注射劑

(1)

補束剋

^®

注射劑

Busulfex

^®

Injection

(Busulfan 60mg/10mL) 衛署藥輸字第 023785 號本藥限由醫師使用

警語: 骨髓抑制

BUSULFEX^® (busulfan)注射劑在建議的使用劑量下，會造成重度且長期的骨髓抑制。

為預防長期骨髓抑制所產生之可能地致命的併發症，造血前驅細胞移植是需要的[參見警語和注意事項(5.1)]。

1. 適應症

併用化療藥物及/或放射線治療，作為下列患者進行造血前驅細胞移植前之條件療法 (conditioning regimen)：

急性淋巴性白血病、急性非淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、

非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤。

2. 用法用量 2.1 起始劑量訊息

‧ BUSULFEX 與 cyclophosphamide 併用作為進行骨髓或週邊血液前驅細胞置換前之條件療法(conditioning regimen)。對體重超過 12 公斤之病人，建議的使用劑量如下：

- BUSULFEX 0.8 毫克/公斤(理想體重或實際體重，以較低者為基準)，經中央靜脈導管，以 2 小時的時間靜脈輸注，每 6 小時輸注一次，持續 4 天，總共 16 個劑量(Day -7, -6, -5 and -4)。

- Cyclophosphamide 60 毫克/公斤，每天以 1 小時的時間靜脈輸注，持續 2 天，且不早於 BUSULFEX 16 個劑量後的 6 小時(Day -3 and -2)。

-在 Day 0 投與造血前驅細胞。

‧ 使用高劑量 BUSULFEX 曾有癲癇發作的報告，故應事先給予病人抗痙攣藥物 (anticonvulsants) (例如 benzodiazepines, phenytoin, valproic acid 或 levetiracetam)以預防癲癇發作。投與抗痙攣藥物的時間是在第一劑 BUSULFEX 之前 12 小時到最 後一劑 BUSULFEX 後 24 小時間[參見警語和注意事項(5.2)]。

‧ 在投與第一劑 BUSULFEX 之前，應先給予病人止吐劑，並在 BUSULFEX 的投藥期間，持續給予固定劑量的止吐劑。

‧ 當 BUSULFEX 的劑量是依據調整過的理想體重(adjusted ideal body weight)投與時，

BUSULFEX 的清除率(clearance)是最佳的預測。依照實際體重、理想體重或其他因子來投與 BUSULFEX，對於瘦的、正常的以及肥胖的病人的 BUSULFEX 清除率(clearance)有顯著的差異。

-理想體重(ideal body weight, IBW)的計算公式如下(身高:公分；體重:公斤):

男性: IBW (公斤) = 50 + 0.91 x (身高[公分] - 152) 女性: IBW (公斤) = 45 + 0.91 x (身高[公分] - 152)

-肥胖或過度肥胖的病人，BUSULFEX 的劑量須根據調整過的理想體重(adjusted ideal body weight, AIBW)來計算:

AIBW = IBW + 0.25 x (實際體重- IBW)。

2.2 調配及給藥之注意事項

由於不相容性，使用 BUSULFEX 時，不可以使用任何含聚碳酸酯(polycarbonate)材質的輸液組件(如: 注射器、濾針、靜脈導管等)。

使用具有最小殘餘滯留體積(2-5 毫升)的給藥裝置作為本產品的輸注。

BUSULFEX 是一種細胞毒性藥物。需依照特殊的處理與處置程序操作。皮膚不慎接觸到藥品時，可能會發生皮膚反應。當調配 BUSULFEX 時，建議應穿戴手套。如果 BUSULFEX 或稀釋後的 BUSULFEX 溶液接觸到皮膚或黏膜時，應使用大量清水沖洗 皮膚或黏膜。

對非經腸道給藥的製劑，在輸注之前，如果溶液和包裝的狀況許可，應目視檢查溶液 是否有顆粒和變色的情形。假如在 BUSULFEX 小瓶中發現顆粒，請勿使用該小瓶。

2.3 靜脈給藥的準備工作：

在靜脈輸注之前，BUSULFEX 應先以 0.9%氯化鈉注射液 USP (normal saline)或 5%葡萄糖注射液 USP (D5W)稀釋。稀釋液的體積必須是 BUSULFEX 體積的 10 倍，因此稀釋後的 busulfan 濃度大約是 0.5 毫克/毫升。體重 70 公斤的病人所需的劑量可依下列方式計算而得：

(70 公斤的病人) x (0.8 毫克/公斤) ÷ (6 毫克/毫升) = 9.3 毫升 BUSULFEX (總劑量 56 毫克)

在調配最終的輸注溶液時，將 9.3 毫升 BUSULFEX 加至 93 毫升的稀釋液(normal saline 或 D5W)中，計算方式如下：

(9.3 毫升 BUSULFEX) x (10) = 93 毫升的稀釋液

9.3 毫升 BUSULFEX 加至 93 毫升的稀釋液，得到 busulfan 的最終濃度為 0.54 毫克/

毫升

(9.3 毫升 x 6 毫克/毫升÷ 102.3 毫升 = 0.54 毫克/毫升)。

調配過程應嚴格遵守無菌操作技術，最好是在垂直式層流安全櫥中進行，並應穿戴手套及防護衣。

不可以將 BUSULFEX 注入至未裝有 normal saline 或 D5W 的輸注袋或大體積針筒內。

請務必將 BUSULFEX 加至稀釋液中，不可以將稀釋液加至 BUSULFEX 中。上下反轉數次以達到充分混合的目的。

必須使用輸注幫浦來投與稀釋後的 BUSULFEX。設定幫浦流速，以 2 小時的時間完成藥品輸注。在每次輸注前或輸注後，以大約 5 毫升的 0.9%氯化鈉注射液 USP 或 5%葡萄糖注射液 USP 沖洗留置導管。不可與其他未知相容與否的靜脈注射液一起輸注。警 告：尚未測試快速輸注 BUSULFEX 的方式，因此不建議採用快速輸注的方式來投與 BUSULFEX。

