馬兜鈴酸相關惡性腫瘤與腎病變之簡介與研究新進展
鈕聖文
1,2
黃尚志1,2,3
1
高雄醫學大學2
高雄醫學大學附設中和紀念醫院 內科部腎臟內科3
高雄醫學大學醫學院 醫學系腎臟照護學系摘 要
中草藥腎病變 (Chinese herb nephropathy) 自 1992 年於比利時爆發至今 ，馬兜鈴酸已被證 實與末期腎病變及上泌尿道泌尿上皮癌有強烈相關 。台灣雖已於 2003 年禁用了常見含馬兜鈴 酸的中藥材 ，但至今中草藥所造成之腎病變以及上泌尿道泌尿上皮癌的問題相信依舊存在 。 根據台大醫院的研究 ，中草藥腎病變雖很可能佔所有進入末期腎病變的患者達 10% 以上 ，但 仍極少數證實有馬兜鈴酸存在的切片證明；另一項台大醫院的研究指出中草藥所導致上泌尿 道泌尿上皮癌 (upper urinary tract urothelial carcinoma ，簡稱 UUC) 合併末期腎病變比例亦甚高 ( 達 26%) 。這幾年 ，對於馬兜鈴酸造成 UUC 的致癌機轉以及代謝方式等方面有很大發現 。本 文將會介紹馬兜鈴酸造成腎病變 、UUC 的流行病學 、已知機轉以及相關大型研究 ，以幫助讀 者對於目前馬兜鈴酸研究的相關進展初步認識 。
關鍵詞：馬兜鈴酸腎病變
(Aristolochic acid nephropathy)
上泌尿道泌尿上皮癌
(upper urinary tract urothelial carcinoma)
TP53 AT
異類置換性基因突變(TP53 mutation with AT transversion)
前 言
自 1990-1992 年起比利時爆發所謂「中國草 藥腎病變 (Chinese herb nephropathy)」
1
，後來改稱 馬兜鈴酸腎病變 (aristolochic acid nephropathy)2
， 過去二十年 ，馬兜鈴酸已被證實與上泌尿道泌 尿上皮癌 (urothelial carcinoma) 以及末期腎臟疾 病 (end-stage renal disease) 有強烈相關3
，然而 ， 其機轉以及其所造成的惡性腫瘤好發位置也與 非馬兜鈴酸相關泌尿上皮癌有顯著不同 。本篇 文章介紹馬兜鈴酸腎病變及馬兜鈴酸相關的泌尿上皮惡性腫瘤 ，並由文獻探討馬兜鈴酸與這 兩個不同疾病間可能的相關性 。
流行病學
馬兜鈴酸腎病變好發地區大致上以三個主 要地區為主：(1) 使用中醫風俗習慣的亞洲地區 ( 特別是遠東 、東南亞以及印度半島地區 ) ，(2) 巴爾幹半島各國為主 ，(3) 比利時及少數在英 國 、法國等西歐國家 ，其中在比利時的病例大 多以中藥當作減肥藥為主 。多種植物含有馬兜 鈴 酸 (Aristolochic acid ， 簡 稱 AA) ， 故 此 AA 腎
聯絡人：鈕聖文 通訊處：807 高雄市三民區自由一路 100 號 高雄醫學大學附設中和紀念醫院內科部腎臟內科
病變是全世界的問題
2
。馬 兜 鈴 酸 引 起 腎 臟 疾 病 最 早 可 能 可 以 溯 及上世紀中葉的時候 。 1,956 年巴爾幹半島發 生大規模腎臟病的流行 ，該流行具有幾項流行 病學的特徵：1) 腎臟病患的分布多居住於沿著 多瑙河沖積平原的鄉村 ，2) 這些病人多數的職 業為不曾居住都市地區的農民 ，3) 同一個鄉村 中 ，不是每個家庭都有人發生腎臟病 ，4) 同一 個家庭中 ，不是每個人都發生腎臟病 ，5) 該流 行與種族沒有關係
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。是以在該年 (1965 年 ) 世 界衛生組織正式將該次流行命名為巴爾幹半島 腎病變 。後來研究 ，認為該次的流行可能與後 續的比利時女性中藥減肥藥所導致腎臟間質性 腎炎所導致的腎病變有共同的兇手 ，即馬兜鈴 酸 (Aristolochic acid) ，馬兜鈴科植物有利尿減肥 效果1
；巴爾幹半島上有一種馬兜鈴科 ( 學名：Aristolochia clematitis) 的 雜 草 常 生 長 在 大 麥 旁 邊 ，當農民採收麥子的時候會連同這種馬兜鈴 科的雜草一同採收造成混用而食入
2
