本研究計劃案特別設立了一「簡報」單元，是因應本校「培育 具創新實踐與社會關懷之全球競爭力的科技與管理人才」之教育目標，

故希望藉此訓練學生們的報告邏輯以及製作簡報之能力，來充實未來 工程師的軟實力。本研究計劃案各單元之目標詳述如下：

(a)課程教學單元(6 週)：

本研究計劃案預計在前 6 週進行「微流道生醫晶片之設計與製造技 術」之課程講授，使同學們具備一些微流道生醫晶片之基礎知識，

並配合實作課程，以達到學理與技術之結合應用。

(b) 實作單元(9 週)：

本研究計劃案希望搭配實作之實習課程，使同學們可以更加了解”微 流道生醫晶片”的製程及應用：避免設計之主題過於複雜難行，故本 研究畫案提出一些較為生活化、淺顯易懂的例子以供同學們實作，

作為深入探討”微流道生醫晶片”的橋樑。預計將學生進行分組教學

13

(分成 A、B、C 三大組，進行跑台教學)，且分配適當人數之教學獎 助生帶領/協助同學們完成實作單元，各主題入下所示：

(i)校徽模型製作：

此主題主要宗旨是想讓同學們體驗製作微流道生醫晶片之「設計」部 分。在微流道生醫晶片當中，常會用到混合或是分流程序，這也是製 作微流道生醫晶片的關鍵技術；因此本主題以設計「校徽」之結構製 成流道系統，讓學生體驗微流體晶片的製作。實作課程內容如下表所 示。

校徽 模型 製作

時間 課程內容

Week 1 PDMS 澆鑄

Week 2 脫模+PDMS/PDMS Bonding Week 3 檢測晶片

(ii)相框製作：

此主題主要宗旨是想讓同學們體驗製作微流道生醫晶片之「製造」

部分。因此本主題讓同學們了解使用不同種類的材料進行微流體晶 片製作時，該使用何種黏合方式較佳，並解釋各種黏合方式所使用 的原理。實作課程內容如下表所示。

晶片 黏合 方式

時間 課程內容

Week 1 PMMA/PMMA Bonding + 檢測晶片 Week 2 PMMA/PDMS Bonding + 檢測晶片 Week 3 PDMS/Glass Bonding + 檢測晶片 (iii)微流體晶片製作：

此主題主要宗旨是想讓同學們體驗製作微流道生醫晶片之「應用」

部分。微流道生醫晶片搭配上檢測分析的儀器，常會利用混流器來 混合檢體或藥品，以利於反應，這也是目前微流道生醫晶片結合分 析檢測的一大應用；因此本主題借著簡易混流器之結構結構，來了 解檢體或藥品在微流道之中流動之情形。實作課程內容如下表所示：

微流 體晶 片製 作

時間 課程內容

Week 1 PDMS 澆鑄

Week 2 脫模+ PMMA/PDMS Bonding Week 3 PMMA/Glass Bonding + 檢測晶片 (c)簡報能力單元(3 週)：

為了提高每位學生對課程之學理及技術部分的吸收程度，故本研究 計劃案設計期末簡報單元：每小組之成員都必須具備上台簡報之能 力，以現場抽簽上台報告之方式，來達到訓練學生們的報告邏輯、

製作簡報之能力。

簡報 單元

時間 課程內容

Week 1 針對簡報製作之技巧進行授課

14

Week 2 抽籤進行小組報告及簡報後之問題改善及檢 討

Week 3 抽籤進行小組報告及簡報後之問題改善及檢 討

(2)研究步驟說明。

A.研究架構

本研究計劃案之研究架構流程圖，如下所示：

B.研究假設

改變以往傳統的「教師負責授課，學生負責吸收」的教學方式，

本研究計劃案假設透過課程與實作之搭配(如本計劃案預執行之方 法)，使學生可以更容易理解授課內容，並且動手操作製作晶片，

以達到學術合一之效果；且在期末規劃簡報能力之訓練，本研究

計劃案假設此訓練可以提升學生簡報能力、邏輯思考能力，更能

有邏輯、有條理的將所學知識展現出來。

15

C.研究範圍 (請說明教學投入及實施相關規劃，如：課程規劃為單 一性或系列性、課程規劃相關說明、教學使用之相關資源、採用評 量方式等，或社群教師課程設計與協作實踐方式等)

