第二章 生物相似藥核准及上市的障礙
第二節 可比較性與相似性
國
立 政 治 大 學
‧
N a tio na
l C h engchi U ni ve rs it y
17
第二節 可比較性與相似性
至少對於複雜的生物製劑，FDA 跟科學界的主流觀點皆認為，基礎知識還沒有先 進到可以經由分析最終產品來充分辨識產品的特性。從這個觀點，製程決定產物的定 義在生物製劑，是不可避免的。當然，對於現有技術領域中產品特性分析技術的觀點 是有爭議的，特別是對於簡單的生物製劑。Sandoz，向 FDA 提交 filgrastim 生物相似 藥申請，雖然強力主張分析技術已經進步到生物相似藥廠商可以全部依賴的地步，但 即使是 Sandoz 這個相對簡單的生物製劑，Filgrastim, 還是得依靠臨床試驗及歐盟病人 廣泛的使用經驗證明和參照藥品沒有臨床上有意義的差別19。
大規模的製造生物製劑是充滿挑戰的，美國聯邦法規詳細描述了如何維持良好製 造流程及品質確認的準則，以確保產品都可以符合既定的規格。原廠藥廠商認為生物 製劑的製程是如此的複雜，以至於要保證原廠藥和生物相似藥具可比較性的困難度是 大的。
生物製劑結構上一個小改變便可以影響它的安全性及有效性。事實上，FDA 是根 據產品的製程，以及廠房設備是否可以持續維持產品的安全性，純度，及有效性來決 定生物製劑藥證的發放。在生物相似藥一個尚未解決的問題就是製程上的改變可以造 成生物製劑臨床上有意義改變的機會是多少，雖然大家都承認製程在生產安全且有效 生物製劑的重要性，但生物製劑在沒有按照製程製造出來的產品是否相似，在原廠藥 和生物相似藥，主管機關的態度是不一樣的。
針對特性已經非常清楚的治療性重組 DNA 衍生生物製劑和單株抗體，FDA 的慣 例是不用經過逐批審核即可銷售20。FDA 的理由是藉由製程控制，工藝驗證以及分析 技術的進步，可以確保生物製劑規格的一致。基於提高產品品質及產率，或因應法規 要求，或是改善製程的效率或可信度，已經拿到核准函的原廠藥可能會去修改製程。
19 M. McCamish, Global Health Biopharm and Oncology Injectables Development, Sandoz, Presentation to the Oncologic Drugs Advisory Committee, 7 January 2015
20 Interim Definition and Elimination of Lot-by-Lot Release for Well-Characterized Therapeutic Recombinant DNA-Derived and Monoclonal Antibody Biotechnology Products, 60 Fed. Reg. 63,048, (Dec. 8, 1995).
‧ 國
立 政 治 大 學
‧
N a tio na
l C h engchi U ni ve rs it y
18
常規的品質管制及分析測試，可能無法評估一個特別的改變對最終產品的品質、有效 性及安全性所造成的影響。根據改變的程度，FDA 會使用”comparability protocol”要求 廠商提交非臨床及臨床的數據來做適當的評估21,22(圖 2-1)。高風險
分析數據
次風險 製程數據
低風險 分析數據 安定性數據
分析數據 製程數據 非臨床數據
製程數據 安定性數據 臨床數據 圖 2-1 製程改變風險等級23
針對原廠藥做迴避設計時，學名藥廠商必須遵守 FDA 制定的準則，依照 FDA 的 規定，所謂的生物相等性，代表學名藥的活性必須落在原廠藥的 85%到 125%之間。
相對於小分子藥，FDA 針對生物製劑的生物相等性便沒有明確的定義，只有說要按個 案討論。於是生物相似藥的廠商必須要去找出參照藥品其產品屬性(product attributes) 的分布，定義出所謂的目標崗位(Goal Posts)。
原廠生物製劑上市後，會經歷許多大大小小的改變，例如擴大製程或換廠。然而 這些原廠藥品屬性的改變被認定是可以接受的，因為這些產品接續的被成功的使用在 病人身上。這些藥品屬性改變的界線就是所謂的目標崗位，可以用圖 2-2 來說明。
21 Lewis RM, Cosenza ME. Summary of DIA Workshop: Comparability Challenges: Regulatory and Scientific Issues in the Assessment of Biopharmaceuticals. Drug Inf J. 2010;44:485–504.
22 See Erwin A. Blackstone & Joseph P. Fuhr Jr., Generic Biopharmaceutical Drugs: An Economic and Policy Analysis, BIOTECHNOLOGY HEALTHCARE, Feb. 2007, at 43, 45,
23 Lee JF, Litten JB, Grampp G. Comparability and biosimilarity: considerations for the healthcare provider. Curr Med Res Opin.