。馬 兜 鈴 酸 不 僅 直 接 導 致 腎 臟 的 病 變 ， 後 來 更 被 證 實 馬 兜 鈴 酸 與 泌 尿 系 統 癌 症 的 發 生 有 直 接 的 關 係 。 因 此 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 於 2000 年 ，將含有馬兜鈴酸的中草藥列入禁止進 口 的 名 單 裡 (U.S. Food and Drug Administration 2001) ，2002 年國際癌症研究機構 (International Agency for Research on Cancer) 並將馬兜鈴酸的 植物列為第一級致癌物 ( 具足夠流行病學證據證 實導致人類癌症 ) ，把可能含有馬兜鈴酸的物質 列 為 第 2A 級 的 致 癌 物 (International Agency for Research on Cancer 2002) 。台灣有鑑於國際的證 據導致人體腎臟病的證據逐漸充分 ，並於 2003 年 11 月宣布禁用 5 種含有馬兜鈴酸的藥材包含 廣防己 、青木香 、關木通 、馬兜鈴及天仙藤 。 儘管世界各國在法令上降低了群眾直接接觸含 有馬兜鈴酸中草藥的可能性 ，但歐洲塞爾維亞 中的城市 (Lazarecac) 歷年統計卻發現 ，馬兜鈴 酸 所 導 致 的 腎 臟 病 ， 近 年 來 仍 然 一 直 持 續 增 加 ，並沒有下降的趨勢 。經過年齡 、性別校正 後的馬兜鈴酸腎病變的比率從 1977 年校正的發 生率為每十萬人 55.2 人到 2009 年仍維持在每十 萬人中有 85.3 人
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。國泰醫院回顧 1995 到 1998 年因快速進展的 纖維化間質性腎炎的 12 名個案發現平均年齡為 46.4 歲 ，多數為女性 (11/12) ，且多服用過中草 藥
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，服用中草藥的目的為體重控制 、營養補給 或治療非腎臟的疾病 。新光醫院同樣調查 1995 到 2000 年的中草藥腎病變的 19 病例 ，同樣發現 女性居多 (17/19) ，平均年齡為 48.4 歲 ，使用中 草藥都不是為了治療腎臟病 。這些病人皆沒有 過去的感染 、糖尿病及其他系統性疾病7
。馬兜鈴酸腎病變在病理切片下可發現主要 是造成腎臟間質的纖維化以及腎小管的萎縮 ， 有趣的是 ，並不會影響到腎絲球
1
。然而 ，馬兜 鈴酸腎病變一旦發生 ，即使停藥也不可逆轉 ， 而只能眼睜睜地看著腎功能一天一天的惡化 ， 終於必須有進入終身透析的一天或是面臨等待 腎移植的抉擇 。除了馬兜鈴酸腎病變以外 ，泌尿上皮癌的 風險亦然 。以台灣而言 ，台灣亦屬於有中草藥 傳統的遠東地區 ，自上世紀巴爾幹半島爆發所 謂馬兜鈴酸腎病變後 ，台灣一樣陸陸續續發現 因為馬兜鈴酸科中草藥造成慢性腎病變終致終 身透析或是引發泌尿上皮癌的例子 。有學者利 用大規模的流行病學調查及全國性的資料庫證 實可能含有馬兜鈴酸的中草藥會增加腎臟病或 泌尿道癌症的風險
8
，特別是關木通 ，在台灣大 約有三分之一的民眾服用過含有馬兜鈴酸之中 藥9
。其致癌的風險是隨著關木通服用「累積劑 量」而上升而非「單一劑量」，中草藥內木通的 含量服用更與泌尿道癌症的發生呈現風險的計 量效應8
；不過 ，是否停用中藥與停用多久 ，可 以降低上泌尿道泌尿上皮癌 (upper urinary tract urothelial carcinoma ， 以 下 簡 稱 UUC) 風 險 ， 目 前仍無明確證據說明 。中草藥可能同時導致腎 病變或泌尿道癌症的問題已經被許多觀察型研 究間接證實 ，比如台灣新進入透析與腎臟移植 的患者有較高的比率罹患癌症的風險 ，其中腎 臟 、膀胱癌症風險更是高出正常人許多10,11
。中 醫師的追蹤世代被證實有較高的風險未來會罹 患腎臟病與泌尿道癌症12
。一 、馬兜鈴酸腎病變的分類 、特徵 、與
UUC
的 並行性與時間相關性「中草藥腎病變 (Chinese Herb Nephropathy, CHN)」，或證實因中草藥中的馬兜鈴酸造成不 可逆的腎病變 --「馬兜鈴酸腎病變 (Aristolochic acid nephropathy, AAN)」， 其 特 徵 為 快 速 惡 化 以及大範圍性的腎間質纖維化 ，但不會影響到 腎絲球