3 劑型與劑量規格

BUSULFEX 的包裝為一澄清、無色、無菌溶液充填在 10 毫升單劑量小瓶內，每小瓶含 60 毫克 busulfan (濃度是 6 毫克/毫升)，供靜脈投與使用。

4 禁忌

對 BUSULFEX 的任一成分會過敏的病人禁用。

5 警語和注意事項

下列警語是有關於異體移植情況下 BUSULFEX 的不同生理作用。

5.1 骨髓抑制

在建議的劑量和療程下，BUSULFEX 最常見的嚴重不良反應是長期的骨髓抑制，所有的病人都會發生(100%)。重度的顆粒性白血球減少症、血小板減少症、貧血或合併上述症狀的情形都有可能發生。為預防長期骨髓抑制所產生之可能地致命的併發症，造血前驅細胞移植是需要的。在治療期間及達到有效植入為止，需每日監測病人的全血 球數目，包括白血球分類計數和定量血小板數目[參見病人建議資訊(15)]。在臨床試驗 中，所有接受 BUSULFEX 治療的病人，嗜中性白血球之絕對性計數會掉至低於 0.5x10⁹/L，這發生在移植後的第 4 天(4 為中位數)。在大部分的病人投與預防性的 G-CSF 後，嗜中性白血球之絕對性計數在異體移植後的第 13 天(13 為中位數)可以回復至正常狀態。

98%的病人在第 5~6 天(5~6 為中位數)時會出現血小板減少症(數目少於 25,000/mm³或需要進行血小板輸注)。69%的病人發生貧血的症狀(血紅素小於 8.0 g/dL)。當有醫療需求時，使用抗生素治療以及給予血小板及紅血球支持。

5.2 癲癇發作

口服高劑量 busulfan (其產生之血中濃度相當於使用建議劑量之 BUSULFEX)的病人曾有癲癇發作的報告。儘管已使用 phenytoin 做預防性治療，在 BUSULFEX 的一個自體移植的臨床試驗中有 1 名病人(1/42)癲癇發作。這個癲癇發作是發生在條件療法投與 Cyclophosphamide 的期間，在 BUSULFEX 最後一劑之後的 36 小時發生。

在開始 BUSULFEX 治療之前，應事先給予病人 phenytoin 或其他抗痙攣藥物 (anticonvulsants) (例如 benzodiazepines, valproic acid 或 levetiracetam)以預防癲癇發作[參見用法用量(2.1)]。

對於曾有癲癇病史或頭部外傷或正接受其他可能會引發癲癇發作之藥物的病人，在投 與建議劑量的 BUSULFEX 時必須謹慎小心[參見病人建議資訊(15)]。

5.3 肝靜脈阻塞疾病(Hepatic Veno-Occlusive Disease, HVOD)

現今的文獻顯示，高的 busulfan AUC 值(1,500 µM•min)可能與增加發生肝靜脈阻塞疾病(Hepatic Veno-Occlusive Disease; HVOD)有關。先前曾接受過放射線治療、接受三次或三次以上化學治療療程或先前接受過造血前驅細胞移植的病人，在接受建議的 BUSULFEX 劑量和療程時，可能會增加發生肝靜脈阻塞疾病(HVOD)的風險。根據臨床檢查和實驗室的發現，接受異體移植的病人中，有 8% (5/61)使用 BUSULFEX 治療的病人診斷出肝靜脈阻塞疾病(HVOD)，其中有 2/5 的死亡案例(40%)，而整個試驗族群中來自 HVOD 的總體死亡率為 2/61 (3%)。五位診斷出 HVOD 的病人中，有三位經追溯發現符合 Jones 標準。在隨機、對照試驗的文獻中觀察到的 HVOD 發生率為 7.7%至 12%[參見臨床試驗(13)]。應每日監測血清轉胺酶(serum transaminase)、鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatase)和膽紅素直到骨髓移植後 28 天(BMT Day +28)以偵測肝臟毒性，

這些可能預知是否出現肝靜脈阻塞疾病[參見病人建議資訊(15)]。

5.4 胚胎-胎兒毒性

根據動物實驗結果，懷孕婦女接受 BUSULFEX 治療時可能會對胎兒造成傷害。Busulfan 在小鼠、大鼠和兔子具致畸性。根據動物實驗的發現，溶劑 N,N-dimethylacetamide (DMA)也可能會對胎兒造成傷害。告知懷孕婦女本品可能會對胎兒造成傷害。告知具 生殖能力的男性及女性，在以 BUSULFEX 治療期間及治療後應採取有效的避孕法[參見特殊族群(8.1、8.3)]。

5.5 心包填塞(Cardiac Tamponade)

曾有接受口服高劑量 busulfan 及 cyclophosphamide 作為造血前驅細胞移植前之條件療法之患有地中海貧血的兒科病人(8/400 或 2%)發生心包填塞的報告。8 位兒童中的有 6 位死亡，有 2 位接受快速心包穿刺術(pericardiocentesis)而挽回性命。大部分病人在發生心包填塞之前都出現有腹痛和嘔吐的情況。假如懷疑發生心包填塞，應監測其徵候及症狀並立即評估及處置。

5.6 支氣管肺臟發育不良(Bronchopulmonary Dysplasia, BPD)

長期接受 busulfan 治療之後，支氣管肺臟發育不良伴隨肺纖維化是一種罕見但嚴重的 併發症。症狀發作的時間平均是在治療後 4 年(範圍為 4 個月至 10 年)。

5.7 細胞發育不良(Cellular Dysplasia)

Busulfan 可能造成很多器官的細胞發育不良。細胞異常(cytological abnormalities)的特徵為在淋巴結、胰臟、甲狀腺、腎上腺、肝臟、肺臟及骨髓有巨大的細胞核深染。此細胞發育不良可能夠嚴重而難以肺、膀胱、乳房及子宮頸之脫落細胞遺傳學檢查來解釋。

5.8 感染

骨髓抑制常導致致命地伺機性感染。

應定期監測病人是否有局部或全身感染或出血的徵候，並適當地評估病人的血液學狀況。

在嗜中性白血球缺乏期間必須考慮使用預防性或經驗性之抗感染劑(細菌、黴菌、病毒) 以預防及處理感染。

6. 不良反應

下列的不良反應會在此仿單中之其他段落詳細討論:

‧ 骨髓抑制[參見警語和注意事項(5.1)]

‧ 癲癇發作[參見警語和注意事項(5.2)]

‧ 肝靜脈阻塞疾病(HVOD) [參見警語和注意事項(5.3)]

‧ 胚胎-胎兒毒性[參見警語和注意事項(5.4)]

‧ 心包填塞[參見警語和注意事項(5.5)]

‧ 支氣管肺臟發育不良[參見警語和注意事項(5.6)]

‧ 細胞發育不良[參見警語和注意事項(5.7)]

6.1 臨床研究經驗

由於臨床試驗的進行條件差異極大，在一種藥品之臨床試驗中所觀察到的不良反應發生率不可直接和另一種藥品之臨床試驗中的發生率進行比較，可能也無法反映臨床實務中所見的發生率。

不良反應的資料主要來自於 BUSULFEX 的臨床試驗(N=61)以及口服高劑量 busulfan 之隨機、對照試驗之文獻回顧。

在 BUSULFEX 的異體造血幹細胞移植的臨床試驗中，所有病人每 6 小時接受一次 BUSULFEX 0.8 毫克/公斤，每次的輸注時間 2 小時，持續 4 天，總共接受 16 個劑量。

同時併用 cyclophosphamide 60 毫克/公斤，持續 2 天。93%接受這個劑量的病人可維持 AUC 值低於 1,500 µM•min 直到第 9 個劑量。AUC 值低於 1,500 µM•min 時，通常被認

為可使發生 HVOD 的風險降至最低。

表 1 列出進行異體造血前驅細胞移植前接受 BUSULFEX 治療的病人，至移植後 28 天 (BMT Day +28)出現之非血液不良反應(發生率≥ 20%)

表 1 進行異體造血前驅細胞移植前接受 BUSULFEX 治療的病人，至移植後 28 天(BMT Day +28)出現之非血液不良反應發生率之摘要(發生率≥ 20%)

非血液學不良反應^* 發生率(%)

全身性

發燒 80

頭痛 69

無力 51

發冷 46

疼痛 44

全身水腫 28

過敏反應 26

胸部疼痛 26

注射部位發炎 25

背痛 23

心血管系統

心搏過速 44

高血壓 36

血栓形成 33

血管擴張 25

消化系統

噁心 98

口腔炎(黏膜炎) 97

嘔吐 95

厭食 85

腹瀉 84

腹痛 72

消化不良 44

便秘 38

口乾 26

直腸疾病 25

腹部腫大 23

代謝和營養系統

低血鎂症 77

高血糖症 66

低血鉀症 64

低血鈣症 49

高膽紅素血症 49

水腫 36

SGPT 升高 31

肌酸酐上升 21

神經系統

失眠 84

焦慮 72

頭暈 30

憂鬱 23

呼吸系統

鼻炎 44

肺部疾病 34

咳嗽 28

鼻出血 25

呼吸困難 25

皮膚及附屬構造

皮疹 57

搔癢 28

*包括各種嚴重程度的不良反應(毒性程度 1~4)。

依身體系統分類的其他不良反應血液學:凝血酶原時間延長

胃腸道:食道炎、腸阻塞、吐血、胰臟炎、直腸不適肝臟: 鹼性磷酸酶升高、黃疸、肝腫大

移植物對抗宿主疾病(Graft -versus -host disease, GVHD):移植物對抗宿主疾病。有 3 名病人(5%)因移植物對抗宿主疾病而死亡。

水腫:血容量過多或體重增加

感染:感染、肺炎(1 名病人死亡以及 3%病人危及生命)

心血管:心律不整、心房纖維顫動、心室期外收縮、第三級心臟阻滯、血栓(這些事件都與使用中央靜脈導管有關)、低血壓、臉紅和潮熱、心臟肥大、心電圖(ECG)異常、

左半心臟衰竭及心包滲液

肺臟:換氣過度、肺泡出血(3%死亡)、咽喉炎、打嗝、氣喘、肺膨脹不全、胸膜滲液、

缺氧、咳血和鼻竇炎、肺間質纖維化(單一案例死亡)

神經系統: 腦出血、昏迷、譫妄、激動、腦病變、神經混亂、幻覺、昏睡、嗜睡腎臟:血中尿素氮(BUN)升高、排尿困難、少尿、血尿、出血性膀胱炎皮膚:禿髮、水皰性皮疹(vesicular rash)、斑丘疹性皮疹、水泡大皰疹性皮疹 (vesiculo-bullous rash)、剝落性皮膚炎、結節性紅斑、痤瘡、皮膚變色代謝:低磷酸血症、低鈉血症

其他:注射部位疼痛、肌痛、關節痛、耳疾 6.2 上市後的使用經驗

由於這些都是由不特定數量的對象主動通報的反應，因此並不一定能確實地評估他們的頻率及確立其與使用藥物間的因果關係。下列的不良反應(依 MedDRA 分類)經確認是 BUSULFEX (busulfan)注射劑上市後經驗。

血液及淋巴系統疾患: 發熱性嗜中性白血球減少症(febrile neutropenia) 胃腸道疾患:牙齒發育不良(tooth hypoplasia)

代謝及營養疾患: 腫瘤溶解症候群(tumor lysis syndrome) 血管疾患: 血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)

感染和寄生蟲感染: 嚴重細菌、病毒(如:巨細胞病毒血症(cytomegalovirus viremia))及黴菌感染以及敗血症

6.3口服Busulfan的文獻回顧

有一篇回顧文獻涵蓋四個隨機對照試驗，評估高劑量口服 busulfan 作為慢性骨髓性白 血病(CML)病人之異體骨髓移植之條件療法[參見臨床試驗(13)] 。在這四個臨床試驗所通報之混合血液惡性疾病急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)及急性淋巴球性白血病(ALL)之安全性結果摘錄於表 2。