(a) 課程教學單元：

本計劃研究案為育培養生醫產業之人才，課程內容是針對欲想了 解、跨入生醫產業之學子們特別設計之入門課程，在將來針對「設 計」 、 「製程」 、 「應用」三大類會再開設更深入之課程。

(b) 實作單元：

本計劃研究案在實作課程部分導入一些專業元素，使學子可以更深 入了解生醫產業這個領域，本單元之評量方式為：每位學生都可以 在教學獎助生之引領，獨自完成試片之製作。

實作單元之教學使用之相關資源，如下表所示：

設備需求 A.校徽 B.黏合 C.混流器

電腦教室(Solidworks、Cut2D) 

PDMS 調配攪拌  

真空幫浦  

旋轉塗佈機  

烤箱  

UV 曝光機 

低壓氧電漿 

晶片液體注入系統  

(c) 簡報能力單元：

此單元為本計劃研究案最重要之角色之一，也是主要評量學生之學 習成效之方式。規劃如下：

(i) 每一小組針對「課程主題結合實作之部分」做一份簡報。

(ii) 每小組之成員都必須具備上台簡報之能力，以現場抽簽上台 報告之方式。

(iii) 評分標準，如下表所示：

課程 針對課程所講述之內容找一篇相關文獻或資料進行報告

實作 闡述實驗結報及心得

簡報能力 簡報設計、簡報內容、報告方式

平時表現 上課實與老師、教學獎助生之互動

D.研究對象 (請說明教學實踐研究對象特性及背景分析-如：學生先

備特質或學習經驗的起始行為)

16

本研究計劃案希望建立學生對於微流道生醫晶片的基礎認識，故研 究對象設定為台大聯盟內大學部大三大四對生醫產業有興趣之學 生，藉由不同背景的教授/業師授課，利用活潑的翻轉教學及主題式 教學，提升學生的學習成效，培養生醫產業的尖兵。

E.研究方法及工具 (對於所提研究主題將採行何種方法及工具進行 資料蒐集與分析)

