由學名藥侵權訴訟評估均等論在生物相似藥侵權訴訟的影響—以美國為例 - 政大學術集成

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(1)國立政治大學法學院碩士在職專班碩士論文. 由學名藥侵權訴訟評估均等論在生物相似藥侵權訴訟的影響—以美國為例 A Study of the Doctrine of Equivalence 政治 on Biosimilars Based on the. 大. 學. ‧ 國. 立 in the context of Generics –From U.S. Patent Infringement Perspectives. ‧ er. io. sit. y. Nat. al. n. v i n C h 馮震宇 U教授指導教授: engchi 研究生:. 沈雅慧. 撰. 中華民國 105 年 1 月. 1.

(2) 摘要 BPCIA 在 2010 年三月生效後，生物相似藥廠商開始可以利用簡化的文件向美國食品和藥物管理局（FDA）申請藥品許可證，這個新醫療法賦予 FDA 決定如何落實法案的權力。基於不同生物製劑之間缺乏比較性這個已知的事實，加上公眾安全的考量，在還沒有累積大量經驗可以歸納出哪些是比較分析必要的資訊之前，FDA 會保守的要求生物相似藥廠商以 BPCIA 提出申請時，必須提供臨床試驗資料來證明與參照藥品之間沒有臨床上有意義的差異。雖然 BPCIA 給出了解決專利糾紛的框架，俗稱專利舞蹈(patent dance)，依照目前聯邦巡迴上訴法院對 BPCIA 的解釋，認為 BPCIA 法案不強制生物相似藥申請者. 治政大以避免一些程序上的麻煩，但真正參照藥品廠商和生物相似藥公司的輸贏仍是在訴訟立戰場上見真章。遵循其規定之專利糾紛解決程序，雖然就目前的最新發展來看，迴避專利舞蹈可. ‧ 國. 學. 美國 FDA 在 2015 年 3 月 6 日核准了的一個生物相似藥-Zarxio( filgrastim-sndz)，目前尚不清楚均等論這種不確定性在生物相似藥上影響的程度，但藉由簡化新藥申請. ‧. 上市的小分子藥物所涉入的侵權訴訟做有限度的推論可以發現，小分子藥物的均等謬. sit. y. Nat. 論案件是牽涉到外圍專利，當專利不再提供足夠的誘因去激勵專利權人時，學名藥廠. io. er. 商就會贏得均等論謬論案件。因為生物製劑是一種製程決定的產物，因此其專利通常是集中在製程。以 BPCIA 和專利法為框架來分析過去的相關侵權訴訟，可以預測生物. n. al. Ch. i n U. v. 相似藥廠商在轉化前步驟、轉化步驟、調劑、或包裝做改變，其成功的機會較大，而. engchi. 在細胞培養會純化步驟做改變，成功的機會最小。然而，最終還是要看法院將來如何解決生物相似藥的侵權問題，各方都要意識到科學與法律議題的複雜性，及妥適解決侵權訴訟的重要性。台灣廠商要進入生物相似藥的領域，是困難重重的。生物相似藥的開發及法規成本，不如想像中低，鑒於蛋白質藥『產能』一直被看作是市場發展受阻的主要原因，藥廠委外合作(CRO、CMO 或 NRDO) 的模式能快速與國際藥廠接軌，逐步奠定台灣在藥物開發的供應鏈合作利基並提昇國際知名度。. 關鍵詞：生物製劑價格競爭和創新法案、專利舞蹈、生物相似藥、均等論、方法界定產物 2.

(3) Abstract The Biologics Price Competition and Innovation of 2009 was activated on March in 2010. Now the US Food and Drug Administration (FDA) can approve biosimilars and was empowered to how to practice. Given the known issues with lack of comparability between different biologics preparations, and the Agency’s strong interest in protecting public safety, it is probable that, until it has developed a body of experience with regards to the amount and kind of data needed to make comparability evaluations, the FDA will adopt a conservative approach and require at least some clinical studies before approving biologics under BPCIA. Though BPCIA provide the frame for resolving patent issues, that is so-called patent dance, Federal Circuit said that parties were not compelled to dance. Thus the law uncertainty was shifted to patent infringement.. 政治大. FDA approved the first biosimilar, Zarxio (filgrastim-sndz), on 6, March, 2015. It is unclear how biosimilar will be treated in court based on doctrine of equivalence. Based on the. 立. ‧. ‧ 國. 學. experience from generics, courts tends to adjust the scope of equivalents to improve the correspondence between patent scope and desired patent incentives. In contrast, biologics is path depended. That is to say process decided what biologics would be. Both the BPCIA and patent law guide the shape of infringement suits. Follow-on biologics companies will be most successful when they make a change in the pretransformation process, the transformation process, the formulation, or the packaging. They will be least successful when they make a change in the cell culture conditions or the purification process. It remains to be seen how courts will address issues of infringement for follow-on biologics, but all parties should be. io. sit. y. Nat. n. al. er. aware of the complexity of the scientific and legal issues and the importance of addressing them properly.. Ch. engchi. iv n U of regulation. The cost for development and the complexity in biosimilars were tremendously high. Thus it is difficult for biopharmaceutical industries in Taiwan to enter this field. In the light of unmet production capacity in protein drug, pharmaceutical industries in Taiwan could apply the mode of CRO, CMO or NRDO to integrate into global biopharmaceutical community. Keywords: Biologics Price Competition and Innovation (BPCIA), patent dance, biosimilars, doctrine of equivalence, product-by-process. 3.

(4) 謝辭學無止境，尤其是接觸了與所學完全不同的領域，感觸更深。從不知道甚麼是小六法到完成這一篇論文，一路走來，最最要感謝的是菀青。我想我應該是讀得很有興趣，因為周遭的同事或大學的同學，陸續的也成為了學弟。雖然花了四年才拿到學位，但比學位更值錢的是一路上我所認識的人，不論是學業上或是工作上。感謝所有曾經幫過我的人—老師，同學及同事，也跟這期間被我忽略的人---銳安，先生及父母，說聲你們辛苦了。. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 4.

(5) 目次目次 ................................................................... 5 表次 ................................................................... 7 圖次 ................................................................... 7 第一章. 緒論 ............................................................ 8. 第一節. 研究動機與目的 ............................................... 8. 第二節. 研究範圍與研究方法 .......................................... 12. 第三節. 政治大論文架構..................................................... 13 立. ‧ 國. 學. 第二章生物相似藥核准及上市的障礙 ...................................... 14 市場機會..................................................... 14. 第二節. 可比較性與相似性 ............................................ 17. 第三節. 小結......................................................... 21. ‧. 第一節. er. io. sit. y. Nat. al. 第三章生物製劑價格競爭和創新法案（BPCIA） ............................ 22. n. v i n Ch 專利舞蹈相關規定 ............................................ 22 engchi U. 第一節第二節. 生物相似藥與原廠藥相關訴訟 .................................. 27. 第三節. 小結......................................................... 31. 第四章美國學名藥均等侵害判決之分析 .................................... 33 第一節. 均等論....................................................... 33. 第二節. 判決分析..................................................... 35. 第三節. 均等謬論與 FDA 法規 ......................................... 46. 第四節. 均等謬論與專利法 ............................................ 47 5.

(6) 第五節. 小結......................................................... 55. 第五章生物相似藥迴避專利侵權訴訟的策略 ................................ 57 第一節. 生物製劑製程 ................................................ 57. 第二節. 製程改變與迴避專利侵權的可能性 .............................. 58. 第三節. 小結......................................................... 75. 第六章結論與建議 ...................................................... 77 第一節. 生物相似藥大門已經打開 ...................................... 77. 第二節. 生物相似藥的均等謬論 ........................................ 78. 第三節. 政治大生物相似藥與台灣生技業未來的機會 ............................ 79 立 ‧. ‧ 國. 學. 參考文獻 ............................................................... 83. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 6.

(7) 表次表 2-1 即將過期的單株抗體類生物藥物以及相關的生物相似藥研發情況 .......... 15. 圖次圖 2-1 製程改變風險等級 .................................................. 18 圖 2-2 單株抗體屬性分析 .................................................. 19 圖 3-1: 專利舞蹈 .................................................................................................................... 26. 政治大圖 4-2 改變主成分的學名藥空間(左圖)與改變非活性成分的學名藥空間(右圖) ............. 39 立圖 4-1 學名藥空間的智財界線 ............................................................................................. 38. 圖 4-3 原廠藥的專利類型 ..................................................................................................... 40. ‧ 國. 學. 圖 4-4 不同專利類型原告贏得均等論的機率 ..................................................................... 40. ‧. 圖 4-5 創新的變化 ................................................................................................................. 54. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 7.

