福星定膜衣錠(Vocinti 20 mg、10 mg) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 福星錠膜衣錠 Vocinti 20 mg、10 mg
成分 Vonoprazan
建議者 台灣武田藥品工業股份有限公司
藥品許可證持有商 同上
含量規格劑型 (1) 單位含量：10mg、20mg
(2) 包裝規格量：一片 10 顆、三片一盒 (3) 劑型：膜衣錠
主管機關許可適應症 糜爛性食道炎的治療及維持治療。
建議健保給付之適應 症內容
同上 建議健保給付條件 □無
■有
參考健保「藥品給付規定通則」第七節條文，加入下底線之內 容：
7.1 消化性潰瘍用藥 1. 藥品種類：
(1)~(4) 略
(5) 鉀離子競爭型酸抑制劑：如 vonoprazan 等。
(6) 略 2. 使用規定：
(1)~(2) 略
(3) 消化性潰瘍及逆流性食道炎符合洛杉磯食道炎分級表
（The Los Angeles Classification of Esophagitis※備註）
Grade A 或 Grade B 者，欲使用消化性潰瘍用藥，其使 用期間以四個月為限，申報費用時需檢附四個月內有效 之上消化道內視鏡檢查或上消化道Ｘ光攝影報告，其針 劑限使用於消化道出血不能口服之病人急性期替代療 法。鉀離子競爭型酸抑制劑使用期間以二個月為限。
(4) 經上消化道內視鏡檢查，診斷為重度逆流性食道炎，且 符 合 洛 杉 磯 食 道 炎 分 級 表 （ The Los Angeles Classification of Esophagitis※備註）Grade C 或 Grade D 者，得經消化系專科醫師之確認後可長期使用消化性潰
瘍用藥一年，鉀離子競爭型酸抑制劑使用期間以六個月 為限。
另外，下列病患得比照辦理：
Ⅰ.胃切除手術縫接處產生之潰瘍。Ⅱ.經消化系專科醫 師重覆多次（三次以上）上消化道內視鏡檢查確認屬難 治癒性之潰瘍。經診斷確定為 Zollinger-Ellision 症候群 之病患，得長期使用氫離子幫浦阻斷劑而不受一年之限 制。
(5)~(13) 略
※備註：
1. The Los Angeles Classification of Esophagitis
Grade A: One or more mucosal break, each ≦5mm long, confined to the mucosal folds。
Grade B: One or more mucosal break > 5mm long, confined to the mucosal folds but not continuous between the tops of two mucosal folds。
Grade C: One or more mucosal break continuous between the tops of two or more mucosal folds but which involve less than 75% of the esophageal circumference。
Grade D: Mucosal breaks which involve less than 75% of the esophageal circumference。
2. 醫療院所使用單價新台幣四元(含)以下之消化性潰瘍用藥 時，得由醫師視病情決定是否需要上消化道內視鏡檢查。
建議療程 1. 糜爛性食道炎的治療：
成人每日口服劑量為 20mg，每日一次，服藥期間通常不超過 四週。然而，當療效不完全時，可給藥最多八週。
2. 糜爛性食道炎癒合療效之維持治療：
每日口服劑量為 10mg，每日給藥一次，然而，若藥效不充分，
則口服劑量可增加至 20mg ，每日給藥一次。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
■非突破創新新藥
□突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：
綜合考量許可證適應症、健保給付規定、ATC 分類、相對療效實證資料及健保資 料庫的分析結果，本報告認為本案藥品的首選參考品為 lansoprazolea。
二、主要醫療科技評估組織之給付建議：詳如表二。
三、相對療效與安全性（人體健康）：
(一) 直接比較試驗
關於糜爛性食道炎的治療，相對療效證據主要來自 2 項雙盲、隨機對照、不劣性 試驗(NCT01452698 及 NCT02388724)，分別於日本和其他四個亞洲國家(中國、韓國、
馬來西亞、臺灣)執行，受試者以 1：1 的比例被隨機分派至接受 vonoprazan 20 毫克 或 lansoprazole 30 毫克治療 8 週(皆每天一次，飯後服用)；主要療效指標為試驗第 8 週時，受試者病灶已癒合的比例。
1. NCT01452698 試驗共納入 409 位受試者b，結果顯示治療第 8 週時，兩組潰瘍 癒合的比例分別為 99.0%及 95.5% (差異值 3.5%；95% CI 0.362 to 6.732，p for non-inferiority< 0.0001)，達到不劣性標準c。
2. NCT02388724 試驗共納入 481 位受試者d，結果顯示治療第 8 週時，兩組潰瘍 癒合的比例分別為 92.4%及 91.3% (差異值 1.1%；95% CI -3.82 to 6.09)，達到 不劣性標準。
關於糜爛性食道炎癒合療效之維持治療，相對療效證據主要來自 2 項雙盲、隨機 對照、不劣性試驗(NCT01459367 及 NCT02388737)，分別於日本和其他四個亞洲國 家(中國、韓國、馬來西亞、臺灣)執行，受試者皆已在 vonoprazan 或 lansoprazole 治 療後經內視鏡檢測確認病灶癒合，後以 1：1：1 的比例被隨機分派至接受 vonoprazan 10 毫克、20 毫克或 lansoprazole 15 毫克持續治療 24 週(皆每天一次，飯後服用)；主 要療效指標為試驗 24 週期間，病灶經內視鏡確認復發的比例。
1. NCT01459367 試驗共納入 607 位受試者e，結果顯示治療第 24 週時，三組受試 者的復發比例分別為 5.1%、2.0%、16.8%；vonoprazan 10 毫克及 20 毫克的表 現皆不劣於 lansoprazole 15 毫克（差異值分別為-11.8%及-14.8%；95% CI 分別
a 我國目前已上市的鉀離子競爭性酸抑制劑僅 vonoprazan，日韓等國尚有 tegoprazan 與 revaprazan 兩項成分上市；現在正在進行臨床試驗者，尚有 DWP1402 與 X842 兩項成分。
b 約有 64%受試者屬洛杉磯食道炎分級 A/B 級、86%屬於 CYP2C19 基因快速代謝型。值得注意 的是，vonoprazan 與 lansoprazole 的表現差異在 C/D 級的病人及 CYP2C19 基因快速代謝型的 病人更明顯。
c 在此試驗中，如受試者於第 2、4 或 8 週時經內視鏡檢查確認潰瘍癒合，可進入 NCT01452776 試驗，再以隨機分派方式至接受 vonoprazan 10 毫克或 20 毫克治療 52 週作為維持療法；共納 入 305 人，結果顯示第 52 週時，兩劑量組的復發比例分別為 9.4%及 9.0%。
d 約有 70%受試者屬洛杉磯食道炎分級 A/B 級，此試驗未分析受試者之 CYP2C19 基因型與治療 的關係。
e 約有 80%受試者屬洛杉磯食道炎分級 A/B 級、82%受試者的 CYP2C19 基因屬於快速代謝型。
為-17.83 至-5.69 及-20.43 至-9.26，both p for non-inferiority < 0.0001）。
2. NCT02388737 試驗共納入 703 位受試者f，分析數據目前尚未發表；參考 ClinicalTrials.gov 網頁公開資料，結果顯示治療第 24 週時，三組受試者的復發 比例分別為 13.3%、12.3%、25.5%。
(二) 間接比較研究
關於糜爛性食道炎的治療，本報告納入 1 篇於 108 年發表於 J Gastroenterol Hepatol 的網絡統合分析研究，結果顯示 vonoprazan 20 mg 與 7 項 PPIs 類藥品相比，
在治療 8 週後，受試者潰瘍已癒合的比例相近，僅具統計顯著優於 rabeprazole 20 mg (OR: 3.94；95% credible interval 1.15 to 14.03)。次族群分析顯示在「重度」食道炎病 人中，vonoprazan 20 mg 的表現具統計顯著較納入分析之大部分 PPIs 類藥物為佳；
而 vonoprazan 20 mg 治療第 4 週時的結果則與其他 PPIs 類藥品無統計顯著差異。