本研究計劃案預計採用問卷之方式作為研究之基礎(欲提升問卷之 可靠度，本問卷採不計名的方式)，其內容設計如下表所示：

授課前之問卷：

Q1: 為什麼您想修習本課程？

Q2: 就您目前所知，您對微流道生醫晶片之認識為何？

Q3: 您希望在本堂課中學到什麼？

授課後之問卷：

Q1: 本課程之規劃、教學方式之滿意度及建議？

Q2: 本學期完成後，您對微流道生醫晶片之認識是否有增進？

Q3: 本學期完成後，在實作方面有提升您對微流道生醫晶片之了 解？

Q4: 本學期完成後，對於提升您的簡報能力是否有幫助？

G.資料處理與分析

本研究計劃案分為兩種分析方式，如下：

(a) 在授課期間中：每週授課完畢後，與教學獎助生開會檢討當週 所遇之問題及困難加以檢討改善，並製作會議紀錄，以利於後續之 分析、檢討之工作(資料處理)。

(b) 完整課程結束後：藉由授課前與授課後之問卷調查進行分析，

先初步了解學生們對於教學現場之最直接的建議及想法，並搭配授 課影片之回顧，和教學獎助生一同了解、檢討在於教學現場中執行 之困難處、可以再加強以及改善之地方。

4. 教學暨研究成果 (1) 教學過程與成果

17

照片 1：學生實際操作校徽翻模之製作。

說明：由課程助教示範一次給學生們操作之流程，再由學生們自己操作(此時 課程助教就擔任協助者之身份)。

照片 2：學生實際操作校徽之微流體結構之製作。

說明：學生們自己操作實作之流程(此時課程助教就擔任協助者之身份)。

18

照片 3：學生使用不同黏合方式製成微流體晶片。

說明：由課程助教以組別為單位，進行每次實作主題之流程引導教學。

照片 4：學生實際操作混流器微流體晶片之製作。

說明：由課程助教以組別為單位，進行每次實作主題之流程引導教學。

19

照片 5：學生製作之混流器成品。

說明：由課程助教以組別為單位，進行每次實作主題之流程引導教學。

照片 6：助教帶領之問題與討論課程。

說明：學生對於助教給的課題進行分組討論，並發表想法。

20

照片 7：教師授課。

說明：教師講解關於生醫晶片的相關材料。

照片 8：邀請外校教師授課。

說明：教師講解有關毒品分析之生醫晶片的相關應用。

21

照片 9：學生分組上台進行簡報。

說明：主題自由發想，並由老師抽籤決定當日報告者。

照片 10：學生分組上台進行簡報。

說明：主題自由發想，並由老師抽籤決定當日報告者。

1. 學生課後問卷調查統計表：

4.3

7.05

1.85

4.35 4.35 4

0 1 2 3 4 5 6 7 8

平均數(共20人、總分10)

對課程了解程度

22 13

15

11

18

10

14

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

人數(共20人)

欲透過本堂課程學習的能力

5

10 9 10

12

15

0 2 4 6 8 10 12 14 16

人數(共20人)

期望的學習環境

20

11

17

12

7

10

0 5 10 15 20 25

人數(共20人)

期望的授課情形

23 15

3 2

0 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16

5 4 3 2 1

人數

分數

您對課程之教材/投影片內容，滿意程度為?

非常滿意 非常不滿意

11

5

2 2

0 0

2 4 6 8 10 12

5 4 3 2 1

人數

分數

您對課程之時數安排，滿意程度為?

非常不滿意 非常滿意

12

6

2

0 0

0 2 4 6 8 10 12 14

5 4 3 2 1

人數

分數

您對課程之實用性，滿意程度為?

非常不滿意 非常滿意

24 13

4

3

0 0

0 2 4 6 8 10 12 14

5 4 3 2 1

人數

分數

您對課程之難易度，滿意程度為?

非常不滿意 非常滿意

16

3

1 0 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

5 4 3 2 1

人數

分數

您對我們安排的課程，有助於提升您學習之興趣?

非常不滿意 非常滿意

16

2 2

0 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

5 4 3 2 1

人數

分數

您對實作課程內容的安排，滿意程度為?

非常不滿意 非常滿意

25 15

4

1 0 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16

5 4 3 2 1

人數

分數

您對課程之安排，整體滿意程度為?

非常不滿意 非常滿意

17

3

0 0 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

5 4 3 2 1

人數

分數

您對授課講師出席狀況滿意程度為?

非常不滿意 非常滿意

16

2 2

0 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

5 4 3 2 1

人數

分數

您對授課講師教學態度滿意程度為?

非常不滿意 非常滿意

26 17

3

0 0 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

5 4 3 2 1

人數

分數

您對授課講師表達能力滿意程度為?

非常不滿意 非常滿意

17

2 1

0 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

5 4 3 2 1

人數

分數

您對授課講師互動方式滿意程度為?

非常不滿意 非常滿意

18

1 1

0 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

5 4 3 2 1

人數

分數

您對授課講師回答問題能力滿意程度為?

非常不滿意 非常滿意

27 19

1 0 0 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

5 4 3 2 1

人數

分數

您對帶課助教出席狀況滿意程度為?

非常不滿意 非常滿意

17

2 1

0 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

5 4 3 2 1

人數

分數

您對帶課助教教學態度滿意程度為?

非常不滿意 非常滿意

18

2

0 0 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

5 4 3 2 1

人數

分數

您對帶課助教表達能力滿意程度為?

非常滿意 非常不滿意

28 17

2 1

0 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

5 4 3 2 1

人數

分數

您對帶課助教互動方式滿意程度為?

非常滿意 非常不滿意

15

4

1 0 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16

5 4 3 2 1

人數

分數

您對帶課助教回答問題能力滿意程度為?

非常滿意 非常不滿意

8

10

2

0 0

0 2 4 6 8 10 12

5 4 3 2 1

人數

分數

您對課程之教材內容與重點是否充分了解?

