低密度脂蛋白氧化修飾(oxidative LDL modification）

球狀的低密度脂蛋白粒子有一個富含膽固醇酯（cholesteryl Ester）

的核心以及由游離膽固醇（free cholesterol）、磷脂、以及作為低密度 脂蛋白受體之正常接合子的脂蛋白原B100（apolipoprotein B100）所 控制的表面。在多數情況下，血漿中的低密度脂蛋白循環預期會因抗 氧化劑的存在而免於產生氧化作用。相反的，較無保護的動脈壁環境 反而會使粒子更加脆弱並更容易產生氧化作用。

低密度脂蛋白透過氧化過程的修飾被認為是形成動脈粥樣硬化症 的必要條件（圖 e）。動脈壁粒子的氧化作用被認為是一些細胞類型

（包括：單核球、巨噬細胞、顆粒細胞（granulocytes）、淋巴球、內 皮細胞與平滑肌細胞）的複雜反應。典型的氧化作用會發生在抗氧化 劑（例如：維生素E、類胡蘿蔔素（carotenoids）、輔酶 Q-10（ubiquinol）

等等）耗盡的個體環境中[51]。在最近研究中，連續 2 個月餵食抗氧 化紅酒的缺乏脂蛋白原E 老鼠研究中[28]，老鼠的基礎低密度脂蛋白 氧化減少 40%，同時，其低密度脂蛋白的可氧化性與聚集也有類似 的減少，其病灶規模減少了 35%，這證實了低密度脂蛋白氧化作用 的重要性。抗氧化性與老鼠巨噬細胞中所含類黃酮（flavonoids）的 聚集息息相關，藉由類黃酮，其氧化低密度脂蛋白的能力會降低。

經化學改質的低密度脂蛋白很容易透過所謂的「清道夫受體

（scavenger receptor）」之路徑而被巨噬細胞內質化。曝露在含有過渡 金屬（transition metals）中層的血管細胞之中也會導致低密度脂蛋白 之修飾，以便作為清道夫受體路徑的ligand。低密度脂蛋白可穿越易 產生病灶的動脈內皮下間隙。在這個過程中，低密度脂蛋白脂質會進 行氧化作用，存在於低密度脂蛋白中的 PUFAs 經氧化轉換為過氧化 脂質（lipid hydroperoxides），過氧化脂質隨後裂解（cleaved）而形成 活性乙醛。乙醛可透過含有暴露之離胺酸形成schiff’s bases 來共價修 飾脂蛋白原B100，因而掩飾正電荷（positive charge），脂蛋白原B-100 離氨酸類會因而改質，脂蛋白粒子的淨負電荷會增加[53]。這種脂蛋 白原 B-100 的修飾會讓低密度脂蛋白容易透過一些清道夫受體路徑 而被巨噬細胞攝取，因而產生充滿膽固醇酯的泡沫細胞。泡沫細胞的 累積構成發展中動脈粥樣硬化症之病灶。

（圖e. 低密度脂蛋白氧化修飾假說. From Diaz M et al.[52]，

copyright Massachusetts Medical Society.）

氧 化 的 低 密 度 脂 蛋 白 會 促 進 單 核 細 胞 的 趨 化 作 用(monocyte chemotaxis）(A)、抑制單核細胞轉移 (B)、並刺激泡沫細胞的形成 (C)。一旦形成，氧化的低密度脂蛋白也會導致內皮細胞功能失常及 損傷(D)，同時，泡沫細胞也會因氧化之低密度脂蛋白的累積而壞死 (E)。

七、 單核球的遷移(monocyte migration)

循環系統中的三種細胞成份：單核球、血小板與 T-淋巴球，這三 種細胞與動脈壁中的二種細胞──內皮細胞與平滑肌細胞（SMC）以

各種和低密度脂蛋白（LDL）膽固醇生成動脈粥樣硬化病灶一致的方 式交互作用。

從周邊血液徵援單核球與淋巴球至血管壁內膜，這是動脈粥樣化 形成的最初病症，這是由於大量低密度脂蛋白的存在。在低密度脂蛋 白聚集時，脂質與蛋白質會產生氧化作用以及糖化作用（glycation）。

血管壁內的細胞似乎將這種變化解讀為一種危險的徵兆，會向身體的 防禦系統（defense system）請求增援，這些病症似乎可促進內皮細 胞 黏 附 分 子 的 表 現 ， 特 別 是 血 管 細 胞 的 黏 附 分 子 －1 （ vascular adhesion molecule-1， VCAM-1）與細胞間黏附分子－1（intercellular adhesion molecule， ICAM-1）。因而啟動單核球與淋巴球之徵援，導 致有愈來愈多的單核球移行、各種細胞內黏附分子暴露的表現、以及 化學趨化因子（chemoattractant）的產生與釋放。遷移後的單核細胞，