關於糜爛性食道炎癒合療效之維持治療，本報告納入 1 篇於 2019 年發表於 J Gastroenterol 的網絡統合分析研究，vonoprazan 10 mg 作為維持治療評估病人症狀再 復發的效益顯著優於 esomeprazole 10 mg 及 omeprazole 10 mg，vonoprazan 20 mg 則 顯著優於 dexlansoprazole 30mg、rabeprazole 10 mg、lansoprazole 15 mg、esomeprazole 10 mg 及 omeprazole 10 mg/20 mg。
四、醫療倫理：無系統性收集之相關資訊可供參考。
五、成本效益：加拿大 CADTH、澳洲 PBAC 及英國 NICE 尚未有相關評估報告。
六、財務衝擊
(一) 建議者認為本品納入健保給付會部分取代 dexlansoprazole 成分藥品，預估未來五 年本品使用人數約為第一年 7.36 萬人至第五年 29.42 萬人，年度藥費約為第一年 4.71 億元至第五年 18.82 億元，扣除取代藥費及可節省之消化道內視鏡費用後，
整體財務影響約減少為第一年 0.70 億元至第五年 2.80 億元。
(二) 本報告對於建議者財務影響推估主要疑慮如下：
1. 被 取 代 品 之 設 定 ： 本 報 告 經 分 析 健 保 資 料 庫 後 ， 認 為 本 品 除 會 取 代 dexlansoprazole 成分藥品外，亦有可能取代常用之 lansoprazole 及 esomeprazole 成分藥品。
2. 使用人數之推估：建議者推估目標族群所參考之文獻，除糜爛性食道炎病人 外，亦含適應症範圍以外之非糜爛性逆流症及巴瑞特氏食道症，因此可能高估 人數；而在 PPIs 藥物使用比例的推估上，建議者所參考文獻的研究對象與建 議給付適應症並不相符。
3. 取代藥費之推估：建議者係以目前給付天數上限推估被取代品使用天數，但本 報告經分析健保資料庫後，發現病人實際用藥天數遠低於給付天數上限，因此 認為建議者可能高估取代藥費。
f 約有 80%受試者屬洛杉磯食道炎分級 A/B 級，未測量受試者的 CYP2C19 基因表現。
4. 其他醫療費用節省之推估：建議者認為使用本品有較低的復發率，可以減少上 消化道內視鏡檢查費用，並推估以被取代品 dexlansoprazole 治療後的復發率在 LA 等級 A/B 及 C/D 分別為 11%及 39%；然而，本報告經分析健保資料庫後，
發現目前接受第一次 PPI 療程後複檢的比例僅約 1.4%及 3.8%，因此認為建議 可能高估其他醫療費用之節省。
(三) 本報告重新利用健保資料庫分析推估本品可能之用藥人數約為第一年 1.42 萬人 至第五年 8.09 萬人，並依建議給付療程及價格推估本品年度藥費約為第一年 0.65 億元至第五年 3.74 億元；而在被取代藥費的推估上，本報告重新設定可能取代之 藥品包含 dexlansoprazole、esomeprazole 及 lansoprazole 成分藥品，並比照本品設 定用藥天數，據此，本報告重新推估本品財務影響高推估為第一年 0.58 億元至第 五年 3.33 億元，低推估為第一年 0.45 億元至第五年 2.56 億元。另外，建議者雖 有計算可能節省之消化道內視鏡費用，但本報告分析健保資料庫發現目前病人複 檢比例極低，因此暫不將此費用納入分析。最後，建議者本亦有提出還款方案，
因此整體財務影響會再下降，但因屬商業機密，本報告不予揭露。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1
商品名 Vocinti Takepron
主成分/含量 Vonoprazan/10 mg、20 mg Lansoprazole/15 mg、30 mg 劑型/包裝 膜衣錠 / 錠鋁箔盒裝 錠劑 / 錠鋁箔盒裝
WHO/ATC 碼 A02BC08 A02BC03 主管機關許可
適應症
糜爛性食道炎的治療及維持 治療
胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食道 逆流性疾病-靡爛性逆流性食道炎 之治療，胃食道逆流性疾病之症 狀治療、Zollinger-Ellison 症侯 群、合併抗生素治療與幽門螺旋 桿菌 (Helicobacter pylori) 相關的 消化性潰瘍、治療因 NSAID 類
藥物引起之胃潰瘍。
健保給付 條 件
擬訂中 7.1 消化性潰瘍用藥
1. 藥品種類 (略)
2. 使用規定：
(1)~(2) 略
(3) 消化性潰瘍及逆流性食 道炎符合洛杉磯食道炎 分級表 Grade A 或 Grade B 者，欲使用消化性潰瘍 用藥，其使用期間以四個 月為限，申報費用時需檢 附四個月內有效之上消 化道內視鏡檢查或上消 化道Ｘ光攝影報告，其針 劑限使用於消化道出血 不能口服之病人急性期 替代療法。
(4) 經 上 消 化 道 內 視 鏡 檢 查，診斷為重度逆流性食 道炎，且符合洛杉磯食道 炎 分 級 表 Grade C 或 Grade D 者，得經消化系 專科醫師之確認後可長 期使用消化性潰瘍用藥 一年。
健保給付價 擬訂中 15 mg：10.4 元
30 mg：12.4 元 仿單建議 劑
量與用法
糜爛性食道炎的治療 每日一次 vonoprazan 20 mg，服藥期間通常不超 過 4 週；當療效不完全 時，可給藥最多達 8 週。
糜爛性食道炎癒合療效 之維持治療
每日一次 10 mg；若效果 不充分，則可增加至 20
短期治療糜爛性逆流性食道 炎
適用於短期治療所有等級的 糜爛性逆流性食道炎（達 8 週），以治癒及舒解症狀。
對於治療 8 週未癒合的病 人，再治療 8 週可能有幫助。
如果糜爛性食道炎復發，可 考慮再接受泰克胃通治療 8
mg 每日一次。 週。
療程 4 週~8 週 8 週
每療程 花費
擬訂中 以 15 mg 計算，8 週：582.4 元 以 30 mg 計算，8 週：694.4 元 具直接比較試驗
（head-to-head comparison） 具間接比較
（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品
目前臨床治療指引建議的首選 其他考量因素，請說明：
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
至民國 109 年 2 月 12 日查無相關資料。
PBAC（澳洲） 至民國 109 年 2 月 12 日查無相關資料。
NICE（英國） 至民國 109 年 2 月 12 日查無相關資料。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【福星定膜衣錠】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期：民國 109 年 03 月 04 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評估。
為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品查驗 中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中央健 康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健保署 來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為全民 健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代表主 管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況
a[1-21]
根據蒙特婁定義(Montreal Definition)，胃食道逆流疾病(gastro-esophageal reflux disease, GERD)的定義係指，胃的內容物逆流到食道並出現不舒服的症狀b 和/或併發症c的情形[7, 20]。這類疾病有三種表現型，即糜爛性食道炎(erosive esophagitis, EE)、非糜爛性胃食道逆流疾病d(non-erosive reflux disease, NERD)與 巴瑞特氏食道e(Barrett's esophagus)。
胃食道逆流疾病在全球的流行病學樣態，經過時間更迭已有轉變f。2005 年
a 針對 vonoprazan 此次建議納入健保給付之目標族群「糜爛性食道炎病人」，本報告使用” gastro-esophageal reflux disease”、”GERD”、” erosive esophagitis”、「胃食道逆流」、「糜爛性食道炎」等關鍵字進行網頁搜尋。主要獲得世界 胃腸組織(World Gastroenterology. Organisation, WGO) 2017 年版的指引[1]、亞太消化系醫學會（Asian Pacific Association of Gastroenterology，APAGE）2004/2007/2016 年版的共識[2-4]、台灣消化系醫學會(The Gastroenterological Society of Taiwan) 2015 年版的共識[5]、日本消化系醫學會(The Japanese Society of Gasstroenterology) 2016 年版的指引[6]。此處 將重點摘要前述資料中與本案相關的內容以供參考。