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(AAN 屬 於 CHN 的 一 種 ， 但 到 目 前 為 止 ，並不能說 CHN 必然為 AA 所造成 ) 。台大研 究 2000-2004 五年間 1,696 位末期腎臟病患者14
將確定服用過中草藥的 CHN( 共計 164 人 ) 分成 三類：A 類：共計 51 人 ，包括以下三種情況任一種 甲 、 化學分析確定患者曾經使用的中藥材中
含有馬兜鈴酸 、或是服用過已知含有馬 兜鈴酸的中藥材；
乙 、腎穿刺病理檢查為所謂中草藥腎病變；
丙 、 進 入 末 期 腎 病 變 前 五 年 內 罹 患 TCC (transitional cell carcinoma)( 若 因 TCC 手 術前肌酸酐正常者或是因阻塞性腎病變 造成的腎功能缺損將不被認為是中草藥 腎病變 )；
B 類： 共計 38 人 ，吃中草藥前腎功能與尿液檢 查均正常 ，但開始服用中草藥以後腎功 能便開始惡化 ( 兩者有時間先後順序 ) C 類： 共計 75 人 ，開始發現腎功能惡化與開始
服用中草藥有時間先後順序 ，但在服用 中草藥以前並無任何關於腎功能或是尿液 檢查的資料 。
這項研究結果顯示 ，雖然三類型患者在年 齡 、性別 、BMI ( 身體質量指數 ) 並未差別 ，但 大部份的患者以女性為主並有較低 BMI 、血壓 較低 、較少嚴重蛋白尿 、腎臟偏小 、血色素偏 低以及高血氯為主 。大約有 10% 的末期腎病變 患者可歸咎於所謂的 CHN 。本研究另一項重要 的發現為這些 CHN 導致末期腎病變患者中有 29 人出現了 UC (Urothelial carcinoma) 。在以往歐 洲地區的研究中顯示
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，大部分馬兜鈴相關性 UC 發生於進入終身透析治療以後 。但台大這項 研究14
中 ，這 29 人中卻有 7 人的 UC 發生於進入末期腎病變之前 ，多數人 (22 人 ) 同歐洲的研究 其 UC 在進入末期腎病變以後發生
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。二 、馬兜鈴酸腎病變的機轉 、馬兜鈴酸是否是 唯一造成中草藥腎病變的元凶？
欲 了 解 馬 兜 鈴 酸 腎 病 變 是 否 真 的 與 所 謂 UUC 相關 ，可從文獻中馬兜鈴酸腎病變的機轉 著手 ，其途徑有三：
A 、 ROS( 自 由 基 ) 途 徑：2008 年 一 項 中 國 北 京 的 研 究 17 指 出 ， 馬 兜 鈴 酸 會 促 進 MCDK ( 一種狗腎細胞 ) 的腎小管細胞內鈣離子上 升 ，使 ROS ( 自由基 ) 增加 ，從而造成 DNA 損傷 ，並且經增加內質網與粒線體壓力 ， 促進細胞凋亡 (apoptosis)；2010 年一份台灣 的研究
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以 HK-2 ( 人類腎近曲小管細胞 ) 以 及 HL-60 ( 人類前驅骨髓性白血病白血球細 胞 ) 模式指出馬兜鈴酸造成腎小管細胞凋亡 的路徑19
，最終最引發凋亡的 caspase-3 也確 實在 GSH (glutathione- SH) 耗竭以及自由基 (ROS)17
增加的情況下上升；B 、 Acute nephrotoxins
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(Stat3-P53 途 徑 )：phospho-STAT3 (p-STAT3) 會 抑 制 p53 的 表 現
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，但香港大學與中國成都四川大學用鼠 腎 TEC line (NRK52E) 的實驗中發現 ，馬兜 鈴酸會使 p-STAT3 去磷酸化 ，進而活化 P53 的途徑 ，最終會活化 Caspase-3 引發細胞凋 亡 。C 、 Chronic nephrotoxin with EMT (epithelial mesenchymal transition) and fibrotic change (TGF-1-JNK-Smad3 途 徑 )