(8) 第一章第一節. 緒論. 研究動機與目的. 生物製劑（biologics）為生技醫藥產業中最主要的一環，定義為利用基因工程與細胞培養等技術在微生物、植物或動物細胞製造所得的蛋白質、胜肽及其衍生物，如：細胞激素（cytokines）、成長因子（growth factor）、荷爾蒙（hormones）、單株抗體或基因重組蛋白質疫苗（recombinant DNA protein vaccines）等，並用於疾病治療。雖然全球生物製劑數量相對於小分子藥品（主要以化學合成方式產生）來得少，但在一些重要疾病治療上，如生長激素、紅血球生成素、胰島素和干擾素等，藉由重組蛋白的生產，可治. 政治大. 療體內因缺乏這類蛋白質而衍生的疾病。隨著單株抗體的技術成熟，進而產生出所謂的. 立. 標靶藥物，治療過去許多無藥可醫的疾病，同時也兼具多種疾病治療潛力，如美國. ‧ 國. 學. Amgen 公司的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）抑制劑，對於多數免疫相關疾病如類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis）、鱗狀牛皮癬（Psoriasis）、乾癬性關節炎等. ‧. 皆有治療效果，進而增加生物製劑在臨床的治療價值。. y. Nat. io. sit. 2012 年美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）共核准 39 個藥. n. al. er. 品，是從 1997 年以來核准數量最多的一年，其中包含 6 個生物製劑，占全年所有成功. Ch. i n U. v. 上市藥品的比例 15%。根據 IMS Health 資料顯示1，2012 年全球藥品市場約 9,621 億美. engchi. 元，較前一年成長 2.4%；在生物製劑部分，2011 年全球生物製劑市場約 1,570 億美元，占整體藥品市場的 16.4%，且其成長速度高於整體藥品市場成長率，預測到 2016 年生物製劑市場將超過 2,000 億美元，2011-2016 年複合成長率約 5%。全球前三大暢銷的生物製劑分別為 Humira、Remicade、Enbrel，三者皆屬於腫瘤壞死因子抑制劑，對於因過度免疫反應所產生的自體免疫疾病具有治療效果，以致適應症包含牛皮癬、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎等。Rituxan 則為全球第四大暢銷生物製劑，為一單株抗體，是人體 B 細胞表面蛋白 CD20 的拮抗劑，可用於治療 B 細胞過度活化或缺失所引起的疾病，. 1. 劉依蓁，2014 台灣各產業景氣趨勢調查報告--生技醫藥，台灣經濟研究院生物科技產業研究中心，2014 年 1 月。. 8.

(9) 包括淋巴癌、血癌和部分自體免疫疾病。相較於 2012 年，2013 年美國食品藥物管理局共核准 27 個藥品，其中包含 2 個生物製劑。從數目看起來，雖然有下降的趨勢，但仍落在 5 年跟 10 年均線之間2。美國是全球最大的生物製劑市場，2011 年總市場規模約 538 億美元，較 2010 年成長 4.9%，該成長趨勢勝過美國整體製藥產業（主要以小分子藥物為主）的 3.0%，成為藥品市場中極具潛力的領域。但若以 2007-2011 年長期觀之，則發現生物製劑市場的成長率已不若 2007 年時呈現雙位數成長幅度，從 2008 年開始成長力道減緩，直至 2010 年才稍有回升，分析其中可能原因，包括藥品安全性議題、藥品保險給付方式改變、市. 政治大. 場趨於飽和，以及受到小分子藥物的競爭威脅等因素，然而 2012-2013 年亦有不少眾. 立. 望所歸的新藥核准上市，為疾病治療新增希望，增加整體市場的成長動力。長期來看，. ‧ 國. 學. 由於許多生物製劑的專利陸續到期，生物相似性藥品相繼上市，對藥品的銷售及單位售價帶來向下的壓力，因此對整體市場之影響仍須依據個別藥品特性以及在市場的定位予. ‧. 以探討。根據 Aggarwal3將生物製劑依其種類分為單株抗體、荷爾蒙、成長因子、細胞. Nat. sit. y. 激素、融合蛋白（Fusion proteins）、治療用酵素（Therapeutic enzymes）、重組疫苗. n. al. er. io. （Recombinant vaccines）、血液因子（ Blood factors）與抗凝血因子（Anticoagulants）. i n U. v. 九大類。2011 年單株抗體類藥物占整體生物製劑的市場比重最高，約 38%，其次為荷. Ch. engchi. 爾蒙占 22.7%與成長因子占 14.7%，前三大類藥品合計超過整體生物製劑市場七成，而這些也就是生物相似藥廠商的標的。藥品的高成本，特別是生物製劑，已經成為在應付日益增加的醫療費用中的一個重要問題。與一個每天要價只要 2 美元小分子化學藥相比，一個生物製劑在美國平均每天的成本高達 45 美元4。 1984 年通過的 Hatch-Waxman 法案(HWA)鼓勵學名藥加入市場競爭，但同時提供了原開發廠商開發新的藥物應有的獎勵；2009 年的生物製劑價格競爭和創新法案（BPCIA）創立目的也希望可以在生物製劑和生物相似藥達到同樣的效果。 2 3 4. Mullard A. 2013 FDA drug approvals. Nature reviews drug discovery. 2014;13:85-89. Aggarwal S. What’s fueling the biotech engine-2011-2012. Nature biotechnology. 2012;30:1191-1197. Emerton DA. Profitability in the biosimilars market: can you translate scientific excellence into a healthy commercial return? BioProcess Int. 2013;11(6 suppl):6-14,23. 9.

(10) 生物製劑是由活的生物體所製造出來的大分子藥物。與小分子化學藥不同的是，生物相似藥與原廠生物製劑，即參照藥品，之間只能”高度相似”，而不是一模一樣。美國生物製劑價格競爭和創新法案定義生物相似藥與參照藥品之間，在安全性，純度和有效性上，沒有任何具臨床意義的差異存在。BPCIA 在 2010 年三月生效後，生物相似藥廠商開始可以利用簡化的文件向美國食品和藥物管理局（FDA）申請藥品許可證，這個新醫療法賦予 FDA 決定如何落實法案的權力，例如生物相似藥所需的臨床試驗規模及進入市場的指導方針5，之後要觀察的重點在於生物相似藥的引入，是否會幫生物製劑市場帶來如學名藥在化學藥市場般的相同影響。. 政治大所遭遇的還要再困難許多。具體而言，生物相似藥必須克服了與製造，銷售，儲存（冷）立. 生物相似藥在與原廠生物製劑競爭時會遇到大量的障礙，這些障礙遠比那些學名藥. ‧ 國. 反應），以及藥物監視的特殊要求（例如上市後監測）。. 學. 和其他配送問題，施打裝置，免疫性相關的特定的障礙（例如因為活生物體所產生不良. ‧. 1. 專業的複雜性. y. Nat. er. io. sit. 其中一個主要的障礙是生物製劑製造的複雜性。有製造經驗公司，尤其是在製造生物製劑，如 Amgen 和 Biogen Idec 公司，相對於沒有這樣的製造經驗的新公司，有相當. al. n. v i n 的優勢。因此，有經驗的公司可以主導市場，這也是會有各種聯盟產生的原因，藉由結 Ch engchi U 盟，使這些公司成為更強的競爭者。. 生物製劑對於製程的改變是非常敏感的，因此，即使是製程上微小的改變，也需要經過美國食品藥物管理局(FDA)批准。相同產品，在不同批次之間要達成某種程度上相同是困難且昂貴的，這造成了市場進入的風險，因此也讓許多潛在的參與者打消了念頭 5. 。因此，不論是生物相似藥或生物製劑，製造上的科學專業及經驗是不可或缺的，這個. 陡峭的學習曲線，給 Amgen 和 Hospira 這些公司強而有力的成本優勢 5。. 2. 法律問題 5. Blackstone EA, Fuhr JP. The future of competition in the biologics market. Temple J Sci Technol Environ Law. 2012;31:1-30. 10.

(11) 其他市場進入障礙涉及法律因素，例如從生物製劑價格競爭和創新法案衍生的專利和商業秘密。法律上不確定性會使那些資本不夠雄厚的企業對進入這個市場卻步 5。. 3. 缺乏自動替換的機制缺乏實質上的自動替換和互換性增加了生物相似藥進入市場的困難性，因為學名藥就是藉由藥局的自動替換增加市場佔有率，其他如保險公司的因素也很重要。目前，學名藥在小分子化學藥的市占率是 84%，這是經過一段很長時間的努力，讓醫師及付費者接受學名藥，才得到的成果6，生物相似藥也不會例外。. 政治大因為生物製劑是由醫師給藥，市佔率的多少會直接反映在醫師的處方而不是小分子藥物立因為產品沒有完全相同，只是相似，生物相似藥在自動替換上會更加困難；然而，. 的藥局自動替換，因此間接降低了自動替換在生物相似藥上的重要性。唯有當醫師及病. ‧ 國. 學. 人為了降低醫療成本，因而對生物相似藥越來越熟悉的狀況下，生物相似藥的市占率才. io. sit. y. Nat. 4. 臨床試驗. ‧. 有可能擴大。. n. al. er. 另一個障礙是生物相似藥臨床試驗的受試者招募困難，病人可能不願意參加試驗，. Ch. i n U. v. 特別是嚴重的疾病，因為試驗中他們有可能會隨機分配到生物相似藥那一組測試療效，. engchi. 而不像正規療法接受公認具療效的原廠藥物。例如乳癌的病人，不太可能參加比較生物相似藥療效是不是和 Herceptin 一樣好的試驗7。主要市場參與者可能試圖開發相同的生物相似藥，因為相同適應症的病人族群有限，競爭的結果，很難招募到足夠的志願者。甚者，來自藥廠的消息指出，部分生物相似藥廠商很難在市場上取得臨床試驗所需的參照藥品，如果他們想直接跟參照藥品廠商買，價格往往十分昂貴的。. 6. 7. IMS Institute for Healthcare Informatics. Declining medicine use and costs: for better or worse? A review of the use of medicines in the United States in 2012. May 2013. http://static.correofarmaceutico.com/docs/2013/05/20/usareport.pdf. Accessed September 30, 2015. Copley C. Analysis: Roche stays a step ahead of copycat drug makers. Reuters. March 25, 2013. www.reuters.com/article/2013/03/25/usroche-biosimilars-idUSBRE 92O0EH20130325. Accessed September 20, 2015.. 11.