b 例如典型的胃酸逆流與心口灼熱症狀。全人口資料庫研究[20, 21](population-based studies)結果提示，「輕度症狀」指每 週少於兩天出現不適的胃食道逆流症狀，「中度症狀」指每週出現 2-4 天不適症狀，「重度症狀」指每週出現不適症狀 多於 4 天。
c 如黏膜損傷(食道炎或巴瑞特氏食道)。
d 指僅有胃內容物逆流症狀，但是內視鏡檢查並未發現食道黏膜發炎或破損。
e 指食道的鱗狀上皮被柱狀上皮取代。
f 值得注意之處是，不同年代不同作者進行的研究對於 GERD 的定義或診斷方式不盡相同。所以，此處援引的數字僅供
發表的研究[9]顯示，當時歐美地區的盛行率在 10~20%之間，亞洲地區的盛行率 不及 5%。但是，2014 年發表的研究[10]則顯示，北美地區的盛行率上升至 18.1~27.8%，歐洲地區(8.8~25.9%)與東亞地區(2.5~7.8%)的盛行率皆呈現微幅上 升態勢。一份[17]在 2019 年發表，針對亞洲地區七個國家g進行的問卷調查結果 顯示，胃食道逆流的盛行率在各國的差異達統計顯著h。在台灣，胃食道逆流疾 病的盛行率持續上升[5]，不過，不同研究呈現的胃食道逆流疾病的盛行率差異 明顯(3.9~25%)，但以非糜爛性食道炎的病人居多i[2, 11, 12]、巴瑞特氏食道少見 [5]。又基於全球的盛行率皆高於發生率，提示胃食道逆流屬慢性疾病[20]。
胃食道逆流疾病的典型症狀為胃酸逆流與心口灼熱，不典型症狀為喉嚨異物 感、吞嚥困難、胸悶、喉炎等。這些症狀可能單獨出現，也可能同時發生[1, 20]。
臨床醫師使用的檢查方式有內視鏡檢查j、24 小時食道酸鹼值測定、氫離子 幫浦抑制劑(proton pump inhibitor, PPIs)測試(PPI test)、食道鋇劑攝影、下食道括 約肌檢測、病人自評問卷(Chinese GERDQk)等[2]。
病人經過初步檢查之後，為了減輕胃食道逆流疾病的症狀，並預防進一步發 展出其他併發症，迅速且有效地抑制胃酸分泌至關重要。在內科處置部分，醫師 將視病況輕重給予不同的藥物和治療時間長短建議。可以選擇的藥物有制酸劑l、 氫離子幫浦阻斷劑m(PPIs)、H2 受體拮抗劑n（histamine 2 receptor antagonist, H2RA）、胃黏膜保護劑等。上述藥品中，臨床較常使用者為氫離子幫浦阻斷劑。
惟其藥效是漸進式出現，可能需要數天才能緩和相關症狀，而且，部分病人可能 出 現 藥物 抑制 現 象o，導 致 治療 成效 不 彰，故 而 ， 鉀 離子 競 爭性酸 抑 制 劑
（potassium-competitive acid blocker, P-CAB）被研發出來。
鉀離子競爭性酸抑制劑這類藥品p最早在 1980 年代被研發出來。全球第一個
讀者參考，用以概略性呈現不同洲際間的流行病學樣態差異。
g 包含日本、中國(上海、香港)、印尼、南韓、菲律賓、新加坡、泰國等國家。
h 經內視鏡檢查被診斷為具症狀之糜爛性胃食道逆流的比例：中國(28%)、香港(46%)、印尼(15%)、日本(16%)、南韓(16%)、
菲律賓(17%)、新加坡(25%)；被診斷為無症狀之糜爛性胃食道逆流的比例：中國(4%)、香港(16%)、印尼(27%)、日本 (5%)、南韓(6%)、菲律賓(10%)、新加坡(17%)[17]。
i 在亞太地區，NERD 仍主導(78~93%)所有的逆流性疾病[2]。
j “Diagnosis and Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease”一書的作者 Michael F. Vaezi 認為，雖然根據蒙特婁定義，
胃酸逆流與心口灼熱為典型之逆流症狀，當病人單獨出現這些症狀時，即可懷疑患有胃食道逆流疾病。但是，這些症 狀真正預測病人是否罹患胃食道逆流的程度僅屬中等預測程度。一項涵蓋 33,000 人的大型世代研究，呈現具有典型 症狀的病人經過內視鏡檢測後的結果，27.8%為糜爛性食道炎、9.1%為巴瑞特氏食道、3.7%為食管狹窄、44.8%為食 道裂孔疝(hiatal hernia)、39%屬正常。另一項研究則顯示，對比病人的典型胃食道逆流症狀與內試鏡檢驗結果，這些 典型症狀預測疾病的敏感度僅有 44%，但是特異性達 87% [20]。
k 即 gastro-oesophageal disease symptom questionnaire。
l 如 sodium bicarbonate、aluminum hydroxide、magnesium carbonate 等多種成分。
m 如 esomeprazole、dexlansoprazole、lansoprazole、omeprazole、pantoprazole、rabeprazole 等成分。
n 如 cimetidine、famotidine、nizatidine、ranitidine 等成分。
o 主要原因是，做為氫離子幫浦阻斷劑類藥品在肝臟的代謝酶「細胞色素 P450 2C19 (CYP2C19)」，在不同個體具有不同 的類型(如快代謝型[extensive metabolism]、慢代謝型[poor metabolism]、中間代謝型[intermediated metabolism])，因此 導致藥效學上的表現差異。
p 指 SCH28080 與 AZD0865[19]。
上市的 Revanex (revaprazan)，於 2005 年 9 月在韓國上市。之後， 2014 年 12 月 vonoprazan 在日本上市，2018 年 7 月 tegoprazan 在韓國上市q[18]。
本案藥品 vonoprazan 在日本的適應症為治療成人之「與胃酸相關疾病 (acid-related disease) 」， 包 括 胃 潰 瘍 、 十 二 指 腸 潰 瘍 、 逆 流 性 食 道 炎 (reflux oesophagitis)、幽門螺旋桿菌感染等[13]；目前尚未獲得美國食品藥物管理局 [14](U.S. Food and Drug Administration, USFDA)與歐洲藥物管理局[15](European Medicines Agency, EMA)的上市許可。惟有一項隨機分派、雙盲之第三期臨床試 驗正在美國 22 個臨床試驗中心進行，預計 2020 年 8 月間完成；長期追蹤的安全 性研究則預計在 2022 年初完成[16]。
在藥物治療部分，根據亞太消化系醫學會（Asian Pacific Association of Gastroenterology，APAGE）提出的共識[2-4]可瞭解到，胃食道逆流疾病的治療 目標為治療食道炎、解除症狀、維持緩解狀態、預防併發症並改善病人生活品質。
階梯式的治療原則(stepwise therapy)主要分為兩個面向：(1)針對心口灼熱症狀每 週出現少於兩次者，病人可以制酸劑或藻膠酸製劑(alginate-antacid)自行處置；(2) 針對每週出現兩次或以上症狀者，應評估是否需要接受抑制胃酸藥品(如 PPIs、
H2RA)的長期治療。總結各項[1-6]指引的建議，病人經確診且評估需接受藥物治 療時，可以先給予 PPIs 類藥品(每日一次) 8~12 週作為起始治療，之後，再評估 病況。如果症狀緩解可以停藥觀察變化，如果症狀沒有緩解，可以加重 PPIs 劑 量(一天兩次)或更換為緩釋劑型(modified-release PPIs)處置。停藥一段時間之後，
如果症狀再次出現，可以最低有效劑量處置。
值得注意之處是，在接受藥物治療之前，病人亦須同步調整日常生活習慣，
例如進餐時細嚼慢嚥並避免暴飲暴食、避免菸酒等刺激物、飯後不宜直接平躺、
維持正常體重、穿著寬鬆衣物並保持愉快心情等良好的生活習慣，也是改善胃食 道逆流不可或缺的要素。。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況[22-25]
針對 vonoprazan 目前在我國獲得的上市許可適應症「糜爛性食道炎」，本報 告首先在世界衛生組織藥物統計方法整合中心[22](WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology)頁面，查詢到它的 ATC 碼為 A02BC08，屬治療與胃 酸分泌相關疾病類藥物(A02，drugs for acid related disorders)中，與消化性潰瘍和 胃食道逆流疾病相關藥物(A02B，drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux disease)之氫離子幫浦阻斷劑(A02BC，proton pump inhibitors)。此一分類層 級共有 10 項成分，包含 omeprazole、pantoprazole、lansoprazole、rabeprazole、
q 用於糜爛性食道炎以及非糜爛性胃食道逆流疾病。
esomeprazole、dexlansoprazole、dexrabeprazole、vonoprazan 等 8 項單方成分。