表 2 回顧文獻中使用高劑量口服 busulfan 條件療法之隨機對照試驗之安全性分析摘要 Clift

慢性期 CML

TRM¹ VOD² GVHD³ 肺臟出血性膀胱炎

癲癇發作

100 天內的死亡率為 4.1% (3/73)

無通報 Grade 2 以上之急性 GVHD = 35%

慢性 GVHD = 41%

(30/73)

有一案例死於原發性間質性肺炎以及一案例死於肺纖維化

無通報無通報

Devergie 慢性期 CML

TRM VOD GVHD 肺臟出血性

膀胱炎

癲癇發作

38% 7.7% (5/65) 死亡率為 4.6% (3/65)

Grade 2 以上之急性 GVHD = 41%

(24/59 具危險性)

間質性肺炎 = 16.9% (11/65)

10.8%

(7/65) 無通報

Ringden CML、AML、ALL

膀胱炎

癲癇發作

28% 12% Grade 2 以上之急性 GVHD = 26%

慢性 GVHD = 45%

間質性肺炎 = 14%

24% 6%

Blume CML、AML、ALL

膀胱炎

癲癇發作

無通報死亡率為 4.9%

Grade 2 以上之急性 GVHD = 22%

(13/58 具危險性) 慢性 GVHD = 31%

(14/45 具危險性)

無通報無通報無通報

1TRM = 移植相關的死亡

2VOD = 肝靜脈阻塞疾病

3GVHD = 移植物對抗宿主疾病 7. 藥物交互作用

7.1 降低 BUSULFEX 清除率的藥物

Itraconazole 會降低 busulfan 的清除率(clearance)高達 25%。與 itraconazole 相比，metronidazole 可以更大程度地降低 busulfan 的清除率; 合併使用 metronidazole，與 busulfan 毒性增加有關。

Fluconazole (200 mg)曾與 BUSULFEX 一起使用。

同時使用 deferasirox 時，已觀察到 busulfan 的清除率降低。這種交互作用的機轉尚未完全闡明。在投與 BUSULFEX 之前，應先停用鐵螯合劑(iron chelating agents)以避免增加 busulfan 暴露量。

由於 busulfan 是經由與 glutathione 結合而排出體外，在給予 BUSULFEX 之前(72 小時內 ) 或同時使用 acetaminophen ，可能造成 busulfan 清除率下降，原因為已知之 acetaminophen 可能降低血液和組織中的 glutathione 濃度。

7.2 增加 BUSULFEX 清除率的藥物

Phenytoin 會增加 busulfan 的清除率達 15%或以上，這可能是因為 phenytoin 會誘導 glutathione-S-transferase 所致。在 BUSULFEX 藥物動力學研究中，在建議劑量下，以 phenytoin 治療的病人之 BUSULFEX 清除率可能高於未以 phenytoin 治療的病人，而其 BUSULFEX 暴露量(AUC)則低於未以 phenytoin 治療的病人。

8. 特殊族群之使用 8.1 懷孕 風險摘要

根據動物實驗，懷孕婦女投與 BUSULFEX 可能會對胎兒造成傷害。

在胎兒器官形成期，投與 busulfan 發現在小鼠、大鼠和兔子具致畸性。溶劑 N,N-dimethylacetamide (DMA)也可能會對胎兒造成傷害。在大鼠的胎兒器官形成期，

投與含 DMA 的 BUSULFEX，根據 mg/m²，劑量為每日劑量的 40%可能造成明顯的發

育異常[參見數據]。目前沒有人類數據報告有關本品相關之風險。告知懷孕婦女本品可

能會對胎兒造成傷害。

對於適用族群造成重大生長缺陷及流產的背景風險機率仍未知。然而，在美國對於一般族群之重大生長缺陷的背景風險為 2-4%，而流產的背景風險為 15-20%。

動物的數據

在動物的胎兒器官形成期給藥後，busulfan 會造成畸形和異常，包括肌肉骨骼系統、體重增加及尺寸出現明顯改變。在懷孕大鼠，busulfan 曾造成雄性和雌性後代的不育，原因為睾丸和卵巢缺乏生殖細胞。在大鼠的器官形成期間給予 DMA 劑量 400 毫克/公斤/天(根據 mg/m²來計算，大約相當於 BUSULFEX 劑量所含 DMA 每日劑量的 40%)曾造成明顯的發育異常。最顯著的異常包括全身水腫、顎裂、脊柱異常、肋骨異常和心血管嚴重異常。

8.2 授乳 風險摘要

尚不清楚 BUSULFEX 是否會分泌至人類的乳汁中。因為許多藥物都會分泌至人類的乳汁，而且在人體及動物試驗中 busulfan 具有潛在的致腫瘤性，因此在以 BUSULFEX 治療期間應停止哺乳。

(2)

8.3 女性及男性之生殖可能性 避孕

女性

懷孕婦女投與 BUSULFEX 可能會對胎兒造成傷害 [參見特殊族群之使用(8.1)]。告知具 生殖能力的女性，在以 BUSULFEX 治療期間及停止治療後 6 個月內應採取有效的避孕法。

男性

BUSULFEX 可能傷害精細胞及睪丸組織而導致可能的胎兒基因異常。有具生殖能力女性性伴侶的男性，在以 BUSULFEX 治療期間及停止治療後 3 個月內應採取有效的避孕法[參見非臨床毒理學(12.1)]。

不孕女性

Busulfan 可能導致女性暫時或永久性不孕。停經前婦女長期接受低劑量 busulfan 治療慢性骨髓性白血病時，常出現卵巢抑制和無月經的現象。

男性

曾有男性病人發生無生殖能力、精子缺乏和睾丸萎縮的報告。

8.4 兒童之使用

尚未專門針對兒童病人探討以 BUSULFEX 治療 CML 的效果。在一個開放標籤、無對照試驗中，針對 24 位在造血前驅細胞移植前接受 BUSULFEX 作為條件療法之患有不同惡性(N = 15)或非惡性(N = 9)血液疾病的兒童病人，評估其 BUSULFEX 的藥物動力學。病人的年齡範圍介於 5 個月到 16 歲(中位數為 3 歲)。BUSULFEX 給藥目標為依病人年齡(> 4 或≤ 4 歲)分別給予 0.8 mg/kg 或 1.0 mg/kg 的初始劑量(以 ABW 為基準)以達到 AUC 值介於 900 - 1350 μM•min。完成第一劑之後，再根據藥物的血漿濃度調整劑量。

