第一章 緒論
第一節 研究動機與目的
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第一章 緒論
第一節 研究動機與目的
生物製劑（biologics）為生技醫藥產業中最主要的一環，定義為利用基因工程與細 胞培養等技術在微生物、植物或動物細胞製造所得的蛋白質、胜肽及其衍生物，如：細 胞激素（cytokines）、成長因子（growth factor）、荷爾蒙 （hormones）、單株抗體或基因 重組蛋白質疫苗（recombinant DNA protein vaccines）等，並用於疾病治療。雖然全球生 物製劑數量相對於小分子藥品（主要以化學合成方式產生）來得少，但在一些重要疾病 治療上，如生長激素、紅血球生成素、胰島素和干擾素等，藉由重組蛋白的生產，可治 療體內因缺乏這類蛋白質而衍生的疾病。隨著單株抗體的技術成熟，進而產生出所謂的 標靶藥物，治療過去許多無藥可醫的疾病，同時也兼具多種疾病治療潛力，如美國 Amgen 公司的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）抑制劑，對於多數免疫相關疾 病如類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis）、鱗狀牛皮癬（Psoriasis）、乾癬性關節炎等 皆有治療效果，進而增加生物製劑在臨床的治療價值。
2012 年美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）共核准 39 個藥 品，是從 1997 年以來核准數量最多的一年，其中包含 6 個生物製劑，占全年所有成功 上市藥品的比例 15%。根據 IMS Health 資料顯示1，2012 年全球藥品市場約 9,621 億美 元，較前一年成長 2.4%；在生物製劑部分，2011 年全球生物製劑市場約 1,570 億美元，
占整體藥品市場的 16.4%，且其成長速度高於整體藥品市場成長率，預測到 2016 年生 物製劑市場將超過 2,000 億美元，2011-2016 年複合成長率約 5%。全球前三大暢銷的生 物製劑分別為 Humira、Remicade、Enbrel，三者皆屬於腫瘤壞死因子抑制劑，對於因過 度免疫反應所產生的自體免疫疾病具有治療效果，以致適應症包含牛皮癬、類風濕性關 節炎、乾癬性關節炎等。Rituxan 則為全球第四大暢銷生物製劑，為一單株抗體，是人 體 B 細胞表面蛋白 CD20 的拮抗劑，可用於治療 B 細胞過度活化或缺失所引起的疾病，
1劉依蓁，2014 台灣各產業景氣趨勢調查報告--生技醫藥，台灣經濟研究院 生物科技產業研究中心，2014 年 1 月。
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包括淋巴癌、血癌和部分自體免疫疾病。相較於 2012 年，2013 年美國食品藥物管理局共核准 27 個藥品，其中包含 2 個生 物製劑。從數目看起來，雖然有下降的趨勢，但仍落在 5 年跟 10 年均線之間2。
美國是全球最大的生物製劑市場，2011 年總市場規模約 538 億美元，較 2010 年成 長 4.9%，該成長趨勢勝過美國整體製藥產業（主要以小分子藥物為主）的 3.0%，成為 藥品市場中極具潛力的領域。但若以 2007-2011 年長期觀之，則發現生物製劑市場的成 長率已不若 2007 年時呈現雙位數成長幅度，從 2008 年開始成長力道減緩，直至 2010 年才稍有回升，分析其中可能原因，包括藥品安全性議題、藥品保險給付方式改變、市 場趨於飽和，以及受到小分子藥物的競爭威脅等因素，然而 2012-2013 年亦有不少眾 望所歸的新藥核准上市，為疾病治療新增希望，增加整體市場的成長動力。長期來看，
由於許多生物製劑的專利陸續到期，生物相似性藥品相繼上市，對藥品的銷售及單位售 價帶來向下的壓力，因此對整體市場之影響仍須依據個別藥品特性以及在市場的定位予 以探討。根據 Aggarwal3將生物製劑依其種類分為單株抗體、荷爾蒙、成長因子、細胞 激素、融合蛋白（Fusion proteins）、治療用酵素（Therapeutic enzymes）、重組疫苗
（Recombinant vaccines）、血液因子（ Blood factors）與 抗凝血因子（Anticoagulants）
九大類。2011 年單株抗體類藥物占整體生物製劑的市場比重最高，約 38%，其次為荷 爾蒙占 22.7%與成長因子占 14.7%，前三大類藥品合計超過整體生物製劑市場七成，而 這些也就是生物相似藥廠商的標的。
藥品的高成本，特別是生物製劑，已經成為在應付日益增加的醫療費用中的一個重 要問題。與一個每天要價只要 2 美元小分子化學藥相比，一個生物製劑在美國平均每天 的成本高達 45 美元4。 1984 年通過的 Hatch-Waxman 法案(HWA)鼓勵學名藥加入市場 競爭，但同時提供了原開發廠商開發新的藥物應有的獎勵；2009 年的生物製劑價格競 爭和創新法案（BPCIA）創立目的也希望可以在生物製劑和生物相似藥達到同樣的效果。