其次，在食品藥物管理署「西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢」頁面 [23]，鍵入關鍵字「註銷狀態：未註銷；適應症：糜爛性食道炎」，共獲得 5 筆 資料，包含本案藥品、dexlansoprazole、esomeprazole 等成分。如果修改關鍵字 為「註銷狀態：未註銷；適應症：胃食道逆流」，則可以獲得 50 筆資料，包含 lansoprazole、pantoprazole、rabeprazole、esomeprazole 等成分。如果進一步修改 關鍵字為「註銷狀態：未註銷；適應症：逆流性食道炎」，可以獲得 123 筆資料，
包含 omeprazole、esomeprazole、cimetidine、famotidine、nizatidine、ranitidine、
aluminum hydroxide、magnesium carbonate、sucralfate 等成分。
總結上述搜尋結果，與本案藥品具有相近治療地位的藥品資訊如表三所示。
表三、與本案藥品具有相近治療地位之藥品r [22-24]
ATC 分類碼 成分名
我國許可適應症 劑型 健保現行給付條件
A02BA01 cimetidine
胃酸過多症、胃潰瘍、十二指 腸潰瘍以及其他胃酸過多所致 之疾患：食道炎、急、慢性胃 炎 之 治 療、 促進 潰 瘍口 之癒 合。
錠劑、
注射劑
(1) 使用於治療活動性（active）或癒合中（healing）
之消化性潰瘍及逆流性食道炎。
(2) 瘢痕期（scar stage）之消化性潰瘍復發預防，其 劑量依照醫理減量使用。
(3) 消化性潰瘍及逆流性食道炎符合洛杉磯食道炎 分 級 表 (The Los Angeles Classification of Esophagitis）Grade A 或 Grade B 者，欲使用消化 性潰瘍用藥，其使用期間以四個月為限，申報費 用時需檢附四個月內有效之上消化道內視鏡檢 查或上消化道Ｘ光攝影報告，其針劑限使用於消 化道出血不能口服之病人急性期替代療法。
(4) 經上消化道內視鏡檢查，診斷為重度逆流性食 道炎，且符合洛杉磯食道炎分級表 Grade C 或 Grade D 者，得經消化系專科醫師之確認後可 長期使用消化性潰瘍用藥一年。另外，下列病 患得比照辦理：Ⅰ.胃切除手術縫接處產生之 潰瘍。Ⅱ.經消化系專科醫師重覆多次（三次 以上）上消化道內視鏡檢查確認屬難治癒性之 潰瘍。經診斷確定為 Zollinger-Ellision 症候群 之病患，得長期使用氫離子幫浦阻斷劑而不受 一年之限制。
(5) 略
(6) 對於症狀擬似逆流性食道炎之患者，但其上消化
r 此處僅表列已於我國上市之藥品資訊。許可適應症及健保給付等欄位僅表列與本案相關之內容。
ATC 分類碼 成分名
我國許可適應症 劑型 健保現行給付條件
道內視鏡檢查無異常，若欲使用消化性潰瘍用 藥，則需檢附其他相關檢查（如 24 小時 pH 監 測）的結果。
(7) ~(13) 略 A02BA02
ranitidine
十二指腸潰瘍、良性胃潰瘍、
邊緣性之消化性潰瘍、回流食 道炎及高濃度胃酸分泌症候群
錠劑、
注射劑
同上
A02BA03 famotidine
上 部 消 化管 出血 （ 消化 性潰 瘍、急性 stress 潰瘍、出血性 胃炎而引起的）逆流性食道炎
錠劑、
注射劑
同上
A02BA04 nizatidine
逆流性食道炎 膠囊劑 同上
A02BC01 omeprazole
逆流性食道炎 錠劑、
注射劑 膠囊劑
同上
A02BC02 pantoprazole
中度及嚴重逆流性食道炎 錠劑、
注射劑 腸溶錠
同上
A02BC03 lansoprazole
胃食道逆流性疾病-靡爛性逆 流性食道炎之治療。胃食道逆 流性疾病之症狀治療。
錠劑、
注射劑 膠囊劑
同上
A02BC04 rabeprazole
胃食道逆流疾病之治療。 腸溶錠 同上
A02BC05 esomeprazole
胃食道逆流性疾病-糜爛性逆 流性食道炎之治療。胃食道逆 流性疾病之症狀治療。
錠劑、
注射劑 腸溶劑
同上
A02BC06 dexlansoprazole
治療糜爛性食道炎。維持糜爛 性食道炎已治癒後的療效。非 糜爛性胃食道逆流疾病之症狀 治療。
膠囊劑 同上
A02BC08 vonoprazan
糜爛性食道炎(EE)的治療及維 持治療。
膜衣錠 本案藥品
值得注意之處是，與 vonoprazan 同屬鉀離子競爭性酸抑制劑的藥品尚有 tegoprazan 與 revaprazan 已在日本和韓國上市。而目前正在進行臨床試驗者，尚 有 DWP1402s與 X842t兩個成分[25]。
s 第二期臨床試驗已於 2018 年中完成。第三期臨床試驗尚未開始。
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane Library/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及 目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
至 2020 年 2 月 12 日查無相關資料。
PBAC（澳洲） 至 2020 年 2 月 12 日查無相關資料。
NICE（英國） 至 2020 年 2 月 12 日查無相關資料。
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告。
Cochrane Library/PubMed 的搜尋結果。
建議者提供之資料 2020 年 1 月 15 日接獲建議者提出的送審資料一份
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
(一) CADTH
/pCODR（加拿大）[26]
2020 年 2 月 12 日，在 CADTH 網頁，鍵入關鍵字“vonoprazan” 後，查無任 何與本案相關的資料。
(二) PBAC（澳洲）[27]
2020 年 2 月 12 日，在 PBAC 網頁，鍵入關鍵字“vonoprazan” 後，查無任 何與本案相關的資料。
(三) NICE（英國）[28]
2020 年 2 月 12 日，在 NICE 網頁，鍵入關鍵字“vonoprazan” 後，查無任 何與本案相關的資料。
t 已於 2017 年底完成健康人體之耐受性與安全性試驗。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[29]
2020 年 2 月 12 日，在 SMC 網頁，鍵入關鍵字“vonoprazan”後，查無任何 與本案相關的資訊可以參考。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane Library 及 PubMed 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：糜爛性食道炎之成年病人排除條件：無
Intervention
vonoprazanComparator
未設限Outcome
未設限Study design
(1) 系統性文獻回顧/統合分析類文獻 (2) 隨機分派試驗類文獻依照上述之 PICOS，透過 Cochrane Library 與 PubMed 等文獻資料庫，於 2020 年 2 月 12 日，以（vonoprazan）做為主要關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄 表一。
(2) 搜尋結果
A. Cochrane Library
2020 年 2 月 12 日，在 Cochrane Library 網頁，鍵入關鍵字“vonoprazan”
後，共得到 193 筆資料。進一步串聯關鍵字“esophagitis”後，共獲得 10
筆資料。
B. PubMed
2020 年 2 月 12 日，在 PubMed 網頁，鍵入關鍵字“vonoprazan”後，
共得到 127 筆研究對象為人類且具全文之文獻。如果進一步串聯關鍵字
“esophagitis”，則可以獲得 26 筆資料。
C. 電子資料庫搜尋總結
針對「vonoprazan 用於糜爛性食道炎治療」此一主題，本報告在 Cochrane Library 與 PubMed 兩大電子資料庫，以“vonoprazan”及“esophagitis”為 關鍵字，搜尋研究對象為人類且具全文之文獻。沒有文獻發表年代和語文的 限制，共搜尋到 36 筆資料。經過逐筆資料標題與摘要閱讀，共納入 16 篇研 究進一步彙整。所排除者，包含回溯性研究、成本效用研究以及研究主題不 符者。納入之 16 篇文獻包含 2 篇系統性文獻回顧與 14 篇臨床試驗類研究。
這些文獻發表於 2015~2019 年間，其中 10 篇文獻由廠商支持完成。
基於進行快速系統性文獻搜尋步驟可能產生的各種偏差，以及無法進行 文獻品質評估等侷限，解讀「總結摘要」時宜謹慎。
總結摘要
(a) 系統性文獻回顧類/統合分析類文獻