會釋放毒性物質(如水解酵素及活性氧分子等)、血小板活化因子

（platelet activating factor，PAF）與細胞激素，特別是腫瘤壞死因子-α

（tumor necrosis factor-α ， TNF-α ）、 白 細 胞 介 素 -1β （ interleukin (IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）以及生長激素，這些會促成與動脈粥 樣硬化症相關的發炎反應。炎症組織釋放的白細胞介素 I （ IL-1 ） 及腫瘤壞死因子（ TNF ）等細胞因子可活化內皮細胞，刺激血管內 皮細胞表面的 E 選擇素（E-selectine）合成。白血球細胞表面的 L 選

擇素（L-selectine）的碳水化合物鍵結合體表現在其微絨毛(microvilli) 的頂端，這些結合體可結合到內皮細胞表面的 E 選擇素，這種結合 屬於低親合度的交互作用，所以被召集血液中快速流動的白細胞，容 易被血液的流動力所破壞而減速滾動，使白血球產生脫離和再結合的 現象（即通過粘附、分離、再粘附 …… ，如此循環往復），最後穿 過血管進入炎症部位。

被修飾的低密度脂蛋白的產生及在血管內膜的出現，被認為是吸 引單核球貼附的最重要因子，修飾的低密度脂蛋白可能的原因為因氧 化壓力與吸煙所產生的自由基、糖尿病、基因改變、過度活化的單核 球、血小板、慢性感染（例如：受到像是疱疹病毒（herpes viruses）、

肺炎披衣菌或其他之微生物的感染）、以及這些原因或尚未發現之因 素的明顯組合。這些被修飾的低密度脂蛋白，會刺激產生化學趨性物 質，例如單核球化學趨近蛋白質-1(monocyte chemotaxis protein-1，

MCP-1)，而吸引血液中的單核球進入內皮層的內皮細胞下空隙。在 此單核球轉變成巨噬細胞，將修飾的低密度脂蛋白吞噬，此作用將形 成惡性循環，吸引更多的單核球進入內皮層，而且氧化低密度膽固醇 也會抑制單核球移出血管壁。單核球在內皮的移行主要發生在內皮細 胞間的接合處，的移行移是經由多步驟的過程，如接觸，滾動，活化，

貼平，進而穿透內皮細胞間隙。單核球移行至內膜並同時發生分化而

成為巨噬細胞，巨噬細胞此時會吞噬大量的氧化的低密度脂蛋白而形 成泡沫細胞(foam cells)，依次地，經歷凋亡以及後來在血管壁上形成 所謂的脂肪紋(fatty streaks)。

八、 平滑肌細胞的增生 (proliferation of smooth muscle cell)

循環系統中的三種細胞成份：單核球、血小板與 T-淋巴球，這 三種細胞與動脈壁中的二種細胞：內皮細胞與平滑肌細胞（SMC）

以各種和低密度脂蛋白（LDL）膽固動脈硬化症的形成被認為與發 炎反應有關，而形成動脈硬化症的關鍵步驟之一為平滑肌細胞往血 管內層的遷徙和增生是造成血管內層增厚，所以平滑肌細胞形態、

生理生化的變化是與動脈粥樣硬化有關的又一重要因素。

在血管壁發炎的初期會刺激血中緩激肽(bradykinin：BK)大量增 加， BK 是含有九個胺基酸的荷爾蒙，具有間接調整血管擴張的能 力，也會參與一些發炎反應的進行，會使得動脈中平滑肌細胞的環 加氧酶-2 (cyclo-oxygenase-2， COX-2) 表現量增加，這些大量增加 的 BK 刺激血管平滑肌細胞後，導致血管平滑肌細胞增生，經由活 化 細 胞 內 PI3-K/AKT pathway 及 絲 裂 素 活 化 蛋 白 激 酶 (mitogen-actived protein kinases， MAPK) pathway。平滑肌細胞具有 不 同 的 表 型(phenotype) ， 在 發 育 成 熟 的 血 管 主 要 表 現 收 縮 態

(contractile phenotype；亦稱為已分化)，而在血管新生(arteriogenesis) 或受損過程中，平滑肌則會轉為合成態(synthetic phenotype；亦稱為 去分化) [54]。在血管正常未受傷的狀態下，平滑肌細胞受到周圍細 胞 間 基 質(extracellular matrix) 影 響 ， 維 持 收 縮 型 (contractile phenotype)，其特徵為保有基底層(basallamina)、進行細胞分裂頻率 甚低，並且含有大量與收縮相關的蛋白，如smooth muscleα-actin 與 smooth muscle-specific myosin，藉以調控血管彈性及功能。當血管 受 到 損 傷 或 病 變 ， 平 滑 肌 細 胞 型 態 會 轉 變 為 合 成 型(synthetic phenotype)，此時細胞開始增生與發炎，收縮型結構蛋白表現量降 低，分泌酵素分解細胞間基質，平滑肌細胞從中層往內層遷徙至內 皮細胞處，並影響內皮細胞表現沾黏因子(adhesion molecules)或驅 化蛋白(chemokines)，使白血球黏附並且累積，血管內膜也逐漸增 厚。故平滑肌表型的改變被認為是動脈硬化的主要特徵之一。影響 平滑肌細胞型態的改變有許多因素，已知如內膜與其所產生之細胞 活化物質（例如：化學趨化因子、生長因子與細胞激素）中的氧化 低密度脂蛋白也可促使平滑肌細胞的增殖。