病人每 6 小時接受一劑 BUSULFEX，每劑以 2 小時的時間靜脈輸注，持續 4 天，總共 16 個劑量。接著每日給予一次 cyclophosphamide 50 毫克/公斤並持續四天。休息一天後，進行造血前驅細胞輸注。所有病人均給予 phenytoin 以預防癲癇發作。有 71% (17/24) 的病人在第 1 劑時即達到 BUSULFEX 的目標 AUC 值(900-1350±5% μM•min)。在第 9 劑與第 13 劑時進行穩定狀態藥物動力學檢測。23 位接受評估的病人中，有 21 位的 BUSULFEX 濃度在目標值內。

所有 24 位病人均出現嗜中性白血球減少症(嗜中性白血球之絕對性計數(ANC) < 0.5 x 10⁹/L)和血小板減少症(需要血小板輸注或血小板數目< 20,000/mm³)。有 79% (19/24)的病人出現淋巴球減少症(淋巴球之絕對性計數< 0.1x10⁹)。其中 23 位病人，其 ANC 值恢復至> 0.5 x 10⁹/L (恢復的中位數時間為 BMT Day +13；範圍為 BMT Day +9~+22)。有 1 位病人在 BMT Day +20 死亡，其 ANC 值未恢復至> 0.5 x 10⁹/L。

有 4 位(17%)病人在試驗期間死亡。2 位病人在移植的 28 天內死亡；其中一位患有肺炎和毛細血管滲漏症候群，而另一位患有肺炎和靜脈阻塞疾病。2 位病人在第 100 天之前死亡；其中一位原因為病情惡化，而另一位原因為多重器官衰竭。

所有 24 位病人在試驗期間(BMT Day -10~ +28)或試驗後監視期間(Day +29~+100)均發生不良反應。這些事件包括嘔吐(100%)、噁心(83%)、口腔炎(79%)、肝靜脈阻塞疾病 (HVOD) (21%)、移植物對抗宿主疾病(GVHD) (25%)和肺炎(21%)。

根據這個 24 位病人的臨床試驗結果，針對兒童病人的 BUSULFEX 建議劑量如下表所示：

BUSULFEX 投藥劑量表

病人的實際體重(ABW) BUSULFEX 劑量

≤ 12 公斤 1.1 (毫克/公斤)

> 12 公斤 0.8 (毫克/公斤)

根據兒童族群藥物動力學模型的模擬結果，依此投藥劑量表使用第一劑 BUSULFEX 的兒童病人，大約有 60%達到 BUSULFEX 的目標 AUC 值(900~1350μM•min)。建議在第一劑 BUSULFEX 投藥之後進行治療藥物監測和劑量調整。

根據藥物血中濃度監測(therapeutic drug monitoring; TDM)進行劑量調整

第一劑 busulfan 的 AUC 值測量說明(參見採集血液檢體測定 AUC 值)及調整隨後的劑 量以達到所需目標 AUC 值(1125μM•min)的計算公式如下。

調整的劑量(毫克) = 實際劑量(毫克) x 目標 AUC 值(μM•min)/實際 AUC 值(μM•min) 例如，如果病人使用 11 毫克 busulfan 且如果相對應測量的 AUC 值為 800 μM•min，如目標 AUC 值為 1125μM•min，則目標劑量(毫克)將是:

Mg 劑量= 11 毫克 x 1125μM•min /800μM•min = 15.5 毫克可利用本計算公式和下列說明進行 BUSULFEX 的劑量調整。

採集血液檢體測定 AUC 值

根據下列時間點所採集的血液檢體計算 AUC 值(μM•min):

第一劑: 2 小時(輸注結束)、4 小時及 6 小時(在下一次排定的 BUSULFEX 給藥前立即採集)。應記錄實際採集時間。

第一劑以外: 輸注前(基準值)、2 小時(輸注結束)、4 小時及 6 小時(在下一次排定的 BUSULFEX 給藥前立即採集)。

少於三個檢體數目的 AUC 值計算可能會造成所算出 AUC 值不準確。

針對每個排定的血液檢體，將 1 至 3 毫升的血液收集在肝素化(Heparin)(鈉或鋰肝素) 的 Vacutainer^®試管。血液檢體應該在採集後立即放在濕冰上，並應於一小時內離心(4

°C)。血漿應以適當的冷凍保存管收集，並立即於-20°C 下冷凍保存。所有的血漿檢體均在冷凍狀態下(例如:置於乾冰中)送往分析實驗室進行 busulfan 的血漿濃度測定。

AUC 值的計算

利用下列說明和適當的標準藥物動力學公式計算 BUSULFEX 的 AUC 值:

第一劑 AUCinfinity的計算: AUCinfinity = AUC0-6hr +AUCextrapolated，其中 AUC0-6 hr是以線性梯形法推估，而 AUCextrapolated (推估的 AUC)可由第 6 小時的 busulfan 濃度和終端排除速率常數(λz)的比例估算。終端排除速率常數(λz)必須由 busulfan 濃度的終端排除期與時間曲線來計算。應假定「0」為用藥前的 busulfan 濃度，並用於計算 AUC 值。

如果想在第一劑之後評估 AUC 值，可利用線性梯形法由最低點、2 小時、4 小時與 6 小時濃度估算穩定狀態 AUCss (AUC0-6 hr)。

給藥及採集血液檢體進行藥物血中濃度監測的說明:

應以具有最小殘餘滯留(充填)體積(1-3 毫升)的給藥裝置進行藥物輸注，以確保準確地輸注全部的處方劑量，並確保準確採集血液檢體以進行藥物血中濃度監測與劑量調整。

將藥物溶液充填至給藥裝置，以利準確記錄開始輸注 BUSULFEX 的時間。從周邊靜脈

注射管線(IV line)採集血液檢體，避免受到輸注藥物的污染。如果血液檢體由現有的中央靜脈導管(CVC)採集，請勿在藥物輸注時採集血液檢體，確保輸注後採集的檢體不會受到殘餘藥物的污染。在輸注結束時(2 小時)由中央靜脈導管端口採集最終輸注檢體之前，解開給藥導管並以 5 毫升生理鹽水沖洗中央靜脈導管。以不同於 BUSULFEX 所使用的輸注端口採集血液檢體。記錄 BUSULFEX 輸注的停止時間時，請勿將留置導管所 需的沖洗時間一併計入。二小時的輸注時間結束時，將給藥導管棄置。[參見用法用量 (2.3)]。

8.5 老年人之使用

Busulfex 的臨床研究並未收錄到足夠人數的 65 歲(含)以上的受試者，以判定其治療反應是否不同於較年輕的受試者。

8.6 腎功能不全

尚未針對腎功能不全病人進行 BUSULFEX 的研究。

8.7 肝功能不全

BUSULFEX 未曾給予肝功能不全的病人。

因 busulfan 主要經由肝臟代謝，當 BUSULFEX 用在曾經有肝功能不全的病人，特別是嚴重肝功能不全的病人可能會有肝衰竭的風險，應特別小心使用。

9 用藥過量

除了造血前驅細胞移植以外，BUSULFEX 並無其他的解毒劑。如果後續未再進行造血前驅細胞移植，BUSULFEX 建議劑量所含的 busulfan 將會過量。主要的毒性作用為重度的骨髓發育不良/發育不全及全血球減少症，此外中樞神經系統、肝臟、肺臟、胃腸道也可能會受影響。必須密切監測病人的血液狀態和給予醫療上必要的支持性治療。

一位 18 公斤的四歲兒童在服用單劑 Myleran^®錠劑 140 毫克後仍存活。一位二歲大的兒童在進行排定的骨髓移植之前，不慎口服超過正常劑量的 busulfan (2.1 毫克/公斤；總劑量為 23.3 毫克/公斤)，但並未出現任何後遺症。一位十歲大的男孩在服用 2.4 公克的劑量後死亡。有一篇報告指出 busulfan 可藉由透析方式排出體外，因此使用過量的病例應可考慮採用透析的方式。

10. 性狀

Busulfan 是一種具有二個作用部位的烷化基劑，化學名為 1,4-butanediol, dimethanesulfonate。BUSULEFX^® (busulfan)注射劑用於靜脈注射給藥，為澄清、無色、

無菌溶液充填在 10 毫升單劑量小瓶。每小瓶 BUSULFEX 含 60 毫克(6 毫克/毫升)的活性成分 busulfan，busulfan 為白色結晶粉末，分子式為 CH3SO2O(CH2)4OSO2CH3和分子量為 246 g/mole。Busulfan 的化學結構式如下所示:

Busulfan 溶解於 3.3 毫升之 N,N-dimethylacetamide (DMA)及 6.7 毫升之 Polyethylene Glycol 400, NF。Busulfan 的水中溶解度為 0.1 公克/公升，而在 BUSULFEX 以 0.9%氯化鈉注射液 USP 或 5%葡萄糖注射液 USP 稀釋成大約 0.5 毫克/毫升 busulfan 的建議輸注濃度時，反映出稀釋液的 pH 值範圍為 3.4 至 3.9。

11.臨床藥理學 11.1 作用機轉

Busulfan 是一種具有二個作用部位的烷化基劑，其中二個不穩定的 methanesulfonate 基連接至一個四碳烷基鏈的兩端。在水溶液中，busulfan 會水解並釋出 methanesulfonate 基，如此將產生反應性碳離子，進而烷化 DNA。DNA 損傷被認為與 busulfan 細胞毒性具有高度關聯。

11.2 藥物動力學

一個針對 59 位在異體造血前驅幹細胞移植前接受 BUSULFEX-cyclophosphamide 前置療法之前瞻性試驗所進行之 BUSULFEX 藥物動力學研究。病人每六小時接受 BUSULFEX 0.8 毫克/公斤，總共 16 劑並持續四天。59 位給予 BUSULFEX 的病人中，有 55 位(93%) 的 AUC 值維持在低於目標值(< 1500 μM•min)。

表 3 Busulfex^® (busulfan)輸注之後(0.8 毫克/公斤；N = 59)之穩定態藥物動力學參數

平均值 CV (%) 範圍

Cmax (ng/mL) AUC (μM•min)

1222 1167

18 20

496-1684 556-1673 CL (mL/min/kg)* 2.52 25 1.49-4.31 *所有病人的藥物清除率均以實際體重進行標準化。

BUSULFEX 的藥物動力學顯示，在第 9 劑與第 13 劑之間呈現一致性，可由穩定態 Cmax

的再現性及此參數的低變異係數證實。

分佈:腦脊髓液的 busulfan 濃度幾乎與血漿中的 busulfan 濃度相同。Busulfan 主要與白 蛋白結合(平均±標準差=32.4±2.2%)。

代謝:Busulfan 的主要代謝途徑是與 glutathione 結合；結合的方式可以是自發性的，或 者是經由 glutathione S-transferase (GST)的催化。此結合會在肝臟內進一步進行廣泛的氧化代謝作用。

排泄:人體在給予¹⁴C 標定的 busulfan 之後，大約有 30%的放射活性會在 48 小時後排泄到尿液中，而糞便中的回收量則可忽略不計。

特殊族群

兒童病人:以 24 位兒童病人為對象的 BUSULFEX 藥物動力學研究中，測定 BUSULFEX 清除率(CL)及分佈體積(V)的群體藥物動力學(PPK)估計值。以實際體重計算時，CL 及 V 之 PPK 估計值分別為 4.04 L/hr/20 kg (3.37 mL/min/kg；病人之間的變異數 23%)及 12.8 L/20 kg (0.64 L/kg；病人之間的變異數 11%)。