2 篇[30, 31]由廠商支持、發表於 2019 年的系統性文獻回顧，作者在 PubMed 與 Cochrane Central Resister of Controlled Trials (CENTRAL)搜尋 2015 年 11 月前發表的文獻。主要納入以英文或日文發表的雙盲隨機分派試 驗。研究對象為成年胃食道逆流病人，試驗藥物包含 vonoprazan、PPIs 類藥 品與其他藥品，主要評估指標包含「經內視鏡檢測、使用藥物 8 週後受試者 潰瘍已癒合的比例(healing rate)」，以及「接受維持治療後症狀再復發的比例」， 次族群分析則聚焦於「重度」食道炎受試者治療 8 週時的表現，以及所有受 試者治療第 4 週時的結果。
在搜尋到的 4,001 筆資料中，共納入 43 項試驗進一步分析。這些試驗 所使用的藥品除 vonoprazan (10 mg/20 mg)外，尚有 7 項 PPIs 類藥品 (dexlansoprazole、esomeprazole、lansoprazole、omeprazole、pantoprazole、
S-pantoprazole、rabeprazole)、5 項 H2RA 類藥品(cimetidine、famotidine、
lafutidine、nizatidine、ranitidine)以及安慰劑。
研究結果顯示，作為一般治療時，vonoprazan 20 mg 與 7 項 PPIs 類藥品
相比，在治療 8 週後，受試者潰瘍已癒合的比例相近，僅具統計顯著優於 rabeprazole 20 mg (OR: 3.94；95% credible interval 1.15 to 14.03)。次族群分 析則顯示，vonoprazan 20 mg 治療「重度」食道炎病人的表現具統計顯著較 納入分析之 5 項 PPIs 類藥物v為佳；但在另一項分析，觀察所有受試者治療 第 4 週時的結果，則 vonoprazan 20 mg 與 7 項 PPIs 類藥品的表現皆未達統 計顯著差異。
做為維持療法的分析，比較接受 vonoprazan、6 項 PPIs、1 項 H2RA 與 安慰劑治療後，受試者症狀再復發的情況w。研究結果顯示，vonoprazan 10 mg 做為維持療法的效益具統計顯著優於納入評估中的 2 項 PPIs 類藥品x， vonoprazan 20 mg 做為維持療法的效益具統計顯著優於納入評估中的 5 項 PPIs 類藥品y。
(b) 臨床試驗類文獻
本次系統性文獻回顧共納入 14 篇與本案研究主題相符之臨床試驗類文 獻，包含「劑量探索試驗」、「申請上市之不劣性試驗」、「做為需求性治療 (on-demand therapy)z的效益評估」、「做為維持治療(maintenance therapy)的效 益評估」、「用於 PPIs 類藥品治療無效(PPIs-resistant)病人的效益評估」、「用 於非糜爛性胃食道逆流疾病的效益評估」、「vonoprazan 與病人高胃泌素血症 (hypergastrinemia)的關係」、「用於亞洲病人的療效評估」、「vonoprazan 每隔 一天使用一次的臨床試驗計畫書」等多項主題。
此處主要以摘要方式呈現 5 項雙盲隨機分派第Ⅲ期臨床試驗內容，其餘 研究結果將擇重點說明。
5 項雙盲隨機分派第Ⅲ期臨床試驗(由廠商支持完成)
NCT01452698 、 NCT01452776 、 NCT01459367 、 NCT02388724 與 NCT02388737 等 5 項隨機分派試驗的分析結果，除 NCT02388737 的數據尚 未發表外，其餘試驗結果已在 2015~2019 年間發表[32-34]aa。各項試驗的重
v 指 dexlansooprazole 60 mg/90 mg、esomeprazole 20 mg/40 mg、lansoprazole 30 mg、omeprazole 20 mg 與 rabeprazole 20 mg 等 5 項藥品。
w 不同試驗呈現的復發數據評估截止時間點不同，但此處皆引用「最近之觀察時間」的數據，範圍在 24~260 週之間。
x 指 esomeprazole 10 mg 與 omeprazole 10 mg 等 2 項藥品。
y 指 dexlansoprazole 30 mg、esomeprazole 10 mg、rabeprazole 10 mg、lansoprazole 15 mg 與 omeprazole 10 mg/20 mg 等 5 項藥品。
z 指病人視病情需要時才服用藥物。
aa NCT01452698、NCT01452776 的試驗結果發表在同一份文獻；受試者皆為日本人，前者觀察 vonoprazan 做為一般治 療的成效，後者則觀察做為維持療法的結果。NCT02388724 與 NCT02388737 則納入除日本外之 4 個亞洲國家的病人，
前者觀察 vonoprazan 做為一般治療的成效，後者則觀察做為維持療法的結果。
點內容如附錄表二所示。總結這些研究結果於以下 5 項要點bb。
這些臨床試驗主要在亞洲進行，包含日本、韓國、中國、馬來西亞以及 台灣等國家cc。納入之受試者人數在 305~607 人之間，包含為期 2、4 或 8 週之一般治療以及為期 24 或 52 週之維持治療評估。
受試者超過 7 成為男性、平均年齡約 55 歲、洛杉磯食道炎分級屬 A/B 者dd在 64%~80%之間、沒有幽門螺旋桿菌感染者皆超過 8 成、CYP2C19 基因屬快代謝型(extensive metabolizer)者亦皆超過 8 成。受試者完成試 驗的比例皆超過 9 成。
在一般治療部分，兩項ee試驗評估的主要療效指標結果皆顯示，受試者 治療第 8 週時潰瘍已癒合的比例，vonoprazan 20 mg 組的表現不劣於 lansoprazole 30 mg 組ff。但是，兩項試驗評估試驗第 2 或 4 週時的結果，
則兩組表現多未達統計顯著差異。藥物安全性的結果兩組表現相近。
Vonoprazan 組受試者接受治療後出現的不良事件(treatment-emergent adverse event, TEAE)多屬輕度，最常見者為鼻咽炎。生活品質評估兩組 表現未達統計顯著差異。
在維持治療部分，由表四可瞭解到，有三項試驗評估受試者在完成 8 週一般治療後，繼續接受維持療法至第 12、24 或 52 週時，病灶再復發 的比例。整體而言， 評估日本受試者的前兩項試驗結果皆顯示，
vonoprazan 10 mg 或 20 mg 的表現不劣於 lansoprazole 15 mg。雖然，
NCT01459367 試驗涵蓋其他亞洲國家的分析目前尚未正式發表gg，但是，
根據廠商於 2020 年 2 月 21 日在 ClinicalTrials.gov 上傳的初步數據，可 看到中韓台馬等國家受試者的表現，與日本受試者表現差異明顯。
表四、NCT01452776、NCT01459367 與 NCT02388737 試驗受試者復發的結果彙整表 復發比例 vonoprazan
10 mg
vonoprazan 20 mg
lansoprazole 15 mg NCT01452776 試驗第 24 週 6.0% 4.1% ---
bb 此外，有兩點值得注意之處：(1) 各篇文獻皆未呈現受試者進入試驗前，曾經接受過的藥物史，(2) 三項單純在日本 進行的試驗 NCT01452698、NCT01452776、NCT01459367，其納入受試者的年齡皆為≥ 20 歲，但是，在亞洲多個國 家進行的 NCT02388724 與 NCT02388737 試驗，其受試者為≥ 18 歲之病人。
cc NCT01452698 與 NCT01452776 試驗在日本 39 個臨床試驗中心進行，NCT01459367 試驗在日本 55 個臨床試驗中心進 行，NCT02388724 與 NCT02388737 試驗在台灣 11 個、中國 27 個、韓國 12 個、馬來西亞 6 個臨床試驗中心進行。
dd 病灶之內視鏡檢驗結果依照洛杉磯食道炎分級(The Los Angeles Classification of Esophagitis)區分嚴重度，A 級嚴重度 最輕、D 級最重。
ee 指 NCT01452698 與 NCT02388724。
ff NCT01452698：vonoprazan 99.0% vs. lansoprazole 95.5%，差異 3.5% (95% CI 0.362%~6.732%)，P< 0.0001。
NCT02388724：vonoprazan 92.4% vs. lansoprazole 91.3%；差異 1.1% (95% CI -3.822%~6.087%)，符合不劣性標準。
gg NCT02388737 試驗主要觀察日本、韓國、中國、馬來西亞、台灣等國家的糜爛性食道炎受試者，接受 vonoprazan 或 lansoprazole 做為維持療法 24 週的表現差異。試驗自 2015 年 4 月 1 日開始進行，直到 2018 年 12 月 31 日始結束。
復發比例 vonoprazan 10 mg
vonoprazan 20 mg