(12) 5. 競爭者眾來自其他潛在的生物或生物相似藥競爭對手的不確定性是另外一個要考慮的風險的。例如，一項研究由生物技術信息研究所報告顯示，針對 Herceptin，有 21 間藥廠研發其生物相似藥，12 間研發其改良型生物製劑；而 Rituxan，也有 21 間藥廠開發生物相似藥，13 家開發改良型生物製劑。核准後的生物相似藥可以享受短暫的市場佔有率，或者因為其他同類生物相似藥或改良型生物製劑的核准而沒有佔到任何便宜。在上述這些障礙裡面，以法律問題的不確定的影響最大，除了 BPCIA 本身的不確定性之外，美國的第一個生物相似藥進入者除了不會有如 HWA 下，第一個成功的學名藥. 政治大. 挑戰者的 180 天獨占期之外，潛在的專利訴訟更加重了先行者的劣勢。換句話說，若參. 立. 照藥品的專利成功的展延了，或者改良型生物製劑拿到核准函了，生物相似藥廠商所花. ‧ 國. 學. 費數億美元可能就會付諸流水了!在缺少先前判例的情況下，利用小分子藥物為基礎，. ‧. 來預測美國法院將如何對待生物相似藥的侵權問題，提供生物相似藥廠商根據自己產品的特性來減少法律的不確定性。在美國生物相似藥的大門已經打開的事實之下，綜合生. y. Nat. n. er. io. 第二節 a. sit. 物相似藥上市所有的風險，評估台灣生技業踏入生物相似藥市場的可能性與機會。. 研究範圍與研究方法 v. i l C n hengchi U 本論文的研究以案例歸納法為主，先說明何謂「均等論」及其起源，就小分子藥物侵權訴訟時法院對於均等範圍的解釋原則及專利激勵的角度，來說明均等論案件中對「均等謬論」的處理原則，而依其各自的解釋及原則，從中獲得依生物製劑製造方法不同的階段來推論迴避設計的可能性。. 12.

(13) 第三節. 論文架構. 本論文之研究架構共有六章，第一章為緒論，說明研究動機與目的、研究範圍與研究方法。第二章主述生物相似藥在核准及上市會遇到的阻礙，先說明生物相似藥的市場機會，再從 FDA 對原廠藥因為製程改變所運用的可比較性，和 BPCIA 中的相似性來探討生物製劑因為分析技術的限制，造成生物相似藥廠商為了證明”相似性”而必須多付出的成本。第三章主述 BPCIA 中針對專利的相關規定，再提及雖然 BPCIA 給出了解決專利糾. 政治大定的復雜的信息交換和談判過程，並試圖回避披露生產研發過程中機密的要求。而這些立. 紛的框架，但迄今為止的所有專利侵權訴訟均源於生物相似藥廠商試圖繞過 BPCIA 規. 與 BPCIA 相關的訴訟，也解決了部份法律的不確定性。. ‧ 國. 學. 第四章主述美國學名藥均等侵害的判決，先說明專利法的均等論和 FDA 法規的生. ‧. 物相等之間的謬論，再從判決中分析法院針對這些案件對 FDA 法規及專利法的看法。. Nat. sit. y. 第五章是本論文的重點，主述從生物製劑的製程來看生物相似藥避免專利侵權訴訟. n. al. er. io. 的可能性，因為美國沒有實際的案例，大多從學名藥或是美國以外的案例來做推測。. i n U. v. 第六章是結論與建議，綜合學名藥均等侵權的判決及生物製劑的特殊性，分析均等. Ch. engchi. 論在生物相似藥侵權訴訟的適用，並綜合生物相似藥上市所有的風險，評估台灣生技業踏入生物相似藥市場的可能性與機會。. 13.

(14) 第二章生物相似藥核准及上市的障礙大部分的藥物為小分子，以阿斯匹寧為例，成分是只有 21 個原子。這些如阿斯匹靈的小分子藥為原廠藥廠全球銷售量的主力，但因為具有突破性療法的小分子藥愈來愈難尋找8，加上一但專利到期之後，來自學名藥廠商的競爭隨即蜂擁而至，原廠藥廠已漸漸將目標轉向大分子藥物，也就是利用活體細胞製造的生物製劑。就分子大小和粗略的複雜度來看，如果阿斯匹靈是一輛腳踏車，那小的生物製劑就像是一台 Toyota Prius，大的生物製劑的複雜度則可與一架 F-16 戰機相比擬9。生物製劑提供了醫師一個更新且更好的途徑去治療病人，在此同時，也提供了藥廠獲利的機會。. 治政大第一節市場機會立. ‧ 國. 學. 生物製品的全球銷售額在 2011 年有 1570 億美元，估計到 2016 年總銷售額將達到 2000 億美元。IMS 的研究報告指出，雖然 2012 年美國藥品市場第一次出現萎縮，但. ‧. 花費在專科用藥（主要是生物製劑）則增加了 20%，預計到 2014 年會增加到 40％。. sit. y. Nat. 全球市場上有超過 45 中單株抗體，銷售額超過 400 億美元10，目前雖然還沒有單株抗. al. er. io. 體的生物相似藥在歐盟市場上銷售；已經得到 EMA 的批准的兩家生物相似藥廠商，. v. n. 預計可以在參照藥品專利到期後，也就是 2015 年開始上市。根據藥廠 SAF 的估計，. Ch. engchi. 開發中的生物相似藥約有 860 個之多。. i n U. 許多全球銷售額超過 1000 億美元生物製劑的專利將在 2020 年到期11，2009 年至 2019 年，美國市場上將有價值 500 億美元生物製劑將失去專利的保護12，其中， Genentech 藥廠可能因為 Avastin， Herceptin，及 Rituxan 的專利到期而損失 107 億的. 8. Arti K. Rai, Jerome Reichman, Paul Uhlir, and Colin Crossman, Pathways Across the Valley of Death: Novel Intellectual Property Strategies for Accelerating Drug Discovery, 8 YALE J. HEALTH L., POL’Y, & ETHICS 1 (2008). 9 Deepak Gupta et al., A CMO Perspective on Quality Challenges for Biopharmaceuticals, 11 BIOPROCESS INT. 20, 23 (2013). 10 Aris R. Biosimilars 2012—what does the current landscape look like? pharmaphorum. March 8, 2012. http://ic.ucsc.edu/~drsmith/metx270/html/Biosimilars%202012.pdf. Accessed September 20, 2015. 11 PR Newswire. The road ahead for biosimilars in Europe, says Frost & Sullivan: huge market opportunity from impending patent expiry of blockbuster biologics. Press release. March 21, 2012. http://www.dnaindia.com/press-releases/press-release-the-road-ahead-forbiosimilars-in-europe-says-frost-sullivan-1665487 Accessed November 20, 2015. 12 Grant Thornton India. Bio-dynamism: insights into the biosimilars market: an overall perspective. 2013. http://www.pharmacytimes.com/publications/issue/2013/april2013/report-offers-insight-into-global-biosimilars-market. Accessed September 20, 2015.. 14.

(15) 收入13。因為複製比創新容易，所以生物相似藥進入市場的風險比生物製劑低了許多。換句話說，生物製劑的投資遠比生物相似藥多出許多，成功的機率卻低很多。2012 年 12 月間，開發一個新生物製劑的平均成本約 190 億，除此之外，每 10 個進入臨床試驗的藥物中，僅有一個藥品可以獲利，而從開始人體試驗到上市的時間，平均需耗費 13.5 年。2004 年和 2010 年間，只有 9％生物製劑取得 FDA 的批准，得以進入 1 期臨床試驗；可以進入 2 期臨床試驗的生物製劑，也只佔 22％。由於參照藥品的市場很大，尤其是單株抗體，一個 10 億美元的產品，只要有 5%市場佔有率，就可以回收投下去的. 政治大. 資金，這對於生物相似藥廠商是一個很大的誘因。. 立. 大多數銷售數億美元的明星生物製劑已經上市至少 12 年，由於大批單株抗體藥物. ‧ 國. 學. 將要過期，因此單株抗體生物相似藥製造商對即將到來的單株抗體藥物的“專利懸崖”特別感興趣 (表 2-1)。. 全世界研發該產品生物相似藥的公司. Amgen/Actavis, Sandoz, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Celltrion, Merk, Stada Arzneimittel, Dr.. al. er. io. Reddy’s Labatories, BioXpress, Biocad. 美國年銷售額 36 億美元. sit. y. Nat. Rituxan (Roche). ‧. 專利藥(廠商). Amgen, Sandoz, Zydus, Cadila, BoehringerIngelheim, Samsung, Bioepis, Epirus, Oncobiologics, Mochida/LG, Pfizer, Coherus, AET/BioXpress, Fujufilm Kyowa Kirin. 67 億美元. Remicade (Janssen). Celltrion, Amgen, Hospira, Alvogen, Biogen/Samsung Bioepis, Ranbaxy, Epirus, Kayaku, Pfizer, BioXpress. 42 億美元. Avastin (Genentech). Amgen/Actavis, Biocad, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Fujufilm Kyowa Kirin. 29 億美元. Herceptin. Amgen/Actavis, Biocad, Hospira, Celltrion, Samsung,. 21 億美元. (Genentech). Bioepis, Pfizer, Plantform, Stada Arzneimittel, Hanwha, BioXpress, Biocon/Mylan. n. Humira (AbbVie). Ch. engchi U. v ni. 表 2-1 即將過期的單株抗體類生物藥物以及相關的生物相似藥研發情況14. 13. Hernandez R. Implications of biosimilar use: a market perspective. Spec Pharm Times. Epub 2013 March 13. http://www.pharm-sh.com.cn/gtb/index.jsp?url=http%3A%2F%2Fwww.pharmsh.com.cn%2Fart%2F2015%2F5%2F18%2Fart_21_5037.html, Accessed December 5 ,2015. 14. 15.