12. 非臨床毒理學

12.1 致癌性、致突變性、生育力損害

Busulfan 是一致突變劑(mutagen)及致染色體分裂之物質(clastogen)。在試管試驗 busulfan 造成 Salmonella typhimurium 和 Drosophila melanogaster 突變。在活體內(大鼠、小鼠、倉鼠和人類)和試管內(齧齒動物和人類細胞)已有 busulfan 誘導染色體畸變的報導。靜脈內投與 busulfan(每次 12 毫克/公斤兩週共給予 48 毫克/公斤；或根據 mg/m²計算給與 Busulfex 總劑量的 30%)已顯示會增加老鼠的胸腺和卵巢腫瘤發生率。

Busulfan 耗盡雌大鼠的卵母细胞以及誘發雄大鼠及倉鼠之不孕。溶劑 DMA 也會傷害生育力。DMA 每日給予大鼠 0.45 g/kg/day 持續 9 天。(根據 mg/m²來計算，相當於

BUSULFEX 建議劑量所含 DMA 的每日劑量的 44%)明顯減少大鼠的精子生成。在受精後 4 天單一皮下劑量 2.2 公克/公斤(根據 mg/m²來計算，相當於 BUSULFEX 所含 DMA 劑量的 27%) 100%受測試的倉鼠皆終止懷孕[參見特殊族群之使用(8.3)]。

13.臨床試驗

以 busulfan 作為異體造血前驅細胞移植前之條件療法的安全性及藥效的文獻來源有二：

i) 一項 BUSULFEX 的前瞻性臨床試驗分析，試驗對象為 61 位被診斷出患有各種惡性血液疾病的病人，以及

ii) 以高劑量的口服 busulfan 作為移植之條件療法的隨機對照試驗報告，可在五個已確立商業資料庫中的一篇回顧文獻中確認。

BUSULFEX 的前瞻性臨床試驗: 此前瞻性臨床試驗為 61 位接受 BUSULFEX 以作為異體 造血幹細胞移植之條件療法的病人參與的單一組別開放試驗。本項試驗涵蓋患有急性白血病過去首次緩解(首次或後續復發)、高危險性首次緩解、或誘導治療失敗；慢性期、加速期或急性轉化期之慢性骨髓性白血病(CML)；原發頑固性或抗藥復發性何杰金氏或非何杰金氏淋巴瘤；以及骨髓發育不良症候群的病人。有 48%的病人(29/61)為多次治療，定義為至少有下列一種情況：先前接受過放射線治療、先前接受≥ 3 次化學治療或先前有造血幹細胞移植。

有 75% (46/61)的病人移植時患有活動性疾病。

病人每六小時接受 BUSULFEX 0.8 毫克/公斤，每次輸注 2 小時，總共 16 劑並持續四天。

接著每天給予一次 Cyclophosphamide 60 毫克/公斤，持續 2 天(BuCy2 療法)。所有的病人接受全部(100%)預定的 BUSULFEX 療法。並無必須調整劑量的情況發生。休息一天之後，進行異體造血前驅細胞的輸注。本試驗的療效參數為骨髓破壞(myeloablation) (如以下一或多個定義：絕對嗜中性白血球數目[ANC]低於 0.5 x 10⁹/L、絕對淋巴球數目 [ALC]低於 0.1 x 10⁹/L、血小板減少症定義為血小板數目低於 20,000/mm³或需要血小板輸注)及有效植入(engraftment) (ANC ≥ 0.5 x 10⁹/L)。

所有病人(61/61)都經歷了骨髓破壞(myeloablation)。發生嗜中性白血球減少症的中位數時間為 4 天。所有可評估病人(60/60)的有效植入中位數時間為 13 天(範圍為 9 至 29 天)。有一位病人在骨髓移植(BMT)後的第 20 天及尚未發生有效移植之前死於黴菌性肺炎，因此視為無法評估。有 13 位病人進行預防性 G-CSF 治療。有染色體性別標記或白血病標記的所有病人(43/43)均證實供體細胞(donor cell)有效植入及嵌合(chimerism)，而且沒有任何病人在異體有效植入嵌合後發生異體植入物後期損失的情況。整個試驗族群中，並無移植失敗的案例。每位病人的血小板輸注次數中位數為 6，而每位病人的紅血球輸注次數中位數為 4。

有 23 位病人(38%)在移植之後復發，中位數時間為移植後 183 天(範圍為 36 至 406 天)。

有 62%的病人(38/61)在移植後沒有復發，中位數追蹤時間為移植後 269 天 (範圍為 20 至 583 天)。有 43 位病人(70%)在移植後仍存活，中位數追蹤時間為移植後 288 天(範圍為 51 至 583 天)。在骨髓移植後 28 天(BMT Day+28)之前有 2 位病人死亡，而在骨髓移植後 100 天(BMT Day+100)內有另外 6 位病人死亡。在骨髓移植後 100 天(BMT Day+100) 後有 10 位病人死亡(16%)，中位數時間為移植後 199 天(範圍為 113 至 275 天)。

口服 Busulfan 的文獻回顧:四個隨機、對照試驗的文獻報告，評估高劑量口服 busulfan 作為慢性骨髓性白血病(CML)病人之異體骨髓移植之條件療法(busulfan 4 毫克/公斤/天 x 4 天 + cyclophosphamide 60 毫克/公斤/天 x 2 天)。其中二個試驗(Clift 和 Devergie)的病人族群僅限於慢性骨髓性白血病(CML)的慢性期，其隨機分配到

busulfan/cyclophosphamide (BU/CY)組和 cyclophosphamide/全身放射治療(CY/TBI)組進行條件療法。這二個試驗中，總共有 138 位病人接受 BU/CY 治療。其餘二個試驗(Ringden 和 Blume)的病人族群包括慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴性白血病(ALL)和急性骨髓性白血病(AML)的病人。在 Ringden 等人所發表的 Nordic BMT Group 試驗中， 57 位病人為慢性骨髓性白血病(CML)，而其中有 30 位接受 BU/CY 治療。慢性期、加速期及急性轉化期之慢性骨髓性白血病(CML)病人符合本試驗資格。在 Blume 等人所發表的 SWOG 試驗中，慢性骨髓性白血病(CML)的受試者(34/122 位病人)的病情已超過第一慢性期。這些慢性骨髓性白血病(CML)的病人中有 20 位接受 BU/CY 治療，而 TBI(全身放射治療)對照組則以 etoposide 取代 cyclophosphamide。