2012;28:1053–8
變更濾網供應商 更換設備
更換廠區改變細胞 培養基質
改變細胞 株或調劑
方式
‧ 國
立 政 治 大 學
‧
N a tio na
l C h engchi U ni ve rs it y
19
圖 2-2 單株抗體屬性分析24圖 2-2 為 Sandoz 公司利用最新的技術，分析 4 年來在歐洲及美國上市的某一單株 抗體，每一批產品中的某特殊多醣體(bG2 glycan )的含量所畫出來的圖。由上圖可以發 現，當製程相同時，不同批次間的變異其實是很小的。當製程改變時，這個特殊多醣 體的相對含量可以從 50%降到 30%。這種因為製程改變產生的產品屬性的變化，就是 生物相似藥的目標崗位；換句話說，產品屬性在這個變異區間內的生物製劑，之間具 有高度的相似性( highly similarity)。找到這個目標崗位的界線之後，生物相似藥廠商必 須不斷地修正製程，使其產品和參照藥品之間的比較落在這個區間。
據此，生物相似藥廠商認為 FDA 評估原廠藥批次間或更改製程的相似性，與評估 生物相似藥的相似性(biosimilarity)，更甚者，可替代性(interchangeablility)，應該是相 同類型的案件。原廠藥廠商則反駁認為只有公司內部的變更才適合用比較性研究，因 為所有必要的資料都可以拿的到。
那些反對相似性準則的人認為即使是製程些微的改變也會造成生物製劑的特性顯 著的改變，這個理論存在一個問題是，至少在某些案例上，即使是原廠藥廠商，也沒
24 McCamish M, and Woolett G. Worldwide experience with biosimilar development. mAbs 2011;3(2):209-17.
‧ 國
立 政 治 大 學
‧
N a tio na
l C h engchi U ni ve rs it y
20
辦法辨識出最終產品品質上的改變是製程上的哪一個改變所造成。舉例來說，Efalizumab，一種免疫抑制的單株抗體，因為嚴重的不良反應被 FDA 要求下架25， Efalizumab 原本是由 XOMA 公司所研發，隨後大規模的製造便由 XOMA 移轉至合作 夥伴，Genentech。即便 XOMA 將所有發展 Efalizumab 過程所累積的經驗及文件全部 給了 Genentech，Genentech 還是沒有辦法精確的複製 XOMA 公司 Efalizumab 的製程
26。雖然兩種製劑在分析及動物研究上沒有差異，但在人體研究上卻有出現差異，因 此 FDA 額外要求核准前須有臨床三期的試驗做佐證。無獨有偶，Genzyme 公司在處理 Myozyme，一種酵素替代療法，其變更製造場所時，也遇到了同樣的困難27。即便 Genzyme 知道所有原始的製造資訊，變更廠房及擴大製造規模的結果同時也改變了重 組蛋白質的特性。也因為蛋白質結構的改變，FDA 認為在新廠房製造出來的
Myozyme，應該被視為不同的產品，因此要求 Genzyme 公司必須執行額外的人體試 驗，甚至要求新廠製造的 Myozyme，應該以不同的商品名來販售。
Genentech 跟 Genzyme 這兩個例子說明了即使生物製劑商可以毫無限制地獲知製 程的資訊，也無法製造出相似的生物製劑這個問題。因此不同製造商製造出來的生物 製劑其相似程度，所引發的疑慮更大於同一個製造商。原廠藥製造商在遞交生物製劑 藥證申請書時，會在符合揭露的原則下盡可能的隱藏製程及設備的說明，合理的懷疑 一部分的原因是出自於原廠藥製造商自己也可能不清楚那些改變會造成生物製劑結構 上的改變。
25 Emma Hitt, Efalizumab Withdrawn from US Market, MEDSCAPE MEDICAL NEWS (Apr. 9, 2009), http://www.medscape.com/viewarticle/590862.
26 Biosimilars: The Similarity Challenge, BIOLOGICS, FISH & RICHARDSON, PC 1 (Winter 2010), available at http://www.fr.com/files/uploads/Documents/biologics/ bioLOGICsWinter2010.pdf.
27 Todd Wallack, FDA Rejects Genzyme Request for Myozyme, BOS. GLOBE, Apr. 22, 2008, at 1F, http://www.ispeboston.org/newsletter/index.php?id=13&do=cat&showAll=1.Accessed December 5,2015.