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： 這 條 路 徑 是 馬兜鈴酸透過 TGF-1 去活化 JNK23
，JNK 將 Smad3 磷酸化以後 ，進一步活化 collagen 1/3 的製造以及 EMT ，進而造成腎小管間質的 纖維化 。在馬兜鈴酸腎病變的機轉尚未完全了解的 情況下 ，在台灣
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亦發現部分患者所使用過的中 草藥中並不含馬兜鈴酸的成分 。所以 ，因此除 了馬兜鈴酸以外的植物毒性24
，目前也還在努力 尋找研究中 。三 、造成泌尿上皮惡性腫瘤的突變型式與好發 部位
在上述馬兜鈴酸腎病變流行地區中 ，似乎 同時伴隨著一種特殊基因突變的泌尿上皮癌；
以巴爾幹的病例為例 ，將惡性腫瘤手術切除後 的泌尿上皮癌細胞進行 DNA 檢測 ，發現有高達 70.1% 比例的患者在腎實質中發現 DNA 上有所 謂「AL(aristolactam) -DNA- 附加物 (adducts)」，
又高達 40% 的患者出現了 TP53 基因突變 ，突變 型式以鹼基對置換 (substitution) 最為常見 ，但這 些 TP53 基因突變的患者又有高達 64% 為少見的 A( 腺 嘌 呤 ) T ( 胸 線 嘧 啶 ) 異 類 置 換 (transver- sion) 型式
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。不只是 TP53 基因突變 ，即使常見 於泌尿上皮癌的 FGFR3 、HRAS 基因突變 ，其 在巴爾幹的例子也以所謂 AT 異類置換的基因 突變形式為主 。看看台灣的例子 ，台大醫院陳忠信等人以 質譜儀為台灣 151 位 UUC 患者所切除的泌尿上 皮組織做基因偵測發現 ，也有將近 55.6% 患者 含有 TP53 基因突變 (84/151) ，且 TP53 基因突變 患者亦有 53% 屬於 AT 異類置換型式 (45/84) ， 這 45 人 中 的 有 38 位 證 實 有 dA-AL 附 加 物 (151 位患者研究中高達 89 位患者用質譜儀被驗出具 有 dA-AL 附加物 ，這些患者之中 ，又有 38 位為 TP53 上有 AT 異類鹼基置換點突變 ) ，與巴爾 幹的研究統計數據十分類似
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；但 ，一般的泌 尿上皮癌的基因突變分布為何呢？世界上非馬兜鈴酸流行區的泌尿上皮細胞 癌的基因突變雖也以 TP53 、FGFR3 、HRAS 的鹼 基對置換為主 ，可是他們的置換是以非常常見 的 G(鳥糞嘌呤)A同類置換(transition)為主
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， 而少見的 AT異類置換只占全部不到5%。再者 好發部位以及男女比例有何不同？世界上泌尿上 皮細胞癌好發部位多以下泌尿道為主 ，侵犯到腎 盂或是輸尿管部位的往往微乎其微 (小於5%)28
， 且男女比例高達 3：1；反觀巴爾幹地區或是台 灣等馬兜鈴酸腎病變高盛行率地區的泌尿上皮細 胞癌 ，不但侵犯到腎盂或是輸尿管部位者達 35%之多 ，男女比例也不分上下
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。那麼 ，為什麼馬兜鈴酸相關泌尿上皮細胞 癌的突變型式甚至男女分布與一般非馬兜鈴酸
相關泌尿上皮細胞癌有顯著不同呢 ? 首先 ，我 們先注意到 ，中草藥（馬兜鈴酸）導致腎臟病 與泌尿道癌症似乎具有性別的專一性 ，台灣中 草藥腎病變的個案報告皆發現女性的比率較男 性為高
6,7
。新發生透析患者罹患泌尿道癌症以 女性接受腹膜透析者比上血液透析有較高的風 險 ，男性則反而是接受血液透析患者比腹膜透 析患者有較高的風險30
。而馬兜鈴酸所造成突變 的機轉為何？在此之前 ，我們必須先了解馬兜 鈴酸在體內的代謝機轉 。四 、馬兜鈴酸代謝機轉
在雄性老鼠 (C57BL/6) 實驗中