lansoprazole 15 mg 試驗第 52 週 9.4% 9.0% --- NCT01459367 試驗第 12 週 2.5% 1.0% 12.2%
試驗第 24 週 5.1% 2.0% 16.8%
NCT02388737 試驗第 12 週 27.8% 10.0% 35.0%
試驗第 24 週 13.3% 12.3% 25.5%
在維持治療部分，雖然試驗中觀察到 vonoprazan 20 mg 組受試者在試驗 期間血清胃泌素濃度升高，但是，胃黏膜的組織學檢驗結果提示，52 週維持治療期間，試驗藥物並沒有對神經內分泌細胞產生顯著的影響。
後續研究亦會持續追蹤這個問題。
其餘 9 篇臨床試驗類文獻之研究結果
除上述 5 項雙盲隨機分派試驗之外，尚有 9 篇與本案研究主題相關的文 獻值得關注。總結各篇研究結果於以下 6 項要點。
共有 4 篇[35-38]發表於 2017 年間的文獻，探討 vonoprazan 20 mg 用於 接受 8 週 PPIs 類藥品處置後hh，潰瘍病灶仍無法癒合病人的治療成效。
各項研究受試人數在 8~24 人之間，試驗類型有隨機分派試驗(1)、前瞻 性試驗(2)以及回溯性試驗(1)。
病灶癒合
2 項[35, 37]試驗結果顯示，病人在接受 4 週 vonoprazan 後，有將近 9 成病人的內視鏡檢測呈現病灶已癒合的結果；再繼續接受維持療 法者中，有近 8 成的病人沒有出現復發。
症狀改善
2 項[35, 36]試驗結果顯示，病人臨床症狀有具統計顯著改善。
胃酸檢測
2 項[37, 38]試驗結果顯示，與基礎值相比，病人 24 小時胃酸檢測 值 PH≥ 4 的持續時間比例，有具統計顯著改善；惟 1 篇[38]試驗觀 察「食道」之 PH≥ 4 的持續時間比例，結果未達統計顯著差異。
hh在日本，PPIs 類藥品的標準療法指每天接受 lansoprazole 30 mg、rabeprazole 10 mg 或 esomeprazole 20 mg 持續 8 週。
1 篇[39]發表於 2018 年的雙盲隨機分派試驗文獻，探討 vonoprazan 相對 於 lansoprazole 在治療糜爛性食道炎病人之心口灼熱症狀的表現差異。
32 位經內視鏡檢測確認患有糜爛性食道炎、每週至少出現 1 次心口灼 熱症狀的病人，被隨機分派至 vonoprazan 20 mg 組或 lansoprazole 30 mg 組持續治療 14 天。每天早晚使用 Likert scale 量表評估心口灼熱情況。
研究結果顯示，vonoprazan 組有較高比例病人沒有出現新口灼熱的症狀 (31.3% vs. 12.5%，P< 0.01)。
1 篇[40]發表於 2018 年的前瞻性研究，觀察 vonoprazan 20 mg 做為「輕 度」逆流性食道炎病人在需求性治療(on-demand therapy)時的表現。
29 位已持續接受 PPIs 類藥品治療超過 1 年的病人，經內視鏡檢測確認 疾病屬緩解狀態，試驗的 6 個月期間每月給予 28 顆 vonoprazan，可於 症狀出現時服用 1 次ii。
研究結果顯示，25 位(86.2%)病人維持症狀緩解狀態，4 位出現復發。
試驗半年期間，病人服用的 vonoprazan 中位數為 33 顆(範圍 24 至 50 顆)。
1 篇[41]發表於 2018 年的前瞻性多中心研究，比較傳統 PPIs 類藥品與 vonoprazan，觀察是否 vonoprazan 會導致更多病人出現高胃泌素血症 (hypergastrinemia)。
納入接受 PPIs 類藥品(212 人)或 vonoprazan (86 人)治療超過 8 週的病人。
觀察兩組病人的萎縮性胃炎嚴重程度、藥物使用劑量、使用時間長短等 資訊。
研究結果顯示，無論藥物使用時間長短，屬輕度或沒有萎縮性胃炎的 vonoprazan 組病人，有較高的血中胃泌素濃度jj，但是，屬嚴重程度萎 縮性胃炎的病人群中，則觀察不到兩組病人的血中胃泌素濃度差異。
1 篇[42]發表於 2018 年的臨床試驗計畫書，呈現一項隨機分派、公開標 籤之多中心試驗，探究每隔一天使用一次 vonoprazan 做為糜爛性胃食 道逆流疾病的維持療法的表現。試驗預計納入 120 位病人kk。
ii 每月回診 1 次，重新發給 28 顆 vonoprazan。
jj 具統計顯著差異。
kk 文獻內提出的試驗註冊號碼為 UMIN000034701，本報告在 Google 網頁查詢日本臨床試驗登錄資訊。惟此一試驗號碼 所進行的研究主題係「在 tadalafil 之外加上 dutasteride 用於良性前列腺肥大病人治療」，與本案無關[43]。
1 篇[44]發表於 2016 年的雙盲、隨機分派、安慰劑對照之多中心第Ⅲ期 臨床試驗，呈現 vonoprazan 用於「非糜爛性」胃食道逆流疾病的療效 與安全性表現。
共納入 827 位患有心口灼熱之非糜爛性食道炎病人，以 1:1:1 比例隨機 分派至 vonoprazan 10 mg 組(278 人)、vonoprazan 20 mg 組(271 人)或安 慰劑組(278 人)。各組受試者接受 4 週治療後，會有 1 週追蹤期(全部接 受安慰劑處置)。受試者不得合併使用 PPIs、H2RA 類藥品。主要療效 指標為沒有出現心口灼熱感的天數。
試驗結果顯示，三組受試者沒有出現新口灼熱的天數(中位數)分別為，
vonoprazan 10 mg 組 10.3 天、vonoprazan 20 mg 組 12.0 天、安慰劑組 7.4 天，兩個劑量的 vonoprazan 組與安慰劑組的表現未達統計顯著差異 (P= 0.2310，P= 0.0504)。
(五) 建議者提供之資料 (療效評估部分)
建議者自評 vonoprazan 為「非突破創新新藥」，並於送審資料中提供仿單與 多項文獻用以說明其效益。其中，與本案藥品之相對療效評估較相關者，為 4 項ll隨機分派試驗文獻。
整體而言，送審資料內容說明清楚，但是，對於提供的文獻的納入/篩選標 準未給予任何說明。本報告無法清楚瞭解這些文獻，是否足以代表目前可以獲得 的實證資料，用以支持建議者的所有論述。舉例來說，在公文的第一頁至第八頁 論述中，有以下 3 個問題值得再探究：
1. 第二頁之第二點「縮短福星定膜衣錠的給付療程mm」
目前，與 vonoprazan 用於糜爛性食道炎相關的第三期隨機分派臨床試驗，
已有多篇文獻發表。縱觀這些研究的試驗方法，皆為 vonoprazan 與比較 品 lansoprazole「持續」使用[2、4 或 8 週]nn或[24、52 週]oo的結果。
雖然，分析結果顯示，部分受試者的潰瘍病灶可以在第 2 週或第 4 週時 即已癒合，但是，NCT01452698 試驗日本受試者的表現，兩組差異僅在 第 2 週時達到統計顯著，第 4 週的結果未達統計顯著差異；NCT02388724
ll 與本報告「主要」彙整之 3 篇文獻差異之處為一項劑量探索試驗文獻。
mm 目前健保給付之消化性潰瘍藥品的給付時間，係依據病灶之洛杉磯分級程度分為 4 個月或 1 年[24]。廠商建議本案 藥品之給付時間縮短為 2 個月或 6 個月。
nn 做為一般性治療。
oo 做為維持療法。
針對台韓中馬等 4 國受試者的試驗結果，兩組在第 2 週與第 4 週的差異 皆未達到統計顯著。
綜合上述資訊可瞭解到，建議者提出之縮短療程建議與各項臨床試驗設 計並不相同，而且，已發表文獻中，亦未呈現 vonoprazan 組與對照組實 際用藥數量的差異，無法具體支持其論述。故而，縮短福星定膜衣錠給 付療程的適切性，值得再探究。
2. 第二頁之第三點「核價參考品的選擇pp」
HTA 評估報告遴選一項案件之參考品的要件，包含 「ATC 分類」、「相 對療效之實證資料」、「國內臨床使用量」、「臨床指引建議首選」或其他 考量因素。每個案件的比較品選擇皆有其特殊性，故而，上述因素的著 重度並非一成不變。但是，如若一項藥品之相對療效實證資料已具備直 接比較數據，則會以此為選擇考量之最重點。其原因在於，健保署考量 一項新成分新藥是否納入給付的決定，立基於該項藥品的相對療效為「優 於」或「不劣於」目前已給付藥品之上，爾後，才考量預算衝擊大小等 其他問題。
建議者此番提出「僅具間接比較」結果之 dexlansoprazole 做為參考品的 論證基礎並不充分。
首先，建議者自行提出的實證資料中，與 dexlansoprazole 相關的文獻有 兩篇。分別是一篇在 2009 年發表的研究，比較 dexlansoprazole 緩釋劑型 60 mg 與 90 mg 相對於 lansoprazole 30 mg，用於治療糜爛性食道炎成年 病 人 的 表 現 差 異 ， 以 及 一 篇 發 表 於 2019 年 的 安 全 性 研 究 ， 呈 現 dexlansoprazole 用於治療糜爛性食道炎之青少年病人的表現。這兩篇文 獻與建議者應於送審資料中呈現之「vonoprazan 與 dexlansoprazole 之相 對療效」並不相關。