(16) 但製造生物製劑遠比製造小分子藥物來的複雜許多，這些複雜性也凸顯了生物製藥行業的創新和競爭政策的嚴峻挑戰。兩者在智財保護的差異造成了小分子藥品和生物製劑之間的價格差，一般而言，在 HWA 的規範下，原廠藥廠除了受專利保護之外，還有 FDA 提供的 5 年資料專屬期。專屬期一過，HWA 就會將這些原廠藥廠的臨床試驗資訊視為社會資產的一部分而釋放出來，好讓競爭者可以進入這個市場。學名藥廠商如果可以證明其產品和原廠廠商一樣，則可以免除重複性的臨床試驗，而得到 FDA 的許可。這五年的資料專屬期，通常比專利還要早到期，一旦專利到期之後，該藥品的價格幾乎降至邊際成本。因此目前美國的小分子藥幾乎有 80%以上的處方籤是. 政治大始過期—BPCIA 才正式上路。法案公布後 4 年，FDA 才終於接受了第一件由 Sandoz 立. 學名藥。相對於小分子藥，直到 2010 年--生物科技革命 30 年後，許多相關的專利開. 遞交的生物相似藥申請案件。而歐盟，自 2006 年核准第一個生物相似藥後，目前已經. ‧ 國. 學. 核准了 19 個生物相似藥15。. ‧. 2015 年 3 月 6 日，FDA 依據 BPCIA 批准了治療因化療引起的白血球減少的. sit. y. Nat. filagfastim, 以 Neupogen 為參照藥品的生物相似藥。這一項批准雖然代表了朝著便宜. io. al. er. 的生物製劑往前邁了一步，但卻掩蓋住了系統性的問題。不僅僅是因為花了五年的時間才批准了一個生物相似藥，經濟學家預測即使到了 2020 年，生物相似藥間的競爭僅. n. v i n Ch 。為什麼會缺乏價格的競爭?其中一個主要的原因是與生物製 engchi U. 能將藥價降低三成左右16. 劑製程相關的營業祕密所造成的進入障礙。為了瞭解營業秘密所造成的障礙，我們必須明白生物製劑製成的科學性與 FDA 監管過程之間的交互作用。生物製劑是由活體細胞產生，製造過程需要許多特別的選擇，包括細胞株的選擇，細胞基質、生長條件及純化方法。這些選擇的結果形塑出最終產品，尤其是針對具有生化修飾作用的醣基化 17. 。因此，生物製劑是一種由製程決定的產物，對製程的改變是非常敏感的，一點改. 變都有可能改變其有效性，穩定性及安全性18，對健康造成潛在性的嚴重影響。. 15 16 17 18. http://www.biosimilarz.com/?page_id=242, accessed Jan 19, 2016. H. Grabowski, R. Guha, M. Salgado, Health Aff. 33, 1048 (2014). H. Li, M. d’Anjou, Curr. Opin. Biotechnol. 20, 678 (2009) B. Sharma, Biotechnol. Adv. 25, 325 (2007). 16.

(17) 第二節. 可比較性與相似性. 至少對於複雜的生物製劑，FDA 跟科學界的主流觀點皆認為，基礎知識還沒有先進到可以經由分析最終產品來充分辨識產品的特性。從這個觀點，製程決定產物的定義在生物製劑，是不可避免的。當然，對於現有技術領域中產品特性分析技術的觀點是有爭議的，特別是對於簡單的生物製劑。Sandoz，向 FDA 提交 filgrastim 生物相似藥申請，雖然強力主張分析技術已經進步到生物相似藥廠商可以全部依賴的地步，但即使是 Sandoz 這個相對簡單的生物製劑，Filgrastim, 還是得依靠臨床試驗及歐盟病人廣泛的使用經驗證明和參照藥品沒有臨床上有意義的差別19。. 政治大. 大規模的製造生物製劑是充滿挑戰的，美國聯邦法規詳細描述了如何維持良好製. 立. 造流程及品質確認的準則，以確保產品都可以符合既定的規格。原廠藥廠商認為生物. ‧ 國. 學. 製劑的製程是如此的複雜，以至於要保證原廠藥和生物相似藥具可比較性的困難度是. ‧. 大的。. y. Nat. 生物製劑結構上一個小改變便可以影響它的安全性及有效性。事實上，FDA 是根. er. io. sit. 據產品的製程，以及廠房設備是否可以持續維持產品的安全性，純度，及有效性來決定生物製劑藥證的發放。在生物相似藥一個尚未解決的問題就是製程上的改變可以造. al. n. v i n 成生物製劑臨床上有意義改變的機會是多少，雖然大家都承認製程在生產安全且有效 Ch engchi U 生物製劑的重要性，但生物製劑在沒有按照製程製造出來的產品是否相似，在原廠藥和生物相似藥，主管機關的態度是不一樣的。針對特性已經非常清楚的治療性重組 DNA 衍生生物製劑和單株抗體，FDA 的慣例是不用經過逐批審核即可銷售20。FDA 的理由是藉由製程控制，工藝驗證以及分析技術的進步，可以確保生物製劑規格的一致。基於提高產品品質及產率，或因應法規要求，或是改善製程的效率或可信度，已經拿到核准函的原廠藥可能會去修改製程。. 19. 20. M. McCamish, Global Health Biopharm and Oncology Injectables Development, Sandoz, Presentation to the Oncologic Drugs Advisory Committee, 7 January 2015 Interim Definition and Elimination of Lot-by-Lot Release for Well-Characterized Therapeutic Recombinant DNA-Derived and Monoclonal Antibody Biotechnology Products, 60 Fed. Reg. 63,048, (Dec. 8, 1995).. 17.

(18) 常規的品質管制及分析測試，可能無法評估一個特別的改變對最終產品的品質、有效性及安全性所造成的影響。根據改變的程度，FDA 會使用”comparability protocol”要求廠商提交非臨床及臨床的數據來做適當的評估21,22(圖 2-1)。. 變更濾網供應商. 更換廠區. 更換設備. 改變細胞株或調劑方式. 改變細胞培養基質. 高風險. 次風險. . 分析數據. 立. . 製程數據. . ‧ 國. . 分析數據. . 製程數據. 政治大 製程數據  分析數據. 安定性數據非臨床數據. . 安定性數據. 臨床數據. 學. 低風險. . 圖 2-1 製程改變風險等級23. ‧. 針對原廠藥做迴避設計時，學名藥廠商必須遵守 FDA 制定的準則，依照 FDA 的. y. Nat. sit. 規定，所謂的生物相等性，代表學名藥的活性必須落在原廠藥的 85%到 125%之間。. n. al. er. io. 相對於小分子藥，FDA 針對生物製劑的生物相等性便沒有明確的定義，只有說要按個. i n U. v. 案討論。於是生物相似藥的廠商必須要去找出參照藥品其產品屬性(product attributes). Ch. engchi. 的分布，定義出所謂的目標崗位(Goal Posts)。. 原廠生物製劑上市後，會經歷許多大大小小的改變，例如擴大製程或換廠。然而這些原廠藥品屬性的改變被認定是可以接受的，因為這些產品接續的被成功的使用在病人身上。這些藥品屬性改變的界線就是所謂的目標崗位，可以用圖 2-2 來說明。. 21. Lewis RM, Cosenza ME. Summary of DIA Workshop: Comparability Challenges: Regulatory and Scientific Issues in the Assessment of Biopharmaceuticals. Drug Inf J. 2010;44:485–504. 22 See Erwin A. Blackstone & Joseph P. Fuhr Jr., Generic Biopharmaceutical Drugs: An Economic and Policy Analysis, BIOTECHNOLOGY HEALTHCARE, Feb. 2007, at 43, 45, 23 Lee JF, Litten JB, Grampp G. Comparability and biosimilarity: considerations for the healthcare provider. Curr Med Res Opin. 2012;28:1053–8. 18.

(19) 立. 政治大. 圖 2-2 單株抗體屬性分析24. ‧ 國. 學. 圖 2-2 為 Sandoz 公司利用最新的技術，分析 4 年來在歐洲及美國上市的某一單株. ‧. 抗體，每一批產品中的某特殊多醣體(bG2 glycan )的含量所畫出來的圖。由上圖可以發. sit. y. Nat. 現，當製程相同時，不同批次間的變異其實是很小的。當製程改變時，這個特殊多醣. io. al. er. 體的相對含量可以從 50%降到 30%。這種因為製程改變產生的產品屬性的變化，就是. v i n Ch 有高度的相似性( highly similarity)。找到這個目標崗位的界線之後，生物相似藥廠商必 engchi U n. 生物相似藥的目標崗位；換句話說，產品屬性在這個變異區間內的生物製劑，之間具. 須不斷地修正製程，使其產品和參照藥品之間的比較落在這個區間。據此，生物相似藥廠商認為 FDA 評估原廠藥批次間或更改製程的相似性，與評估生物相似藥的相似性(biosimilarity)，更甚者，可替代性(interchangeablility)，應該是相同類型的案件。原廠藥廠商則反駁認為只有公司內部的變更才適合用比較性研究，因為所有必要的資料都可以拿的到。那些反對相似性準則的人認為即使是製程些微的改變也會造成生物製劑的特性顯著的改變，這個理論存在一個問題是，至少在某些案例上，即使是原廠藥廠商，也沒 24. McCamish M, and Woolett G. Worldwide experience with biosimilar development. mAbs 2011;3(2):209-17.. 19.