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的發現 ，第 一型馬兜鈴酸的代謝有兩個途徑：一 、自腎臟 代謝 ，腎小管上皮細胞中有一種 NQO1 (NAD(P) H: quinone oxidoreductase 1) 酶 ， 它 能 將 第 一 型馬兜鈴酸 (aristolochic acid I ，簡稱 AAI) 代謝 進 行 nitroreduction ， 形 成 所 謂 的 Aristolactam I (AL-I) ， 雖 然 多 數 AL-I 仍 會 進 入 肝 臟 代 謝 成 AL-Ia ， 所 有 AAI 中 仍 僅 3.4% 會 以 AL-I 的 形 式進入尿液中；二 、自肝臟代謝32
，肝臟內的 cytochromes P450 1A1 以及 1A2 可將 AA-I 進行去 甲基化而形成 aristolochic acid Ia ( 簡稱 AA-Ia) ， 雖 然 AA-Ia 最 終 還 是 會 進 入 腎 小 管 細 胞 中 被 nitroreduction ，但會被代謝成 AL-Ia ，所有 AA-I 中 將 有 3.2% 以 AA-Ia 、86.2% 以 AL-Ia 兩 種 形 式自尿中或是糞便裡排出 。馬兜鈴酸被代謝成 aristolactam (AL-I) 以後 ，便有可能進一步形成 DNA-adducts (dA-AL-adducts) ， 此 adducts 為 馬 兜鈴酸的致癌關鍵 ，機轉如下詳述 。五 、馬兜鈴酸致癌機轉
點 突 變 最 常 見 的 型 式 便 是「 鹼 基 對 置 換 (substitution)」，鹼基對置換又分兩種：一種是 相對比較常見的同類置換 (transition) ，即嘌呤互 換或是嘧啶互換 (A-G 互換或 T-C 互換 )；另一種 是所謂異類置換 (transversion) ，即嘌呤換嘧啶或 是嘧啶換嘌呤 (A-T 互換或是 G-C 互換 。一般 UC 的突變型式是以比較常見的同類置換做表現；
然馬兜鈴酸相關 UC 卻是高頻率以異類置換 ， 又 特 別 是 AT 異 類 置 換 做 表 現 ， 這 在 IARC
(International Agency for Research on Cancer 國際 癌症研究署 ) 的 TP53 基因突變資料庫中是非常 少見的 (3.5%)
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。簡言之 ，根據統計得到的觀 察 ，就是引發馬兜鈴酸相關性泌尿上皮細胞癌 的基因突變常是以 AT 異類置換做表現33
。要了解馬兜鈴酸相關基因突變以前 ，必須 先 了 解 DNA 附 加 物 (adducts) 。 許 多 特 殊 有 機 物都可以變成所謂 DNA 附加物 ，舉凡烷化劑 (methylating agents, ethylating agents) 、 乙 醇 、 AAF (2-Acetylaminofluorene) 、AF (2-aminofi- uorene) 等物質 ，均可能與鹼基上的碳原子或是 氮原子做結合形成所謂 DNA 附加物；不過 ， 這些所謂的附加物 (adducts) 不但選原子 ，也會 選特定鹼基
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。上述化合物幾乎都只偏好鳥糞 嘌 呤 ， 而 引 發 泌 尿 上 皮 細 胞 癌 元兇 之 一 的 馬 兜鈴酸則偏好腺嘌呤35
，他們將會結合成一種 特 殊 標 記：dA ( 腺 嘌 呤 )-AL(aristolactam)-DNA adducts ，而在台灣一項大型針對馬兜鈴酸相關 性泌尿上皮細胞癌的研究中 ，亦試圖用這個標 記來確定患者是否有受馬兜鈴酸的影響26
。dA-AL-adducts 到 底 會 對 基 因 產 生 甚 麼 樣 的 影 響 呢？ 實 際 上 ， 多 數 的 dA-AL-adducts 在 DNA 出現時還是可以複製出正常的互補序列 ， 亦即其互補鹼基一般都是正常的 dT；不過 ，由 於此附加物會佔據腺嘌呤的部分氫鍵 ，在某些 特殊狀況下會誘發互補鹼基對的置換