2 Mullard A. 2013 FDA drug approvals. Nature reviews drug discovery. 2014;13:85-89.
3 Aggarwal S. What’s fueling the biotech engine-2011-2012. Nature biotechnology. 2012;30:1191-1197.
4 Emerton DA. Profitability in the biosimilars market: can you translate scientific excellence into a healthy commercial return? BioProcess Int. 2013;11(6 suppl):6-14,23
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生物製劑是由活的生物體所製造出來的大分子藥物。與小分子化學藥不同的是，生物相 似藥與原廠生物製劑，即參照藥品，之間只能”高度相似”，而不是一模一樣。美國生物 製劑價格競爭和創新法案定義生物相似藥與參照藥品之間，在安全性，純度和有效性上，沒有任何具臨床意義的差異存在。BPCIA 在 2010 年三月生效後，生物相似藥廠商開始 可以利用簡化的文件向美國食品和藥物管理局（FDA）申請藥品許可證，這個新醫療法 賦予 FDA 決定如何落實法案的權力，例如生物相似藥所需的臨床試驗規模及進入市場 的指導方針5，之後要觀察的重點在於生物相似藥的引入，是否會幫生物製劑市場帶來 如學名藥在化學藥市場般的相同影響。
生物相似藥在與原廠生物製劑競爭時會遇到大量的障礙，這些障礙遠比那些學名藥 所遭遇的還要再困難許多。具體而言，生物相似藥必須克服了與製造，銷售，儲存（冷）
和其他配送問題，施打裝置，免疫性相關的特定的障礙（例如因為活生物體所產生不良 反應），以及藥物監視的特殊要求（例如上市後監測）。
1. 專業的複雜性
其中一個主要的障礙是生物製劑製造的複雜性。有製造經驗公司，尤其是在製造生 物製劑，如 Amgen 和 Biogen Idec 公司，相對於沒有這樣的製造經驗的新公司，有相當 的優勢。因此，有經驗的公司可以主導市場，這也是會有各種聯盟產生的原因，藉由結 盟，使這些公司成為更強的競爭者。
生物製劑對於製程的改變是非常敏感的，因此，即使是製程上微小的改變，也需要 經過美國食品藥物管理局(FDA)批准。相同產品，在不同批次之間要達成某種程度上相 同是困難且昂貴的，這造成了市場進入的風險，因此也讓許多潛在的參與者打消了念頭
5。因此，不論是生物相似藥或生物製劑，製造上的科學專業及經驗是不可或缺的，這個 陡峭的學習曲線，給 Amgen 和 Hospira 這些公司強而有力的成本優勢5。
2. 法律問題
5 Blackstone EA, Fuhr JP. The future of competition in the biologics market. Temple J Sci Technol Environ Law. 2012;31:1-30
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其他市場進入障礙涉及法律因素，例如從生物製劑價格競爭和創新法案衍生的專利 和商業秘密。法律上不確定性會使那些資本不夠雄厚的企業對進入這個市場卻步5。3. 缺乏自動替換的機制
缺乏實質上的自動替換和互換性增加了生物相似藥進入市場的困難性，因為學名藥 就是藉由藥局的自動替換增加市場佔有率，其他如保險公司的因素也很重要。目前，學 名藥在小分子化學藥的市占率是 84%，這是經過一段很長時間的努力，讓醫師及付費者 接受學名藥，才得到的成果6，生物相似藥也不會例外。
因為產品沒有完全相同，只是相似，生物相似藥在自動替換上會更加困難；然而，
因為生物製劑是由醫師給藥，市佔率的多少會直接反映在醫師的處方而不是小分子藥物 的藥局自動替換，因此間接降低了自動替換在生物相似藥上的重要性。唯有當醫師及病 人為了降低醫療成本，因而對生物相似藥越來越熟悉的狀況下，生物相似藥的市占率才 有可能擴大。
4. 臨床試驗
另一個障礙是生物相似藥臨床試驗的受試者招募困難，病人可能不願意參加試驗，
特別是嚴重的疾病，因為試驗中他們有可能會隨機分配到生物相似藥那一組測試療效，
而不像正規療法接受公認具療效的原廠藥物。例如乳癌的病人，不太可能參加比較生物 相似藥療效是不是和 Herceptin 一樣好的試驗7。
主要市場參與者可能試圖開發相同的生物相似藥，因為相同適應症的病人族群有限，
競爭的結果，很難招募到足夠的志願者。甚者，來自藥廠的消息指出，部分生物相似藥 廠商很難在市場上取得臨床試驗所需的參照藥品，如果他們想直接跟參照藥品廠商買，
價格往往十分昂貴的。
6 IMS Institute for Healthcare Informatics. Declining medicine use and costs: for better or worse? A review of the use of medicines in the United States in 2012. May 2013. http://static.correofarmaceutico.com/docs/2013/05/20/usareport.pdf. Accessed September 30, 2015.
7 Copley C. Analysis: Roche stays a step ahead of copycat drug makers. Reuters. March 25, 2013. www.reuters.com/article/2013/03/25/us-roche-biosimilars-idUSBRE 92O0EH20130325. Accessed September 20, 2015.
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5. 競爭者眾
來自其他潛在的生物或生物相似藥競爭對手的不確定性是另外一個要考慮的風險的。
例如，一項研究由生物技術信息研究所報告顯示，針對 Herceptin，有 21 間藥廠研發其 生物相似藥，12 間研發其改良型生物製劑；而 Rituxan，也有 21 間藥廠開發生物相似 藥，13 家開發改良型生物製劑。核准後的生物相似藥可以享受短暫的市場佔有率，或者 因為其他同類生物相似藥或改良型生物製劑的核准而沒有佔到任何便宜。
在上述這些障礙裡面，以法律問題的不確定的影響最大，除了 BPCIA 本身的不確定 性之外，美國的第一個生物相似藥進入者除了不會有如 HWA 下，第一個成功的學名藥 挑戰者的 180 天獨占期之外，潛在的專利訴訟更加重了先行者的劣勢。換句話說，若參 照藥品的專利成功的展延了，或者改良型生物製劑拿到核准函了，生物相似藥廠商所花 費數億美元可能就會付諸流水了!在缺少先前判例的情況下，利用小分子藥物為基礎，
來預測美國法院將如何對待生物相似藥的侵權問題，提供生物相似藥廠商根據自己產品
來預測美國法院將如何對待生物相似藥的侵權問題，提供生物相似藥廠商根據自己產品