非常滿意 非常不滿意

29 6

8

6

0 0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

5 4 3 2 1

人數

分數

您能知道如何運用本課程所學到的知識?

非常滿意 非常不滿意

10

7

3

0 0

0 2 4 6 8 10 12

5 4 3 2 1

人數

分數

本課程提升了您對於相關課程與知識的學習興趣?

非常滿意 非常不滿意

13

7

0 0 0

0 2 4 6 8 10 12 14

5 4 3 2 1

人數

分數

本課程使您對微流道生醫晶片之認識是否有增進?

非常滿意 非常不滿意

30 12

6

2

0 0

0 2 4 6 8 10 12 14

5 4 3 2 1

人數

分數

本課程使您對生醫晶片相關領域之發展是否有增進?

非常滿意 非常不滿意

13

5

2

0 0

0 2 4 6 8 10 12 14

5 4 3 2 1

人數

分數

本課程使您對微流道之製程與技術是否有增進?

非常滿意 非常不滿意

11

7

2

0 0

0 2 4 6 8 10 12

5 4 3 2 1

人數

分數

在實作方面是否有提升您對相關儀器之操作與認識?

非常滿意 非常不滿意

31 13

6

1

0 0

0 2 4 6 8 10 12 14

5 4 3 2 1

人數

分數

在實作方面是否有提升您對微流道生醫晶片之認識?

非常滿意 非常不滿意

15

4

1 0 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16

5 4 3 2 1

人數

分數

本課程對於您的實驗流程之進行是否有幫助?

非常滿意 非常不滿意

12

8

0 0 0

0 2 4 6 8 10 12 14

5 4 3 2 1

人數

分數

本課程對於您的簡報能力之提升是否有幫助?

非常滿意 非常不滿意

32

(2) 教師教學反思

本課程是由之前研究所的生醫課程延伸而來，不同的地方是我和 助教們在這堂課改變了上課的方式，希望藉由主題式教學及翻轉 教學來提升同學的學習意願及成效。從教學評量表看來，學生們 相當滿意本次課程的規劃及上課方式。另外在具體評語上，大部 分同學也都肯定本次的課程規劃、課程執行、以及助教的協助。

不過，相較於之前生醫課程的內容而言，本學期整體上課內容較 少，進度較慢，因為上課當中有相當多時間在討論。但是另外一 方面，課堂上有學習到的議題都較為深入。下學年規劃此課程 時，會將實務上主軸及研發現場帶進教室，例如將「毒品檢測晶 片的開發」作為貫穿整個教學的主軸，規劃相關的學界/業界講師 來授課，讓同學可以有一個清楚的主軸及情境環境可以學習，再

13

7

0 0 0

0 2 4 6 8 10 12 14

5 4 3 2 1

人數

分數

上課所使用之教室，其教學資源(如設備...)，滿意程度為?

非常滿意 非常不滿意

12

8

0 0 0

0 2 4 6 8 10 12 14

5 4 3 2 1

人數

分數

針對所提供之學習環境，整體滿意程度為?

非常滿意 非常不滿意

33

提升學習的成效以及更加了解跨領域之相關知識。本課程為新開 立之課程，作為本課程的授課老師，與學生們、助教們一起在課 堂上相互學習，是很寶貴的經驗，很感謝本學期的助教及學生們 熱情地給予回饋，對於提升教學現場之教學品質，甚至是以更多 元的方式提升學生們的興趣，作為一位教師我深感欣慰。

課程檢討

(1) 若修課學生之基礎能力許可，且時間允許可以考慮規劃學生實際操作 CNC 機 台。

(2) 將來希望可以配合跨領域之師資來授課，亦或是業界講師來分享現今產業現 況。

(3) 可以改良實作課程：將課程安排成是給予學生從頭到尾自己設計一個微流道產 品(如：現在需要一個分流晶片，那需要自行設計並製作出)。

(4) 簡報課程學生都給予非常正面之回饋，故可以考慮專門開立一簡報教學之課 程，有利學生們一同選修並有更充足之時間學習。

(5) 若是學生程度允許，實作之題材可以將生醫及化學的比重提升。

5. 參考文獻

[1] S.C. Terry, J.H. Jerman, J.B. Angell “A gas chromatographic air analyzer fabricated on a silicon wafer,” IEEE Trans. Electron Devices , vol. 26, pp.