(20) 辦法辨識出最終產品品質上的改變是製程上的哪一個改變所造成。舉例來說， Efalizumab，一種免疫抑制的單株抗體，因為嚴重的不良反應被 FDA 要求下架25， Efalizumab 原本是由 XOMA 公司所研發，隨後大規模的製造便由 XOMA 移轉至合作夥伴，Genentech。即便 XOMA 將所有發展 Efalizumab 過程所累積的經驗及文件全部給了 Genentech，Genentech 還是沒有辦法精確的複製 XOMA 公司 Efalizumab 的製程 26. 。雖然兩種製劑在分析及動物研究上沒有差異，但在人體研究上卻有出現差異，因. 此 FDA 額外要求核准前須有臨床三期的試驗做佐證。無獨有偶，Genzyme 公司在處理 Myozyme，一種酵素替代療法，其變更製造場所時，也遇到了同樣的困難27。即便. 政治大組蛋白質的特性。也因為蛋白質結構的改變，FDA 認為在新廠房製造出來的立. Genzyme 知道所有原始的製造資訊，變更廠房及擴大製造規模的結果同時也改變了重. Myozyme，應該被視為不同的產品，因此要求 Genzyme 公司必須執行額外的人體試. ‧ 國. 學. 驗，甚至要求新廠製造的 Myozyme，應該以不同的商品名來販售。. ‧. Genentech 跟 Genzyme 這兩個例子說明了即使生物製劑商可以毫無限制地獲知製. sit. y. Nat. 程的資訊，也無法製造出相似的生物製劑這個問題。因此不同製造商製造出來的生物. io. al. er. 製劑其相似程度，所引發的疑慮更大於同一個製造商。原廠藥製造商在遞交生物製劑藥證申請書時，會在符合揭露的原則下盡可能的隱藏製程及設備的說明，合理的懷疑. n. v i n Ch 一部分的原因是出自於原廠藥製造商自己也可能不清楚那些改變會造成生物製劑結構 engchi U 上的改變。. 25. 26. 27. Emma Hitt, Efalizumab Withdrawn from US Market, MEDSCAPE MEDICAL NEWS (Apr. 9, 2009), http://www.medscape.com/viewarticle/590862. Biosimilars: The Similarity Challenge, BIOLOGICS, FISH & RICHARDSON, PC 1 (Winter 2010), available at http://www.fr.com/files/uploads/Documents/biologics/ bioLOGICsWinter2010.pdf. Todd Wallack, FDA Rejects Genzyme Request for Myozyme, BOS. GLOBE, Apr. 22, 2008, at 1F, http://www.ispeboston.org/newsletter/index.php?id=13&do=cat&showAll=1.Accessed December 5,2015.. 20.

(21) 第三節. 小結. 基於不同生物製劑之間缺乏比較性這個已知的事實，加上公眾安全的考量，合理的推測，在還沒有累積大量經驗可以歸納出哪些是比較分析必要的資訊之前，FDA 會保守的要求生物相似藥廠商以 BPCIA 提出申請時，必須提供臨床試驗資料來證明與參照藥品之間沒有臨床上有意義的差異。證明生物相似藥與參照藥品相似或可置換性的臨床試驗，其花費約為 1 至 2.5 億美金，與學名藥的 1 至 2 百萬美金28相差甚大，加上只有少數的明星生物製劑是生物相似藥的標的，因此，生物製劑的價格並沒有因為生物相似藥的上市，而有大幅下降，根據歐盟的經驗，與原廠藥相比，生物相似藥的價格平均約降 25%左右29。. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. 28. 29. Ch. engchi. i n U. v. 1 Henry Grabowski, Genia Long, and Richard Mortimer, Data Exclusivity for Biologics, 10 NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY 15-16 (2011) Francis Megerlin et al., Biosimilars and the European Experience: Implications for the States, 32 HEALTH AFF. 1803, 1805–06 (2013). 21.

(22) 第三章生物製劑價格競爭和創新法案（BPCIA）第一節. 專利舞蹈相關規定. 基於 Hatch-Waxman 法案的專利連結制度，FDA 被賦予的任務為維持並公開與核可藥品有關的專利資訊，該等專利資訊公開於「具相同藥效之核准藥品目錄（Approved DrugProducts with Therapeutic Equivalence）」，即通稱之「橘皮書（Orange Book）」。橘皮書之專利登錄提供原開發藥廠專利資訊之揭露，使學名藥可進行專利迴避設計，降低開發成本並減少專利訴訟。然而，橘皮書之專利登錄可說是學名藥 ANDA 申請時進行聲明的基礎，也是 Paragraph IV 訴訟中爭議的起點。但生物製劑因為沒有如小分. 治政子藥的橘皮書之專利連結制度，因此在生物製劑價格競爭和創新法案中設計了一套交大立換專利資訊的制度。 ‧ 國. 學. 生物相似藥的上市審查被規定於美國法典 Title 42, Chapter 6A，第 262 條 k 項. ‧. 中，故以下簡稱生物相似藥的上市申請案為 (k) 申請案。在 k 項之後的 l 項，是針. sit. y. Nat. 對 (k) 申請案設計的一套專利相關制度，該制度從上市申請提出的第一天起就開始影. io. er. 響(k)申請案，而且是從規定生物相似藥開發商（以下簡稱 (k) 申請人）與生物製劑原廠藥商以下簡稱原廠）之間的資訊交換開始，有人稱之為專利舞蹈(patent dance)。. n. al. 1. 機密資訊揭露. Ch. engchi. i n U. v. 首先是(k)申請人在提出(k)申請案時即負有一揭露(k)申請案相關機密資訊的義務 30. 。有受揭露權利的人有 (1) 一或多名沒有辦理過參考藥品相關專利申請案且非原廠. 員工的外部律師，(2) 一名沒有辦理過參考藥品相關專利申請案的原廠所屬內部律師，(3) 在參考藥品相關專利係受專利權人專屬授權予原廠但專利權人保有訴權或是參與訴訟之權的前提下，一名專利權人代表。而揭露機密資訊的唯一目的就是讓受揭. 30. 42 U.S.C. § 262(l)(1)(B)(i) (2011) (“PROVISION OF CONFIDENTIAL INFORMATION.—When a subsection (k) applicant submits an application under subsection (k), such applicant shall provide to the persons described in clause (ii), subject to the terms of this paragraph, confidential access to the information required to be produced pursuant to paragraph (2) and any other information that the subsection (k) applicant determines, in its sole discretion, to be appropriate (referred to in this subsection as the“confidential information.”)”). 22.

(23) 露權人判斷當 (k) 申請人使用、製造、販賣、要約或進口 (k) 申請案的生物相似藥（以下簡稱 (k) 申請藥）時，原廠的或是原廠被專屬授權的專利是否遭到侵害31。在主管機關收受(k)申請案的 20 日內，(k)申請人提供給主管機關什麼資料就應也提供一份給原廠。此外，應特別提供(k)申請藥的製程資訊32，並得依原廠的要求提供資料33。. 2. 第一份原廠專利清單原廠在收到上述資訊後，應在 60 日內提供(k)申請人一份專利清單，載明原廠認為. 政治大. 會被(k)申請藥侵害的專利34，並得標示出原廠願意授權 (k)申請人的專利。. 立. 3. 回覆第一清單. ‧ 國. 學. (k)申請人在收到上述原廠專利清單的 60 日內得提供原廠一份專利清單，載明 (k). ‧. 申請人認為(k)申請藥會侵害到的專利。甚且(k)申請人應該在同樣的時限內，不論是針對原廠的或是自己所提的專利清單，提供原廠一份詳細的聲明。(k)申請人之聲明應以. y. Nat. io. sit. 請求項為單位，一項一項地描述某某專利無效、無法實施或是不被(k)申請藥侵害的事. n. al. er. 實上及法律上理由35。或者，(k)申請人也可以選擇提供一份不在專利過期前行銷(k)申. Ch. i n U. v. 請藥的聲明。若原廠表明有意授權的專利，(k)申請人亦應回應之。. 4. 第二份原廠專利清單. 31. 32. 33. 34. engchi. 42 U.S.C. § 262(l)(1)(D) (2011) (“USE OF CONFIDENTIAL INFORMATION.—Confidential information shall be used for the sole and exclusive purpose of determining, with respect to each patent assigned to or exclusively licensed by the reference product sponsor, whether a claim of patent infringement could reasonably be asserted if the subsection (k) applicant engaged in the manufacture, use, offering for sale, sale, or importation into the United States of the biological product that is the subject of the application under subsection (k).”) 42 U.S.C. § 262(l)(2) (2011) (“SUBSECTION (k) APPLICATION INFORMATION.—Not later than 20 days after the Secretary notifies the subsection (k) applicant that the application has been accepted for review, the subsection (k) applicant— (A) shall provide to the reference product sponsor a copy of the application submitted to the Secretary under subsection (k), and such other information that describes the process or processes used to manufacture the biological product that is the subject of such application.”) 42 U.S.C. § 262(l)(2)(B) (2011) (“may provide to the reference product sponsor additional information requested by or on behalf of the reference product sponsor.”) 42 U.S.C. § 262(l)(3)(A)(i) (2011) (“a list of patents for which the reference product sponsor believes a claim of patent infringement could reasonably be asserted by the reference product sponsor, or by a patent owner that has granted an exclusive license to the reference product sponsor with respect to the reference product, if a person not licensed by the reference product sponsor engaged in the making, using, offering to sell, selling, or importing into the United States of the biological product that is the subject of the subsection (k) application.”) 35 42 U.S.C. § 262(l)(3)(B)(ii)(I) (2011) (“a detailed statement that describes, on a claim by claim basis, the factual and legal basis of the opinion of the subsection (k) applicant that such patent is invalid, unenforceable, or will not be infringed by the commercial marketing of the biological product that is the subject of the subsection (k) application.”). 23.