再者，根據本報告之快速電子資料庫文獻搜尋結果，2 項發表於 2019 年 之系統性文獻回顧研究，針對 vonoprazan 與 PPIs 類藥品用於 GERD 治 療進行統合分析。亦即，如果依照建議者選取比較品的邏輯qq，則目前 臨床使用之所有 PPIs 類藥品皆可做為比較品，無法充分支持其選擇 dexlansoprazole 為主要比較品的論述。
第三，針對本報告之健保資料庫分析結果，dexlansoprazole 並非目前國 內臨床使用量最大之藥品。
pp 廠商建議之首選參考品為 dexlansoprazole。
qq 依據「ATC 分類、治療類別、近五年收載」等因素。
綜 合 以 上 資 訊 ， 本 報 告 建 議 ， 建 議 者 除 在 送 審 資 料 中 給 予 「 與 dexlansoprazole 無直接比較證據」的描述之外，應進一步提出其他實證 資料，使得「選取 dexlansoprazole 為主要比較品」的立論基礎更為穩健。
3. 第三頁之第五點「福星定膜衣錠之療效與安全性」
(1) 第(一)點論述的問題，同第 1 題。
(2) 第(二)點論述所援引的文獻，為附件 16-6。該文獻於 2000 年發表，
主要目的係觀察 lansoprazole 與 rabeprazole 給藥期間，受試者 CYP2C19 基因型對胃內 pH 值的影響。共納入 36 位沒有胃腸或肝膽 疾病、沒有服用任何藥物之健康男性受試者。
該文獻中並未提及任何廠商於第(二)點中提出的數據。此一情形應 為標示文獻時，引用至錯誤的文獻。建議者所欲援引者，應為 Ashida 等人[33]於 2018 年發表的文獻。
(3) 第(三)點論述所援引的文獻(附件 16-9)亦有上述問題。建議者所欲援 引者，應為 Xiao 等人[34]於 2019 年發表的文獻。
另外值得注意之處是，雖然誠如建議者所述，「特別是在 C/D 級的 病人群，相較於 lansoprazole，vonoprazan 的治癒率顯著較高」，但 是，由試驗數據可瞭解到，兩組差異在第 2、4 與 8 週時皆未達統計 顯著。
四、療效評估結論
1. 參考品
針對建議者本次申請之健保給付範圍「糜爛性食道炎」rr，目前已給付 的治療藥品有制酸劑、氫離子幫浦阻斷劑(PPIs)、H2 受體拮抗劑(H2RA)、
胃黏膜保護劑等。本案藥品 vonoprazan 屬新作用機轉之鉀離子競爭性酸抑 制劑。目前，鉀離子競爭性酸抑制劑在我國僅 vonoprazan 上市，日韓等國 尚有 tegoprazan 與 revaprazan 兩項成分上市；現在正在進行臨床試驗者，尚 有 DWP1402 與 X842 兩項成分。
根據本報告在兩個電子資料庫的快速文獻搜尋結果，主要用以呈現本案 藥品之相對療效表現者，包含 2 篇系統性文獻回顧與 3 篇隨機分派試驗文
rr Vonoprazan 在日本的適應症為治療成人之「與胃酸相關疾病(acid-related disease)」，包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流 性食道炎(reflux oesophagitis)、幽門螺旋桿菌感染等疾病。
獻。
(1) 直接比較：
在隨機分派試驗中，vonoprazan 無論做為一般治療或維持療法，皆以 lansoprazole 為比較品。
(2) 間接比較：
系統性文獻回顧進行的間接比較，納入的比較品包含 7 項 PPIs 類藥品 以及 5 項 H2RA 類藥品ss。
綜合考量本報告目前可以獲得的實證資料強度以及健保資料庫的分析結 果，本案參考品的首選為 lansoprazole。
2. 相對療效與相對安全性評估
針對「vonoprazan 用於糜爛性食道炎治療」此一主題，本報告在 Cochrane Library 與 PubMed 兩大電子資料庫，以“vonoprazan”及“esophagitis”為 關鍵字，搜尋研究對象為人類且具全文之文獻。沒有文獻發表年代和語文的 限制，共搜尋到 36 筆資料。經過逐筆資料標題與摘要閱讀，共納入 16 篇研 究進一步彙整。所排除者，包含回溯性研究、成本效用研究以及研究主題不 符者。納入之 16 篇文獻包含 2 篇系統性文獻回顧與 14 篇臨床試驗類研究。
這些文獻發表於 2015~2019 年間，其中有 10 篇文獻由廠商支持完成。
這些文獻中，主要用以呈現本案藥品之相對療效表現者，為 2 篇系統性 文獻回顧與 3 篇隨機分派試驗文獻(共 5 項隨機分派試驗)，彙整結果如下：
(1) 系統性文獻回顧
研究結果顯示，作為一般治療時，vonoprazan 20 mg 與 7 項 PPIs 類藥品 相比，在治療 8 週後受試者潰瘍已癒合的比例相近，僅具統計顯著優於 rabeprazole 20 mg (OR: 3.94；95% credible interval 1.15 to 14.03)。次族群分 析則顯示，vonoprazan 20mg 治療「重度」食道炎受試者的表現具統計顯著 較納入分析之 5 項 PPIs 類藥物tt為佳，但在另一項分析，觀察所有受試者治 療第 4 週時的結果，則 vonoprazan 20mg 與 7 項 PPIs 類藥品的表現皆未達統 計顯著差異。
ss 7 項 PPIs 類藥品為 dexlansoprazole、esomeprazole、lansoprazole、omeprazole、pantoprazole、S-pantoprazole、rabeprazole，
5 項 H2RA 類藥品為 cimetidine、famotidine、lafutidine、nizatidine、ranitidine。
tt 指 dexlansoprazole 60 mg/90 mg、esomeprazole 20 mg/40 mg、lansoprazole 30 mg、omeprazole 20 mg 與 rabeprazole 20 mg 5 項藥品。
做為維持療法的分析，比較接受 vonoprazan、6 項 PPIs、1 項 H2RA 與 安慰劑受試者的復發情況uu。研究結果顯示，vonoprazan 10 mg 做為維持療 法的效益具統計顯著優於納入評估中的 2 項 PPIs 類藥品vv，vonoprazan 20mg 做為維持療法的效益具統計顯著優於納入評估中的 5 項 PPIs 類藥品ww。 (2) 隨機分派試驗
5 項隨機分派試驗中，已有 4 項試驗結果在 2015~2019 年間發表。各項 試驗的重點內容如附錄表二所示。
這些試驗主要在亞洲進行，包含日本、韓國、中國、馬來西亞以及台灣 等國家。納入之受試者人數在 305~607 人之間，包含為期 2、4 或 8 週之一 般治療以及為期 24 或 52 週之維持治療評估。
受試者超過 7 成為男性、平均年齡約 55 歲、洛杉磯食道炎分級屬 A/B 者在 64%~80%之間、沒有幽門螺旋桿菌感染者皆超過 8 成、CYP2C19 基因 屬快代謝型者皆超過 8 成。受試者完成試驗的比例皆超過 9 成。
在一般治療部分，兩項試驗評估的主要療效指標結果皆顯示，受試者治 療第 8 週時的潰瘍癒合比例，vonoprazan 20 mg 組的表現不劣於 lansoprazole 30 mg 組。但是，在第 2 或 4 週時的結果，則兩組表現多未達統計顯著差異。
藥物安全性的評估結果顯示兩組表現相近。Vonoprazan 組受試者出現的不良 事件(TEAE)多屬輕度，最常見者為鼻咽炎。生活品質評估兩組表現未達統 計顯著差異。
在維持治療部分，由表四可瞭解到，有三項試驗評估受試者在完成 8 週一般治療後，繼續接受維持療法至第 12、24 或 52 週時，病灶再復發的比 例。整體而言，評估日本受試者的前兩項試驗結果皆顯示，vonoprazan 10 mg 或 20 mg 的表現不劣於 lansoprazole 15 mg。雖然，NCT01459367 試驗涵蓋 其他亞洲國家的分析目前尚未正式發表，但是，根據廠商於 2020 年 2 月 21 日在 ClinicalTrials.gov 上傳的初步數據，可看到中韓台馬等國家受試者的表 現，與日本受試者表現差異明顯。
除上述彙整結果之外，尚有 4 篇發表於 2017 年間的文獻，探討 vonoprazan 20 mg 用於接受 8 週 PPIs 類藥品處置後潰瘍病灶仍無法癒合者的 治療成效。惟基於樣本數過少，此處略過研究結果。另外 1 篇發表於 2016 年的雙盲、隨機分派、安慰劑對照之多中心第Ⅲ期臨床試驗，欲呈現
uu 不同試驗呈現的復發數據截止時間點不同，但皆以納入最近之觀察時間的數據，範圍在 24 至 260 週之間。
vv 指 esomeprazole 10 mg 與 omeprazole 10 mg 等 2 項藥品。
ww 指 dexlansoprazole 30 mg、esomeprazole 10 mg、rabeprazole 10 mg、lansoprazole 15 mg 與 omeprazole 10 mg/20 mg 等 5 項藥品。
vonoprazan 用於 827 位「非糜爛性」胃食道逆流病人治療的療效與安全性表 現。惟主要療效指標未達統計顯著差異。
3. 主要醫療科技評估組織的給付建議
2020 年 2 月 12 日在加拿大 CADTH、澳洲 PBAC 與英國 NICE 等主要 醫療科技評估組織機構網頁，都未查詢到與本案藥品相關的資料。