1880-1886, 1979.

[2] C.T. Wittwer, G.C. Fillmore, D.J. Garling, “Minimizing the time required for DNA amplification by efficient heat transfer to small samples,”

Analytical Biochemistry, vol. 186, pp. 328–331, 1990.

[3] C.T. Wittwer, D.J. Garling, “Rapid cycle DNA amplification: time and temperature optimization,” BioTechniques, vol. 10, 7 pp. 6–83, 1991.

[4] H.P. Chou, M.A. Unger, S.R. Quake, “A Microfabricated Rotary Pump,”

Biomedical Microdevices, vol. 3:4, pp. 323-330, 2001.

[5] J. Chen, M. Wabuyele, H. Chen, P. Donald, M. Hupert, H. Shadpour, D.E.

Nikitopoulos, S.A. Soper, “Electrokinetically Synchronized Polymerase Chain Reaction Microchip Fabricated in Polycarbonate,” Anal. Chem., vol.

77, pp. 658-666, 2005.

[6] C.D. Chin, V. Linder, S.K. Sia, “Lab-on-a-chip devices for global health:

Past studies and future opportunities,” Lab on a chip, vol. 7, pp. 41-57, 2007.

[7] A.W. Martinez, S.T. Phillips, B.J. Wiley, M. Gupta, G.M. Whitesides,

“FLASH: A rapid method for prototyping paper-based microfluidic devices,”

Lab on a chip, vol. 8, pp. 2146-2150, 2008.

[8] S.A. Sope, S.M. For, S. Qi, R.L. McCarley, K. Kelly, M.C. Murphy,

“Polymeric microelectromechanical systems,” Analytical Chemistry, vol. 72, pp. 643A-651A, 2000.

[9] M.A. Unger, H.P. Chou, T. Thorsen, A. Scherer, S.R. Quake, “Monolithic Microfabricated Valves and Pumps by Multilayer Soft Lithography,”

Science, vol. 288(113), pp. 113-116, 2000.

[10] M.S. Despa, K.W. Kelly, J.R. Collier, “Injection molding of polymeric LIGA HARMs,” Microsyst Technol, vol. 6, pp. 60-66, 1999.

[11] H. Lu, B. Pillans, J.C. Lee, J.B. Lee, “High aspect ratio air core solenoid

34

inductors using an improved UV-LIGA process with contrast enhancement materials,” Microsyst Technol, vol. 13, pp. 237-243, 2007.

[12] M.L. Hupert, W.J. Guy, S.D. Llopis, C. Situm, S. Rani, S.A. Nikitopoulos, S.A. Soper, “High precision micromilling for low cost fabrication of metal mold masters,” Proceedings of SPIE- The International Society for Optical Engineering, vol. 6112, pp. 61120B-1, 2005.

[13] M.L. Hupert, W.J. Guy, S.D. Llopis, C. Situm, S. Rani, S.A. Nikitopoulos, S.A. Soper, “Evaluation of micromilled metal mold masters for the replication of microchip electrophoresis devices,” Microfluid Nanofluid, vol.

3, pp. 1-11, 2007.

[14] D.S. Zhao, B. Roy, M.T. McCormick, W.G. Kuhr, S.A. Brazill, “Rapid fabrication of a poly(dimethylsiloxane) microfluidic capillary gel electrophoresis system utilizing high precision machining,” Lab Chip, vol.

3, pp. 93-99, 2003.

[15] J.S. Mecomber, A.M. Stalcup, D. Hurd , H.B. Halsall, W.R. Heineman, C.J.

Seliskar, K.R. Wehmeyer, P.A. Limbach, “Analytical Performance of Polymer-Based Microfluidic Devices Fabricated By Computer Numerical Controlled Machining,” Anal. Chem, vol. 78, pp. 936-941, 2006.

[16] Z.Q. Zou, X. Chen, Q.H. Jin, M.S. Yang, J.L. Zhao, “A novel miniaturized PCR multi-reactor array fabricated using flip-chip bonding techniques,” J.