(24) 原廠在收到上述(k)申請人回覆的清單或聲明之 60 日內，也應該提供(k)申請人一份詳細的聲明。該份原廠聲明亦以請求項為單位，不過是由原廠逐項地描述某某專利是如何地被(k)申請人侵害。關於(k)申請人提出專利無效或無法實施的部分，原廠亦應回應之。. 5. 談判交集 (k)申請人收到上述聲明後，雙方應該好好地從雙方的清單中談判出一個雙方都認同的爭訟專利36。如果談判啟動後 15 日內沒有交集37，(k)申請人應該通知原廠其認為應該涉訟的專利數目。在雙方約定的期日，最晚在(k)申請人提出應訴專利數目後的 5. 政治大. 日內，雙方應該同時交換自己認為應該訴訟專利的清單。但是原廠列出的專利數目不. 立. 得超出(k)申請人之前所告知的專利數目38，如果(k)申請人認為沒有專利侵權的問題，. ‧ 國. 學. 沒有提列任何專利，則原廠可以例外地提列一項專利39。. ‧. 6. 限時起訴. Nat. sit. y. 接下來，不論是雙方合意的40或是雙方最後同時交換的清單上的專利41，原廠都應. n. al. er. io. 該在達成合意或是同時交換後的 30 日內提起專利侵權訴訟。(k)申請人收受訴狀的 30 日內應通知並檢附該訴狀一份予主管機關。. 7. 上市預告. Ch. engchi. i n U. v. 經過上述程序後，原廠不僅僅在(k)申請案提出時得就至少一項專利起訴(k)申請 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42 U.S.C. § 262(l)(4)(A) (2011) (“IN GENERAL.—After receipt by the subsection (k) applicant of the statement under paragraph (3)(C), the reference product sponsor and the subsection (k) applicant shall engage in good faith negotiations to agree on which, if any, patents listed under paragraph (3) by the subsection (k) applicant or the reference product sponsor shall be the subject of an action for patent infringement under paragraph (6).”) 42 U.S.C. § 262(l)(4)(B) (2011) (“FAILURE TO REACH AGREEMENT.—If, within 15 days of beginning negotiations under subparagraph (A), the subsection (k) applicant and the reference product sponsor fail to agree on a final and complete list⋯the provisions of paragraph (5) shall apply to the parties.”) 42 U.S.C. § 262(l)(5)(B)(ii)(I) (2011) (“⋯the number of patents listed by the reference product sponsor under clause (i)(II) may not exceed the number of patents listed by the subsection (k) applicant⋯”) 42 U.S.C. § 262(l)(5)(B)(ii)(II) (2011) (“If a subsection (k) applicant does not list any patent under clause (i)(I), the reference product sponsor may list 1 patent⋯”) 42 U.S.C. § 262(l)(6)(A) (2011) (“ACTION IF AGREEMENT ON PATENT LIST. —If the subsection (k) applicant and the reference product sponsor agree on patents as described in paragraph (4), not later than 30 days after such agreement, the reference product sponsor shall bring an action for patent infringement with respect to each such patent.”) 42 U.S.C. § 262(l)(6)(b) (2011) (“ACTION IF NO AGREEMENT ON PATENT LIST. —If the provisions of paragraph (5) apply to the parties as described in paragraph (4)(B), not later than 30 days after the exchange of lists under paragraph (5)(B), the reference product sponsor shall bring an action for patent infringement with respect to each patent that is included on such lists.”). 24.

(25) 人，(k)申請人在(k)申請藥上市販售前至少 180 天還負有告知原廠的義務。原廠獲得(k) 申請人的上市預告後，原廠得就曾經被列出包含增補清單但未在上述程序中進行訴訟的專利被侵害為由申請暫時禁制令以阻止量產、銷售(k)申請藥的行為。若原廠向法院聲請暫時禁制令，原廠與(k)申請人應當互相配合以儘速完成相關的證據開示程序。. 8. 限制確認之訴此外，兩造均不得在(k)申請人提出上市預告之前提起確認專利侵權、無效或無法實施之訴。但是當(k)申請人沒有盡到上述程序所賦予之義務時，原廠（且唯有原廠有資格）得提起確認侵權之訴42。. 政治大圖 3-1 總結了上述生物製劑價格競爭和創新法案（BPCIA）中相關的資訊交換流立. 程，俗稱專利舞蹈。很明顯地，BPCIA 有一套相當繁複的上市前專利訴訟機制，過程. ‧ 國. 學. 需歷經漫長的信息交換及談判，來界定首次涉訟專利與訴訟範圍，一般將耗費約 8 個. ‧. 月左右的時間。此外，法規中限制雙方不得任意提起確認訴訟，只有原廠藥廠可以在. y. Nat. 談判結束後、或(k)申請人未照法定程序進行時，可以向(k)申請人提告；或者，在原廠. er. io. sit. 藥公司收到(k)申請人所發出的藥品上市前通知之後，雙方始可提確認訴訟。甚者，原廠藥廠還可以向法院申請禁制令，阻止(k)申請人在訴訟結果確認前上市，而美國訴訟. al. n. v i n 的審理時間多半很長，原廠藥藥廠多會使用甚至濫用訴訟來拖延生物相似藥上市。 Ch engchi U. 生物相似藥廠商若遵循上述法規，除了對產品上市時程形成一定程度影響之外，許多生物相似藥公司亦認為 BPCIA 制定信息交換機制，要求生物相似藥公司過度揭露商業秘密信息，致生物相似藥公司商業秘密有外流的極高風險，生物相似藥企業陷入左右為難。整體而言，「專利舞蹈」無疑形成了生物相似藥進入市場的一道阻礙。許多生物相似藥公司都在嘗試繞開專利舞蹈的方式，因而引發了許多生物相似藥廠與原藥廠或專利所有權人間的專利訴訟。. 42. 42 U.S.C. § 262(l)(9)(B) (2011) and 42 U.S.C. § 262(l)(9)(C) (2011).. 25.

(26) (k)申請人. 原廠藥廠商. 機密資料揭露. 第一份專利清單. 回覆第一份專利清單. 立. 政治大第二份專利清單. ‧. ‧ 國. 學. 談判交集. n. Ch. engchi. er. io. al. sit. y. Nat 無交集. 有交集. i n U. v. 限時起訴. 上市預告. 限制確認之訴圖 3-1: 專利舞蹈 26.

(27) 第二節. 生物相似藥與原廠藥相關訴訟. 雖然 BPCIA 給出了解決專利糾紛的框架，俗稱專利舞蹈(patent dance)，但是迄今為止的所有專利侵權訴訟均源於生物相似藥申請人試圖繞過 BPCIA 規定的復雜的信息交換和談判過程，並試圖迴避披露生產研發過程中機密的要求。生物相似藥廠與原廠藥藥廠或專利所有權人間的專利訴訟，依據 Wispro Bio Insight 報告，迄今至少有 5 件43。根據法院的判決，至少解決了 BPCIA 下列三個不確定性。 1. 尚未向 FDA 提出查驗登記 (approval) 申請前，並無受有立即與實際上的損害，不得提出確認之訴 (declaratory judgment)。. 政治大 Hoffmann-La Roche Inc.持有美國第 8,063,182 與 8,163,522 號專利，兩件專利用途立. 為治療類風濕性關節炎。Hoffman-La Roche Inc.爾後將兩件系爭專利獨家授權. ‧ 國. 學. (exclusive license) 給 Amgen Inc.，而 Amgen Inc.以「Enbrel」為藥名於市場上販售。. ‧. 2013 年，Sandoz Inc.（簡稱 Sandoz）向加州北區地院 (District Court for the Northern. y. Nat. District for California) 基於兩件系爭專利無效、不可實施且其所製造的生物相似性藥. er. io. sit. 品不會對該等專利構成侵害等主張對 Hoffmann-La Roche Inc 與 Amgen Inc.（統稱 Amgen）提岀確認之訴。Amgen 向地院聲請駁回該確認之訴，原因為雙方之間並無. al. n. v i n 實際、立即的損害或威脅存在，因此尚未有任何糾紛或爭議形成。 Ch engchi U. 於地院審理階段可知， Sandoz 為了就 Enbrel 藥品的生物相似性製劑產品 (biosimilarity) 提出查驗登記申請事宜而於 2010 年起便與 FDA 展開一連串的會談。同年美國國會頒訂 Biologics Price Competition and Innovation Act（簡稱 BPCIA 法案），又 Sandoz 在 2013 年宣布進行人體實驗階段（須注意的是，雖 Sandoz 有與 FDA 會面商談，但截至 CAFC 作出判決前並未正式提出查驗登記之申請）。地院認為在 Sandoz 尚未向 FDA 提出查驗登記之申請前，不得提起確認之訴；又 BPCIA 法案亦阻卻其得以在查驗登記申請前提出確認之訴，最後駁回訴訟。. 43. http://www.chinatimes.com/newspapers/20150327000076-260202, Accessed December 23,2015.. 27.