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發生配 對異常 ，此時互補鹼基絕大多數都由 dA 取代 正常的 dT ，而此 dA 的互補序列再經 DNA 複製 的聚合化以後 ，互補序列成了 dT ，這將使原本 DNA 模板上的 dA 變成了 dT ，也等於是發生了 AT 異類置換的點突變現象 。此種所謂 DNA 附加物既屬於外來物 ，人 體仍可藉清除機制以清除絕大多數附加物 。首 先 ，XPC/R23B 可以幫助人體優先查覺 AAF 、 AF 等特殊 DNA 附加物
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，當 XPC/R23B 發現到 DNA 附 加 物 的 時 候 ， 會 刺 激 GG-NER (Global- Genome Nucleotide excision repair 全基因體核苷 酸切除修復 ) 切除掉這些附加物 。然而 ，馬兜 鈴 酸 可 以 避 開 XPC/R23B 的 察覺38
， 進 而 避 開 GG-NER 對附加物的清除；也因此一但 dA-AL addcuts 形 成 ， 終 身 會 隨 著 DNA 複 製 而 永 久 存於體內 ，直到該細胞發生凋亡被代謝 ，但是雖 然被代謝 ，卻依舊有可能依附到其他細胞內的 DNA ，再度形成附加物而無法被清除 ，此為馬 兜鈴酸造成泌尿上皮細胞癌風險隨著「終身累 積劑量」增加 ，而不會因為停藥即逆轉此風險 的原因 。
常見於泌尿上皮細胞癌的 TP53 基因中
26
， 可發現馬兜鈴酸附加物最常見的位置位於其第 6 號與第 8號內含子(introns)與下一個外顯子(exons) 交 界 的 downstream intron-exon boundaries ( 下 游 內含子外顯子邊界 ) 上的 AG acceptor splice sites (AG 受體位切點 )，這些地方也是造成 TP53 點突 變的高好發區域 ，而此結果與巴爾幹半島上泌 尿道上皮細胞癌的基因突變好發點位置一致39
。六 、馬兜鈴酸腎病變與上泌尿道泌尿上皮細胞 癌
(upper urinary tract urothelial carcinoma,
簡稱UUC)
的盛行地區關聯性非馬兜鈴酸相關的泌尿上皮細胞癌 ，很少 生長在腎盂或輸尿管的上泌尿道 ，其發生部位 腎盂：輸尿管：膀胱的比例為 3：1：51
28
；但 在一項台灣東部 104 位 UUC 病患的研究中29
顯 示 ，有 64 位 (61%) 在診斷 UUC 以前就已經是慢 性腎臟病或是接受透析的末期腎臟病病患者 ， 且其 UC 發生部位比例為腎盂：輸尿管：膀胱=1.2：1：6.7， 高 度 馬 兜 鈴 酸 盛 行 區 ( 台 灣 ) 的 UC 好發部位果然與非馬兜鈴酸盛行區有明顯不 同 。末期腎臟病之長期透析患者本身就是 UC 的 高危險群 ，其免疫耐受狀態 、透析過程 、慢性 膀胱灌洗本身都是發展成 UC 的危險因子
40
。另一項台灣研究指出
41
，廣防己的終身累 積劑量與進入末期腎病變的風險有高度相關；151 位 UUC 患 者 實 驗
26
中 ，38 位有 dA-AL 附加 物又合併 TP53 的 AT 異類鹼基置換 ，而其中 有 10 位 (26%) 進入第五期慢性腎臟病；然而 52 位 既 無 dA-AL 附 加 物 又 沒 有 TP53 突 變 的 患 者 中 ，僅 6 位為第五期慢性腎臟病患者 (12%) ，不 過兩者 P 值為 0.07，統計上並無顯著差距 。但台 灣東部的 UUC 患者29
卻又有過半 (58%) 已經進 入慢性腎臟病或是進入長期透析的末期腎臟病 患者 。較早國外在馬兜鈴盛行區的研究 ，亦強烈建議馬兜鈴酸會使患者在進入末期腎病變後 又發展出 UUC 的盛行性大幅提高
3
。治療與預後
針對慢性馬兜鈴酸腎病變的治療方面，1996 年曾有發表一 35AAN 患者 ，使用 corticosteroids 達一年的時間 ，劑量為 prednisolone 1 mg/kg BW 一個月後 ，每兩周減量 0.1 mg/kg 一次直至維持 計量達 0.15 mg/kg 為止 ，合計使用一年後 ，比 起未治療的患者可減少進入末期腎病變的人數 的研究
42
；2002 年劑量同上述針對 AAN 患者發 現 ，14 位接受 corticosteroids 治療的患者與 23 位 未接受 corticosteroids 治療的患者相比 ，到三年 後接受治療的 14 人有 6 人尚未進入腎臟替代療 法 ，然 23 位未接受治療的患者僅 2 人未進入腎 臟 替 代 療 法 ，P=0.034543