Micromech. Microeng., vol. 15, pp. 1476-1481, 2005.

[17] X. Zhu, G. Liu, Y. Guo, and Y. Tian, “Study of PMMA thermal bonding,”

Microsystem technologies, vol. 13, pp. 403-407, 2007.

[18] Y.Li, J.S. Buch, F. Rosenberger, D.L. DeVoe, and C.S. Lee, “Integration of isoelectric focusing with parallel sodium dodecyl sulfate gel electrophoresis for multidimensional protein separations in a plastic microfludic network,”

Analytical chemistry, vol. 76, pp. 742-748, 2004.

[19] D.S. Park, M.L. Hupert, M. A. Witek, B. H. You, P. Datta, J. Guy, et al.,

“A titer plate-based polymer microfluidic platform for high throughput nucleic acid purification,” Biomed Microdevices, vol. 10, pp. 21-33, Feb 2008.

[20] P. S. Nunes, P. D. Ohlsson, O. Ordeig, and J. P. Kutter, “Cyclic olefin polymers: emerging materials for lab-on-a-chip applications,” Microfluidics and Nanofluidics, vol. 9, pp. 145-161, 2010.

[21] C. W. Tsao, L. Hromada, J. Liu, P. Kumar, and D. L. DeVoe, “Low temperature bonding of PMMA and COC microfluidic substrates using UV/ozone surface treatment,” Lab Chip, vol. 7, pp. 499-505, Apr 2007.

[22] S. R. Nugen, P. J. Asiello, J. T. Connelly, and A. J. Baeumner, “PMMA biosensor for nucleic acids with integrated mixer and electrochemical detection,” Biosensors and Bioelectronics, vol. 24, pp. 2428-2433, 2009.

[23] J. H. H. a. R. L. Scott., CHEMISTRY AND BIOCHEMISTRY, 1951.

[24] H. Klank, J. P. Kutter, and O. Geschke, “CO(2)-laser micromachining and back-end processing for rapid production of PMMA-based microfluidic systems,” Lab Chip, vol. 2, pp. 242-6, Nov 2002.

[25] J. J. Shah, J. Geist, L. E. Locascio, M. Gaitan, M. V. Rao, and W. N.

Vreeland, “Capillarity induced solvent-actuated bonding of polymeric microfluidic devices,” Analytical chemistry, vol. 78, pp. 3348-3353, 2006.

[26] J. Kim, R. Surapaneni, and B. K. Gale, “Rapid prototyping of microfluidic systems using a PDMS/polymer tape composite,” Lab Chip, vol.

9, pp. 1290-3, May 7 2009.

35

[27] Y. Liu, C. B. Rauch, R. L. Stevens, R. Lenigk, J. Yang, D. B. Rhine, et al., “DNA amplification and hybridization assays in integrated plastic monolithic devices,” Analytical Chemistry, vol. 74, pp. 3063-3070, 2002.

[28] R. H. Liu, J. Yang, R. Lenigk, J. Bonanno, and P. Grodzinski, “Self- contained, fully integrated biochip for sample preparation, polymerase chain reaction amplification, and DNA microarray detection,” Analytical chemistry, vol. 76, pp. 1824-1831, 2004.

[29] J. Han, S. Lee, A. Puntambekar, S. Murugesan, J. Choi, G. Beaucage, et al.,

“UV adhesive bonding techniques at room temperature for plastic lab-on-a- chip,” in 7th International Conference of Miniaturized Chemical and Biochemical Analysis Systems, October 5-9, 2003, Squaw Valley, California, USA, 2003.

[30] S. Carroll, M. M. Crain, J. F. Naber, R. S. Keynton, K. M. Walsh, and R. P.

Baldwin, “Room temperature UV adhesive bonding of CE devices,” Lab on a Chip, vol. 8, pp. 1564-1569, 2008.

[31] C. Lu, L. J. Lee, and Y. J. Juang, “Packaging of microfluidic chips via

interstitial bonding technique,” Electrophoresis, vol. 29, pp. 1407-14, Apr

2008.