(28) Sandoz 不服，上訴至 CAFC。CAFC 審理後表示，Sandoz 並未說明其受有任何立即、實際上的損害，因此無法賦予地院就本件訴訟具有對事管轄權 (subject matter jurisdiction)，又 Sandoz 尚未向 FDA 提出其生物相似性製劑產品的查驗登記申請，而 Amgen 亦尚未指控 Sandoz 現行所為(即進行人體實驗)有侵權情事。CAFC 復引述其 1992 年之判決(Telectronics Pacing Sys., Inc. v. Ventritex, Inc., 982 F.2d 1520) 認為，僅僅是在未來可能申請查驗之情狀，尚不足以作為提起確認之訴的訴因。更何況，CAFC 認為 Sandoz 之人體試驗尚不必然保證成功，若人體試驗失敗，更將消減任何可能之專利侵權爭議。CAFC 進一步分析 Hatch-Waxman 法案與 BPCIA. 政治大其在歐洲擴廠之投資與其在美國之潛在市場會受到專利訴訟的影響，亦即 Sandoz 立. 法案之立法意旨，指出兩者皆以提出查驗為必要。CAFC 另指摘 Sandoz 並未主張. 並無以提起確認之訴來維護其權益之需要。基於前述理由，CAFC 維持地方法院判. ‧. ‧ 國. 學. 決44。. 除了 Sandoz 對 Amgen 及 Hoffman-La Roche 等提告之外，另有南韓 Celltrion. sit. y. Nat. Healthcare Co. 及美國 Hospira Inc. 分別對被告 Kennedy Trust for Rheumatology. io. al. er. Research 及 Janssen Biotech Inc 等於美國法院提出確認專利無效等訴訟，此兩案亦於. n. 2014 年 12 月間遭第一審法院駁回；兩案判決均表示，生物相似藥廠需遵循與踐行. Ch. engchi. BPCIA 法案規範程序，否則訴訟即遭駁回。. i n U. v. 2. 申請者於生物相似藥經 FDA 許可後所寄出的商業營銷通知方被視為有效 Sandoz Inc.(簡稱 Sandoz)在 2014 年向 FDA 提出將 Neupogen® 做為其參考藥品之簡化生物製劑許可證申請 (abbreviated biologics license application, aBLA)，並於同年通知 Amgen Inc. 與 Amgen Manufacturing Ltd.( 統稱 Amgen) 其已向 FDA 提出 Neupogen® (其為 Amgen 之產品)的生物相似藥申請(biosimilar application)。在 FDA 受理該申請後，Sandoz 通知 Amgen 其決定不在 FDA 受理申請後的 20 天內提供該生物相似製劑申請及其相關訊息予 Amgen，此舉也使 Amgen 得 42§ 262(L)(9)(C)對 44. Sandoz Inc., v. Amgen Inc. and Hoffmann-LA Roche Inc., Fed Circ. 2014-1693.. 28.

(29) Sandoz 提出訴訟。雖 Sandoz 並未依 42§ 262(l)(2)(A)規定揭露其 aBLA 或產品製造資訊給 Amgen，然 Sandoz 卻在 FDA 許可其 aBLA 當天，給予 Amgen「進一步的商業營銷通知」，告知將推出 Zarxio。 Amgen 在 2014 年向加州北區地院 (District Court for the Northern District of California)對 Sandoz 提出以下指控：1.違反 Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009(簡稱 BPCIA 法案)法案內兩項規定，遂造成不公平競爭。2.不正當使用 Neupogen® 許可。3. 侵害 Amgen 所持之美國第 6,162,427（簡稱’427 號）專利權。 Amgen 指控 Sandoz 違反 BPCIA 法案的規定分別為: (i)未依 42 § 262(l)(2)(A)揭露. 政治大的商業營銷通知為過早且無效的；而 Sandoz 亦向地院提出其正確闡釋 BPCIA 法立相關資訊給 Amgen，與(ii)其在 FDA 許可其生物相似製劑產品前即(Zarxio)所提供. ‧ 國. 學. 案規定’427 號專利無效且未侵權的確認之訴 (declaratory judgment)。兩造又於 2015 年提出交互動議，且 Amgen 隨後也向地院對系爭產品提出臨時禁制令(preliminary. ‧. injunction)的聲請。地院審理後，做出以下結論：1.僅於 BPCIA 法案 42 § 262(l)(9)(C). sit. y. Nat. 所規範的情形下，容許 Sandoz 得決定不向 Amgen 揭露其 aBLA 與製造資訊。2.單. io. al. er. 憑 Sandoz 的作為，並不足以提供 Amgen 請求禁制令、恢復原狀(restitution)、或賠償金救濟的基礎。3.依§ 262(l)(8)(A)，Sandoz 可於 FDA 許可前提供商業營銷通知。. n. v i n C hBPCIA 法案規定或有任何不法行為(地院認為該份 Sandoz 未違反 engchi U. 鑒於地院認為. 商業營銷通知為有效的)，最後駁回 Amgen 的訴訟與禁制令聲請，且准許 Sandoz 的確認之訴。 Amgen 上訴至 CAFC。CAFC 審理時，認為 BPCIA 法案(42 § 262(l)(2)(A))可清楚推論出，「Sandoz 應 (shall) 於該許可產品開始進行商業營銷前 180 日，提供商業營銷通知予 Amgen。CAFC 認為“shall”一字於法律上具有強制性的意義，因此對於 Sandoz 將該條文解釋為「非強制性規定」的主張並不為 CAFC 接受，又 CAFC 認為發出商業營銷通知的時點應在於該生物相似藥(Zarxio)取得 FDA 許可之後，該通知方為有效。是以，CAFC 撤銷地院認為 Sandoz 乃正確解讀 BPCIA 法案的判 29.

(30) 決，並發回地院要求依本次意見重審45。 3. BPCIA 法案不強制生物相似藥申請者遵循其規定之專利糾紛解決程序的解釋面對專利舞蹈布滿荊棘的道路，許多生物相似藥製造商望之卻步，紛紛尋求回避之道，其中 Sandoz 的生物相似藥 Zarxio 即為首個挑戰不遵從專利舞蹈制度的案例。Sandoz 於 2014 年 7 月收到 FDA 接受 Zarxio 審查的通知後，隨即便通知了參照藥品製造商 Amgen，要求 Amgen 必須接受特定的條件限制，否則將不會揭露其完整申請資料，除此之外，Sandoz 同時向 Amgen 提出其生物相似藥的 180 天上市前通知，預期該藥在 2015 年第二季可獲得 FDA 批準，屆時生物相似藥可立刻上市。. 立. 政治大. Amgen 拒絕接受條件要求，並於 2014 年 10 月於北加州地方法院對 Sandoz 提出. ‧ 國. 學. 訴訟，控告對方未遵守 BPCIA 信息交換與上市前通知相關規定、不當使用其原廠. ‧. 藥的審查數據、以及侵犯其 U.S. Pat. 6，162，427 專利；此外，Amgen 還要求法院對 Sandoz 的 Zarxio 發出禁制令，阻卻其上市。但 Sandoz 主張，在 BPCIA 解決專. y. Nat. io. sit. 利糾紛相關的法條中已提到，生物相似藥製造商如未遵從任一項專利舞蹈程序，或. n. al. er. 甚至在一開始就沒有提供完整的審查及製造工藝資料，參照藥品製造商可直接對其. Ch. i n U. v. 提起侵權訴訟，這表示 BPCIA 立法時默認類似藥公司可以選擇拒跳專利舞蹈。北. engchi. 加州地方法院在 2015 年 3 月 19 日公布上述訴訟案件一審判決，法院支持 Sandoz 對 BPCIA 的解釋，即"專利舞蹈非強制性規定"，並拒絕了 Amgen 的禁制令要求。 Amgen 不服判決結果，向美國聯邦巡回上訴法院提起上訴。聯邦巡回上訴法院於同年 7 月 21 日做出判決，法院仍認定生物相似藥製造商要不要揭露審查及製造工藝資料是生物相似藥公司的自由。雖然今年 9 月 3 日，Sandoz 已宣布 Zarxio 在美國上市，但由於本案牽涉到未來專利舞蹈遊戲規則的解釋與確定，本案之兩造皆向聯邦巡回上訴法院提出全院聯席覆審(en banc rehearing)的請求，但日前遭聯邦. 45. Amgen Inc., Amgen Manufacturing Limited, v. Sandoz Inc., Fed Circ. 2015-1499.. 30.

(31) 巡回上訴法院駁回，全案仍可上訴至最高法院。. 第三節. 小結. 截至目前為止美國 FDA 接受了 6 個生物相似藥申請，分別由 4 家生物相似藥大廠提出，包含 Sandoz（申請 Neupogen 及 Enbrel 生物相似藥）、Celltrion（申請 Remicade 生物相似藥）、Apotex（申請 Neulasta 及 Neupogen 生物相似藥）以及 Hospira（申請 Epogen 生物相似藥）。4 家生物相似藥製造商當中，目前僅 Apotex 遵從 BPCIA 中的專利舞蹈程序。該公司 2 項生物相似藥申請，分別在 2014 年 12 月與 2015 年 2 月被 FDA 受理，並提供參照藥品廠商 Amgen 相關資料，直至 2015 年 8 月. 政治大. 與 10 月進入專利侵權訴訟階段，時間都差不多經過 8 個月，目前 Apotex 反控 Amgen. 立. 利用專利舞蹈中的限時起訴來拖延 Neulasta 生物相似藥的上市46。即使 Apotex 安然度. ‧ 國. 學. 過這次訴訟，並不表示不會再遇到 Amgen 其他動作的阻撓，因為 BPCIA 允許參照藥品廠商在收到生物相似藥上市前通知後，可以採取額外救濟途徑，包含可針對專利舞. ‧. 蹈過程中被討論過、但還沒訴訟過的專利提出訴訟，以及向法院申請禁制令，禁止生. y. sit. n. al. er. io. 還是一個未知數。. Nat. 物相似藥在專利爭議未完全解決前上市。因此 Apotex 的生物相似藥何時能上市，目前. i n U. v. 依照目前聯邦巡迴上訴法院對 BPCIA 的解釋，可以預期未來將有越來越多的生物. Ch. engchi. 相似藥公司選擇避開專利舞蹈，這樣做的好處有三：第一，可避免在訴訟前揭露公司的商業機密，參照藥品廠商若想知道相似藥的製造工藝細節，只能透過美國訴訟的證據發現程序（Discovery）來取得，但前提是，參照藥品廠商必須確實握有製造工藝相關專利才能要求被告揭露製造工藝信息，這將使參照藥品廠商須在不確定對方是否侵權的情況下提起訴訟，承擔更多的變數。其二，依照 BPCIA 專利舞蹈的規定，生物相似藥在真正上市前可能會面臨兩次以上的訴訟，第一次為訊息交換完成，雙方協調出首次訴訟範圍後，第二次在生物相似藥製造商提出上市前通知後。不按照專利舞蹈的. 46. http://www.biologicsblog.com/blog/apotex-accuses-amgen-of-sham-bpcia-litigation/, accessed January 05, 2016.. 31.