表 4 摘錄前述四個試驗的療效分析。

表 4：在一回顧文獻中，使用含高劑量口服 busulfan 作為條件療法的隨機、對照試驗 的療效分析摘錄。

Clift，1994 年 慢性期 CML；

3 年整體存活率 3 年 DFS (p = 0.43)

復發有效植入時間

(ANC ≥ 500) BU/CY CY/TBI BU/CY CY/TBI BU/CY CY/TBI BU/CY CY/TBI

80% 80% 71% 68% 13% 13% 22.6 天 22.3 天 Devergie，1995 年

慢性期 CML；

5 年整體存活率 (p = 0.5)

5 年 DFS (p = 0.75) 復發(相對風險分析 BU/CY：CY/TBI)

(p = 0.04)

有效植入時間 (ANC ≥ 500)

BU/CY CY/TBI BU/CY CY/TBI BU/CY CY/TBI BU/CY CY/TBI 60.6%

±11.7%

65.8%

±12.5%

59.1%

±11.8%

51.0%

±14%

4.10

(95%Cl = 1.00-20.28) 未提供未提供 Ringden，1994 年

CML、AML、ALL；

3 年整體存活率 (p < 0.03)

3 年無復發存活率 (p = 0.065)

復發 (p = 0.9)

有效植入時間 (ANC > 500) BU/CY CY/TBI BU/CY CY/TBI BU/CY CY/TBI BU/CY CY/TBI

62% 76% 56% 67% 22% 26% 20 天 20 天 Blume，1993 年^*

CML、AML、ALL；相對風險分析 BU/CY：etoposide /TBI

死亡的相對風險 DFS 復發的相對風險

(相對風險分析 BU/CY：Eto/TBI)

有效植入時間

BU/CY Eto/TBI BU/CY Eto/TBI BU/CY Eto/TBI BU/CY Eto/TBI 0.97

(95%Cl = 0.64-1.48) 未提供 1.02

(95%Cl = 0.56-1.86) 未提供

*Eto =etoposide。TBI 合併使用 etoposide 作為本試驗的對照組。

BU = Busulfan CY = cyclophosphamide TBI = 全身放射治療 DFS = 無病存活率

ANC = 絕對嗜中性白血球數目 14. 包裝/貯存及處置 14.1 包裝

BUSULFEX 以無菌溶液充填在 10 毫升、單次使用透明玻璃小瓶內的方式包裝，每一小瓶含 60 毫克的 busulfan (濃度為 6 毫克/毫升)，供靜脈投與使用。每一大盒內有八支 BUSULFEX 小瓶。

14.2 貯存及處置

未開封的 BUSULFEX 小瓶必須儲存在 2-8°C (36° - 46°F)的冷藏環境中。

以 0.9%氯化鈉注射液 USP 或 5%葡萄糖注射液 USP 稀釋後的 BUSULFEX，可在室溫下(25°C)保存最多 8 小時，但是必須在此期間內完成輸注。

以 0.9%氯化鈉注射液 USP 稀釋後的 BUSULFEX，可在冷藏的環境下(2-8°C)保存最多 12 小時，但是必須在此期間內完成輸注。

BUSULFEX 是一種細胞毒性藥物。需依照特殊的處理與處置程序操作。

15 病人建議資訊 骨髓抑制

告知病人可能發生血球數目降低而要進行造血前驅細胞輸注的可能性。指導病人當有 發燒的情形出現時立即告知他們的醫師[參見警語和注意事項(5.1)]。

癲癇發作

告知病人癲癇發作的可能性，並給予他們藥物預防。應要求病人報告癲癇病史或頭部 創傷史[參見警語和注意事項(5.2)]。

肝靜脈阻塞疾病(HVOD)

告知病人使用 BUSULFEX 相關的風險以及在治療期間定期血液監測的計畫。特別要告 知病人發生肝靜脈阻塞疾病的風險[參見警語和注意事項(5.3)]。

胚胎-胎兒毒性

告知具生殖能力的女性，本品對胎兒可能的傷害以及當已知或懷疑懷孕時需通知他們 的醫師[參見警語和注意事項(5.4)及特殊族群之使用(8.1)]。

具生殖能力的女性

告知具生殖能力的女性，在以 BUSULFEX 治療期間及停止治療後 6 個月內應採取有效 的避孕法[參見特殊族群之使用(8.3)]。

具生殖能力的男性

告知有具生殖能力女性性伴侶的男性，在以 BUSULFEX 治療期間及停止治療後 3 個月 內應採取有效的避孕法[參見特殊族群之使用(8.3)]。

授乳

告知女性在以 BUSULFEX 治療期間應停止哺乳[參見特殊族群之使用(8.2)]。不孕

告知具生殖能力的女性及男性， BUSULFEX 可能造成短暫或永久的不孕[參見特殊族群之使用(8.3)]。

心包填塞

告知病人有心包填塞的風險。指導病人當有腹痛和嘔吐的症狀出現時，立即告知他們 的醫師[參見警語和注意事項(5.5)]。

支氣管肺臟發育不良

告知病人長期接受 Busulfex 治療發生支氣管肺臟發育不良伴隨肺纖維化的可能性。指導病人當有呼吸短促和咳嗽的症狀出現時立即告知他們的醫師。這些症狀可能在使用 BUSULFEX 治療數月或數年後發生[參見警語和注意事項(5.6)]。

詳細文獻備索

製造廠：Baxter Oncology GmbH

廠址：Kantstrasse 2, 33790 Halle/Westfalen, Germany 二級包裝廠：Sharp Corporation

廠址：7451 Keebler Way, Allentown, PA 18106, USA 國外許可證持有者: Otsuka Pharmaceutical Company, Ltd.

貼標廠：台灣大塚製藥股份有限公司中壢工廠廠址：桃園市中壢區吉林路 15 號

藥商：台灣大塚製藥股份有限公司地址：台北市復興北路 378 號 11 樓

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