4. 醫療倫理
無系統性收集之相關資訊可供參考。
五、成本效益評估
(一) 建議者提出之國內藥物經濟學研究
建議者並未針對本次給付建議提出國內之藥物經濟學研究。
(二) 其他經濟評估報告
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組 織之給付建議及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
至 2020 年 2 月 18 日止查無資料。
PBAC（澳洲） 至 2020 年 2 月 18 日止查無資料。
NICE（英國） 至 2020 年 2 月 18 日止查無資料。
其他醫療科技評估 組織
至 2020 年 2 月 18 日止於 SMC（蘇格蘭）查無資料
電子資料庫 Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 無。
1. CADTH/pCODR（加拿大）[26]
至 2020 年 2 月 18 日止，鍵入關鍵字“vonoprazan”(以下簡稱本品)，查無 任何與本品相關資料。
2. PBAC（澳洲）[27]
至 2020 年 2 月 18 日止，鍵入關鍵字“vonoprazan”，查無任何與本品相關 資料。
3. NICE（英國）[28]
至 2020 年 2 月 18 日止，鍵入關鍵字“vonoprazan”，查無任何與本品相關
資料。
4. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[29]
至 2020 年 2 月 18 日止，鍵入關鍵字“vonoprazan”，查無任何與本品相關 資料。
5. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、結果測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：Gastroesophageal reflux disease 排除條件：non- erosive esophagitisIntervention
vonoprazanComparator
無設限Outcome
Quality of life estimates, cost estimates, cost-effectivenessStudy design
Cost-consequence analysis, cost-benefit analysis, cost-effectiveness analysis, cost-utility analysis, cost studies, economic evaluation依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2020 年 2 月 18 日，以 gastroesophageal reflux disease、vonoprazan 等做為關鍵字進行 搜尋，搜尋策略請見附錄表三。
(2) 搜尋結果
截至 2020 年 2 月 18 日止，本報告於 Cochrane/PubMed/Embase 共查獲 8 篇 文獻，經審視標題及內文，排除與搜尋條件不符合之文獻後，最終收錄 2 篇文獻 [45, 46]，以下摘述文獻內容。
A. Habu. Y, 2018 [45]
此篇文獻主要比較本品(vonoprazan)與 lansoprazole 用於 LA 等級 A/Ba的 GERDb病人之成本效益分析(cost-effectiveness analysis)。
作者以日本作為分析情境，並建立馬可夫模型模擬病人開始用藥後一年內的 食道炎治癒率(healing rate)及直接成本(direct cost)。模型包含三種健康狀態：用 藥期、復發、緩解；以四週為一週期。其中，作者根據一篇多中心隨機分派試驗 的結果顯示，本品用藥四週後的治癒率與 lansoprazole 用藥八週的治癒率相近，
故在用藥的時間上，本品為一次用藥四週，而 lansoprazole 為一次八週。直接成 本計算項目包含藥費、醫師診察費、生化檢驗費用、消化道內視鏡檢查費用等。
分析結果顯示，本品與 lansoprazole 的平均每人用藥時間為 65 天及 114 天，
而本品相較於 lansoprazole 可增加 2 天的緩解時間，且同時可減少約 2,900 日幣。
據此，作者認為本品相較於 lansoprazole 用於 GERD 是具有成本效益。
B. Yokoya, Y, et al., 2019 [46]
此 篇 文 獻 目 的 為 比 較 本 品 (vonoprazan) 與 現 有 氫 離 子 幫 浦 阻 斷 劑 ( 如 esomeprazole 或 rabeprazole)作為 GERD 第一線治療的成本效用分析(cost-utility analysis)。
作者以日本作為分析情境，並建立一個馬可夫模型，分析期間為五年，以四 週為一週期。首先，病人進入模型會先接受治癒治療(healing therapy)，之後再經 內視鏡檢查若發現尚未痊癒，原接受 vonoprazan 病人則可以考慮接受更長的用 藥時間，原接受 rabeprazole 的病人可調高劑量，而原接受 esomeprazole 或已用 到最高劑量 rabeprazole 的病人則可選擇換藥至 vonoprazan 等。然而，已接受治 癒治療後痊癒的病人則會持續給予相同劑量治療或是調低劑量。再次復發的病人 則須由治癒治療重頭開始。模型中的轉移機率主要參考間接比較文獻(network meta-analysis)，而成本計算觀點為日本付費者觀點(Japanese payer perspective)，
效用值則引用已發表文獻。
分析結果顯示，vonoprazan、esomeprazole，及 rabeprazole 的總成本分別為 36,194 日幣、76,719 日幣，及 41,105 日幣；vonoprazan 相較於 esomeprazole 或 rabeprazole 分別可增加約 0.014 及 0.003 個 QALYsc，因此 vonoprazan 相較於 esomeprazole 或 rabeprazole 用於 GERD 第一線治療是符合成本效益的，且敏感
a洛杉磯食道炎等級表（The Los Angeles Classification of Esophagitis），簡稱 LA 等級，依疾病嚴重程度區分 為 ABCD 四級。
b Gastroesophageal reflux disease (胃食道逆流症)，簡稱 GERD。
c Quality-adjusted life years (品質校正生活年)，簡稱 QALYs。
度分析亦呈現相近的結果。
6. 建議者提供之其他成本效益研究資料 建議者未提供。
六、疾病負擔與財務影響
(一) 疾病負擔
本報告挑選兩篇年份較近的我國學者發表之文獻[47, 48]。首先，第一篇文 獻中彙整 2008 年間曾至單一醫學中心接受健康檢查的一般民眾，其內視鏡檢查 結果顯示約 26%民眾被確診為糜爛性食道炎，但其中僅有 25%民眾自覺有相關 症狀[47]；另一篇文獻為蒐集因病情需要曾至單一醫學中心接受消化道內視鏡檢 查的病人，當中被確診為糜爛型食道炎的比例由 2002 年 20.7%上升至 2007 年 51%[48]。
本報告另進行健保資料庫分析，擷取 2015 年至 2019 年間糜爛性食道炎新發 個案d，探討其疾病嚴重程度分布比例、用藥情形及復發率等，分析結果如下說 明：
1. 新發個案人數
糜爛性食道炎新發個案人數約為 2015 年 96 萬人至 2019 年 141 萬人。以 2019 年糜爛性食道炎新發個案為例，僅約 21%病人會再進一步接受內視鏡檢查e，又 其中約 80%病人會在內視鏡檢查後被處方任一氫離子幫浦阻斷劑(proton pump inhibitor, PPI)成分品項f。
2. 疾病嚴重程度分布
若以用藥情形推估 LA 等級的人數比例g，約 85%病人為 LA 等級 A/B，約 15%為 LA 等級 C/D。
d 2015 年 至 2019 年 間 曾 在 門 住 院 被 診 斷 一 次 以 上 糜 爛 性 食 道 炎 (ICD-9-CM=530.11 或 ICD-10-CM=K21.0)，且 2015 年之前未曾被診斷過的新發個案。
e 醫療服務代碼：28016C（上消化道泛內視鏡檢查）；33009B（上胃腸與小腸系統特殊照影）。
f PPI 成 分 品 項 包 括 omeprazole 、 pantoprazole 、 lansoprazole 、 rabeprazole 、 esomeprazole 、 dexlansoprazol。
g 參考 7.1 消化性潰瘍用藥的健保給付規定，針對不同 LA 等級的用藥期間限制，以新發病人的 第一次 PPI 療程的用藥天數若不超過 120 天作為 LA 等級 A/B，反之為 LA 等級 C/D。處方間隔 不超過一個月內則屬於同一次療程處方。處方間隔=下一筆處方開立日-上一筆處方結束日。