(32) 程序，可能迫使參照藥品製造商在一開始就提出所有專利來進行訴訟，將原先分為兩次訴訟的專利合併在一次解決。第三，避開專利舞蹈可能縮短解決專利糾紛的時間。生物相似藥製造商若在收到 FDA 接受審查通知後 20 天內不向參照藥品製造商提供完整資料，參照藥品廠商很可能在較早的時後提起訴訟，如 Amgen 對 Sandoz 一案中， Amgen 即在第 109 天向 Sandoz 提起訴訟，相較於按照專利舞蹈程序通常要等待將近 8 個月才進入第一次訴訟，時間提前許多。雖然就目前的最新發展來看，迴避專利舞蹈可以避免一些程序上的麻煩，但真正參照藥品廠商和生物相似藥公司的輸贏仍是在訴訟戰場上見真章。在缺少先前判例的. 政治大院將如何對待生物相似藥的侵權問題，提供生物相似藥廠商根據自己產品的特性來減立. 情況下，利用小分子藥物為基礎，討論均等論在學名藥判決上的影響，來預測美國法. 少法律的不確定性。. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 32.

(33) 第四章美國學名藥均等侵害判決之分析跟學名藥一樣，生物相似藥即有可能是以侵權訴訟開始她的生命週期，由 BPCIA 明訂了生物相似藥在上市前解決複雜專利爭議的方法，可略窺一二。雖然生物相似藥上市前，原廠藥的核心專利皆已過期，但仍然受許多例如製程、劑型，或包裝等次要專利的保護。因為 BPCIA 要求生物相似藥必須和參考藥品有高度的相似性，想當然爾，每一個生物相似藥的上市必然有相當程度的專利衝突發生。不可諱言的，不論是學名藥或是生物相似藥製造商皆面臨了一個窘境-均等謬論 ( equivalence paradox)；一方面要向 FDA 證明和參考藥品之間具有科學上的相等性. 政治大. (scientific equivalence)，也就是沒有實質上的差異，一方面又會避免法律上的相等性(legal. 立. equivalence)，不論是文義上，或是實質功能上。實質功能上的相等性，就是均等論. ‧ 國. 學. (doctrine of equivalence)。相較於其他的產品，文義上的侵權對生物相似藥比較不是個問. ‧. 題，由於製程的關係，不可能製造出跟參照藥品一模一樣的生物製劑。於是，均等論在生物相似藥的侵權訴訟上的重要性，便不可言喻。. y. Nat. er. io. sit. 美國 FDA 在 2015 年 3 月 6 日核准了的一個生物相似藥-Zarxio( filgrastim-sndz)47，目前尚不清楚均等論這種不確定性在生物相似藥上影響的程度，但可以藉由簡化新藥申. al. n. v i n 請上市的小分子藥物所涉入的侵權訴訟來做有限度的推論。本章節將以均等論作為專利 Ch engchi U 侵權的界限，分析法院面對學名藥被控侵權所做出的裁決，其背後所代表的意義。. 第一節. 均等論. 因為一模一樣的抄襲十分少見，若允許他人稍加變動就能利用專利之發明(換湯不換藥)，專利權之保護就空洞無用。若專利權人在任何情況下均受限於申請專利範圍之文字內容，則專利權人的利益就無法得到合理的保護，專利制度鼓勵公開發明的目就會落空。美國法之均等論（ Doctrine of Equivalents，簡稱 DOE）乃源自衡平原則，目的是為了防止他人對專利很細微而且不重要的部分進行修改，以規避專利法對於權利人的 47. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm436648.htm, Accessed. September 18, 2015.. 33.

(34) 保護，產生對專利權人不公平的情形。若專利制度允許他人藉由輕易地規避專利字義細節，或是任意地對發明進行仿製，達到迴避專利權範圍之結果則將會使得專利權利空洞化，不僅無法保障專利權人應有之權利，亦無異在鼓勵抄襲者對於專利發明做不重要或非實質性的改變或取代。因此，均等論發展之目的之一，即在允許專利權人超越申請專利範圍字義之僵化限制，以排除他人輕易地迴避實施專利標的，使專利的保護效果更為周全。是以，均等論在專利侵害判斷架構中，確實扮演了十足輕重的角色，為專利權保護的最後一道防線。也因此，專利法一方面要求專利申請人明確定義專利權範圍，以公示的方式周知社會大眾，進而使公眾得以避開專利權利範圍，而從事競爭、創新與投. 政治大保全專利權人之權益，則公眾便無法單由文字表面意義得知專利真正的保護範圍，使得立資。但另一方面，藉由均等論的應用，某種程度上是藉由擴張申請專利範圍的方式，以. 專利侵權的判斷上充滿了不確定性，同時也提高了訴訟與社會成本。因此，在專利侵權. ‧ 國. 學. 的判斷上，均等論的應用是一個相當困難且無法預測的適用原則。. ‧. 在被控物品或方法所實施的技術內容與申請專利範圍構成要件之間不成立字義侵. sit. y. Nat. 害之後，接下來要比較被控對象所實施的技術內容與申請專利範圍構成要件兩者之間，. io. al. er. 是否存在非實質性差異（insubstantial difference），若是，則侵害成立，若否，則侵害不成立。美國最高法院於 Graver Tank 一案中使用了我們所熟知的均等論，亦即功能-方. n. v i n C h tripartite test）法-結果三部測試法（function/way/result e n g c h i U，來決定實質性差異。許多因素. 會影響均等論的認定與適用結果，其中之一就是均等論所採用的功能-方法-結果三部測試法之比較對象。第一種是採取所謂的「整體觀察法」（invention as a whole or entirety approach），1983 年美國聯邦巡迴上訴法院（Court of Appeals for the Fedearl Circuit, CAFC）在 Hughes 一案中，認為均等的判斷方式應採取整體觀察法加以認定。另一種是採取所謂的「逐項測試法」（element-by-element test or elemental approach），1987 年 CAFC 在 Pennwalt 一案中，以全院審（en banc）的方式確認了均等的判斷方式應採取逐項測試法，美國最高法院更在 1997 年於 Warner Jenkinson 一案中進一步加以確立。前者從發明整體的觀點出發，將被控對象與專利保護範圍比較，當兩者存在非實質差異時即成立 34.

(35) 均等構成侵害，因此給予專利保護較寬鬆之認定；後者則將被控對象與專利保護範圍的技術特徵個別比對，當兩者存在非實質差異時方成立均等構成侵害，此法對專利保護範圍給予較嚴格之認定。除了比對範圍限定在專利保護範圍個別的技術特徵與被控對象所對應實施的技術內容之外，也強調不可忽略申請專利範圍的用字，相對於前者而言，後者較不易構成均等論下之侵害。實證研究有顯示，過去 15 年以來，在均等論案件中，專利權人獲勝的機率已大幅降低48。因此，一些美國學者都認為均等論「已死」，並對此進行研究，認為均等論效力已減，案件使用均等論判斷的情況，已不如以往49。進一步有學者認為，均等論縮減. 政治大甚至也有學者主張已習於該項技藝人士的標準，解讀申請專利範圍，而可免除均等論，立的效果，原因來自訴訟的重心，已移至法院對申請專利範圍解讀程序(Markman order)50.。 51. ‧ 國. 學. 或是甚至有主張直接廢除現代均等論者，回到原始的申請專利範圍解釋52。但是，仍有學者認為均等論具備一些重要的優點鼓勵創新53、減少申請專利範圍撰. ‧. 寫之成本，與禁反言共同避免專利權範圍過度擴張54，確保專利適度的廣度，能保證專. Nat. sit. y. 利立一面向的壽命等55，以專利再頒證(Reissue)及接續申請案擴大保護範圍，並不能達. n. al. er. io. 到均等論的效果56，因此目前並無取代均等論的解決方法57。但為了調和均等論目前的. i n U. v. 限制，有學者主張以司法手段及改變專利的再頒發制度，已進一步擴大專利權的保護58；. Ch. engchi. 或是針對特定技術領域，例如生物科技，採取不同實施方式，而不是廢棄均等論59。. 第二節. 判決分析. 48. Lee Petherbridge, On the Decline of the Doctrine of Equivalents, 31, Cardozo L, Rev. 1374-5. Id. at 1378-9. 50 David I. Schwartz, Explaining the Demise of the Doctrine of Equivalents, 26, Berkeley Tech. L.J. 1160-2.(2011). 51 Natalie Sturicz, Phillips v. Awh. Corp., a Doctrine of Equivalents Case?, 12 Marq Intell.Prop.L. Rev. 403-5(2008). 52 Joshua D. Sarnoff, Abolishing the Doctrine of Equivalents and Claiming the Future After Festo. 19(4) Berkeley Tech. L. J. 1157, 1225 (2004). 53 Christopher A. Cotropia, “After Arising” Technologies and Tailoring Patent Scope, 61 N.Y.U Ann. Surv. Am. L. 171-6 (2005). 54 Samson Vermont, Taming the Doctrine of Equivalents in Light of Patent Failure, 16 J. Intell. Prop, I. 90-3 (2008). 55 Cotropia, supra note 53, at 171-6. 56 Douglas Lichtman, Substitutes for the Doctrine of Equivalents: A Response to Meurer and Nard, 93 Geo, L.J. 2013, 2018-9 (2005) 57 Vermontm, supra 54, at 93-96. 58 John R. Thoma, Calim Re-construction: The Doctrine of Equivalents in the Post-Markman Era, 9 Lewis & Clark L. rev. 153,169-75 (2005). 59 D. Alan White, The Doctrine of Equivalents: Fairness and Un-certainty in an Era of Biologic Pharmaceuticals, 60 Emory L. J. 777-93 (2011). 49. 35.