；2009 年 有 一 篇 中 國 北京所發表的回溯性 paper 自 1998 至 2006 年共 收集 1612 位接受腎臟移植患者 ，其中有 17 位患 者曾被診斷為 AAN ，追蹤 8 年共有 9 人 (52.94%) 發生 UC (8 人涵蓋上泌尿系統 ，僅一人只於膀 胱復發 ) ，這九人自接受腎移植手術到確診 UC 之 平 均 月 數 為 26 個 月 ( 範 圍 16-49 個 月 ) ，9 人 均接受手術切除；這 9 人至 2006 年還有 6 人存 活 ， 有 三 人 死 亡 ( 分 別 於 UC 診 斷 後 42 個 月 ， 18 個月 ，1 個月後死亡 ) ，換句話說 ，17 位接受 腎臟移植的 AAN 患者於八年後存活率達 82.35%(14/17)
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。上 泌 尿 道 惡 性 腫 瘤 的 黃 金 治 療 原 則
45
為 患側腎臟輸尿管切除術 (nephroureterectomy) ， 可選擇開腹式46
或是內視鏡47
，內視鏡手術出 血 量 較 少 。 選 擇 parenchymal-sparing surgery 的 患 者 其 五 年 存 活 率 較 initial aggressive surgical resection 為 差 (48
，23% vs 45% ，P=0.0009) 。 預 後 的 部 分 ， 台 大 一 篇 2013 發 表 於 International Journal of Cancer 的 研 究 中49
， 將 他 們 所 觀 察 的 152 位 UUC 患 者 依 照 在 腎 皮 質 中 的 兩 項 biomarker「AL-DNA adducts」 以 及「TP53 A：T 突 變 」分 為 三 類：「AA-UUC ( 兩 項 皆 positive) 者 (AA-UUC 全名 aristolochic acid related upper urinary tract urothelial carcinoma)」 共 40 人 (26%)；「 可 能 是 AA-UUC( 兩 項 有 一 項 為positive) 者 」共 60 人 (40% ， 其 中 P53 突 變 者 7 人 ，AL-DNA adducts 陽 性 者 53 人 )； 以 及「 非 AA-UUC ( 兩 項 皆 negative) 者 」52 人 (34%)；
「AA-UUC 者 」 似 乎 較 年 輕 ， 但 p=0.189；
「AA-UUC 者」女性比例最高 ，p=0.011；進入 末期腎病變「AA-UUC 者」較多 ，不過 p=0.07；
有抽菸病史比率 ，「AA-UUC 者」似乎較少抽菸 病史 。所有 14 位在對側也發展出 UUC 的患者 都存在「AL-DNA adducts」，且其中 10 位亦同 時 存 在 TP53 A:T 突 變； 對 側 發 展 出 UUC 的 時 間上 ，AA-UUC 病人短於「可能是 AA-UUC 病 人」以及「非 AA-UUC 病人」；而對側沒有發展 出 UUC 的患者 ，其存活期在比較上 ，AA-UUC 者 短 於「 可 能 是 AA-UUC 病 人 」以 及「 非 AA-UUC 病人」；不過三者併發膀胱癌的比例 上沒顯著差異；最後 ，接觸過 AA 的 UUC 患者 罹患兩側 UUC 的風險也較高 。另外一項台大醫 院泌尿科於 1996 到 2006 年的研究又發現
50
，因 UUT-UC 接受患側腎臟輸尿管切除術的患者 ， CKD (chronic kidney disease) 是 UC 於 膀 胱 復 發 的危險因子之一 。結 語
台 灣 民 眾 為 世 界 上 少 有 經 常 使 用 中 醫 或 相信中醫療法的族群之一 ，根據健保資料的分 析 ， 台 灣 在 1996 年 到 2001 年 至 少 有 62.5% 曾 經接受中醫治療 ，每年接受的人數也逐年增加
（每年增加 29.2%），隨著中醫的接受度越為被 廣泛接受 ，民眾服用到可能含有馬兜鈴酸之中 草藥的機會也隨之大增
