第五章 生物相似藥迴避專利侵權訴訟的策略
第二節 製程改變與迴避專利侵權的可能性
酸(glutamate)105，屬於調劑上的改變。
歐盟也核准了 Tevagrastim，Ratiograstim 及 Biograstim 的申請106，這三個和參照藥 品，Neupogen，的差別，只在於穩定劑，聚山梨酯醇 80，濃度及酸鹼值上的些微差異而 已，這也是在調劑上做改變。
EMA 和 FDA 都核准了 Valtropin，它是一種重組人類生長激素。在美國，Valtropin 是以新藥的途徑申請107，在歐盟，則是以 Humatrope 的生物相似藥品申請上市，Valtropin 是用一種酵母菌發酵製造，而參照藥品則是利用大腸桿菌來發酵108，這是屬於細胞株，
轉化步驟的改變。
歐盟核准了 Eprex 生物相似藥品，Abseamed，Binocri， Epoetin alpha Hexal， Retacrit，
及 Silapo 的上市， Eprex 是一種重組促紅血球生成素，這些生物相似藥品跟 Eprex 的差 別在於醣基化程度不同以及較低的神經胺酸(neuraminic acid)109，屬於轉化步驟的改變。
除了歐盟之外，韓國也核准了促紅血球生成素的生物相似藥，如 Eporon， Espogen，及 Epokine 的申請110，他們跟參照藥品的差異是在於純度的不同，和 Eprex 相比，這些生
105 European Medicines Agency, European public assessment report (EPAR) for Zarzio (2009); European Medicines Agency, EPAR for Filgrastim Hexal (2009).
106 European Medicines Agency, EPAR for Biograstim (2008); European Medicines Agency, EPAR for Tevagrastim (2008); European Medicines Agency, EPAR for Ratiograstim (2008).
107 Center for Drug Evaluation and Research, Application Number: 21-905 Approval Letter (2007).
108 European Medicines Agency, EPAR for Valtropin (2012). // authorization removed
109 European Medicines Agency, EPAR for Binocrit (2007)
110 See S. Park, K. Patel and J. Ko et al., Analytical comparisons of erythropoietin products from Korea and Amgen’s Epogen (epoetin alfa), 21 NEPHROL. DIAL. TRANSPLANT iv14 (2006)
111 Amgen Inc. v. Hoffman-La Roche Ltd., 580 F.3d 1340, 1381 (Fed. Cir. 2009)
112 Michael Lissy et al., Comparison of the Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profiles of One US-Marketed and Two European-Marketed Epoetin Alfas, 11 DRUGS R. D. 61, 62 (2011).
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以防止整個製程因為專利申請成為公共知識。對原廠藥廠商而言，這也可能是危險的，因為如果生物相似藥廠商發覺了什麼重要的工藝細節從專利的書面描述中省略，該專利 的有效性可能面臨無法實施的挑戰。因此，由於生物製劑的製造方法的複雜性，一製程 相關專利若要維持有效，必須盡可能得縮小範圍，量身訂做嚴密設計。於是，這種限縮 範圍專利的問題是讓生物相似藥廠商可以比較容易迴避設計，以避免侵權。
通常法院都不太願意認定生物科技產品的迴避設計在均等論之下有侵權行為的發 生，這可能是因為法院必須要時間去了解這個新領域，又或者是因為科學家本身必須要 絞盡腦汁去了解一個小改變是怎樣去影響生物製劑的功能，方法和結果，就像他們以前 在處理小分子藥物一般。除此之外，這是個全新的領域，沒有先例可依循，因此法院並 不願意帶頭作出沒有均等論侵權的判例，他們拒絕給予專利權所有人終極判決而傾向將 這個問題留給陪審團。
雖然在非藥品的生物科技領域已有以均等論提起訴訟的案件，但這些非藥品的生物 科技產品並不受 FDA 必須與參照產品具高度相似性的限制，科學家在做迴避設計時，
可規劃的空間相對大很多，因此產品侵權的可能性會降低許多。相反的，一旦生物相似 藥進入市場，就像在小分子藥物一樣，均等論將會變成一個日益普遍的訴訟策略。
如同小分子藥物製造廠商，生物相似藥製造廠商為了符合 FDA 的要求，必須製造 出與參照藥品高度相似但又必須有某些程度差別的產品，避免參照藥品廠商提起侵權的 訴訟。生物製劑的從上游製程到成品，在轉化前與轉化階段的改變有最大的智財空間可 以去做迴避設計，這是因為 FDA 並沒有將轉化前或轉化步驟列入整體高度相似與否的 比較，因此，只要最終產物能夠滿足 FDA 所要求的高度相似，轉化前或轉化步驟將有 最大的空間可以做改變。另外，雖然調劑是 FDA 分析相似性的項目，但法條明確的允 許生物相似藥製造廠商可以在調劑上做變化，只要與參照藥品相比，生物相似藥「在安 全、純度及活性上沒有臨床有意義的差異存在」113。因此，在 FDA 的規範下，有越多 的餘地可以做變化，生物相似藥製造廠商將可以更遠離均等論的界線來避免侵權行為的
113 42 U.S.C. § 262(i)(2)
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發生。相反的，製程的中間階段，如細胞培養和純化步驟，是最難同時兼顧 FDA 要求的 高度相似性和均等論的侵權行為。對生物製劑而言，製程即是產物，些微的改變可能造 成巨大甚至難以解釋的效果，所以 FDA 會要求生物相似藥製造廠商在每一個步驟都要 與參照藥品相似，因此，可以偏離參照藥品的空間十分有限，迫使生物相似藥在滿足 FDA 的要求之下，非常容易有侵權的行為發生。
雖然迴避設計是否侵權決定於專利請求權中的書面說明，從學名藥的經驗來看，還 是可以歸納出那些樣式的迴避設計可以避免被控侵權，同理可推，生物相似藥也應該會 有某些樣式的迴避設計可以避免侵權，下面將就生物製劑製造的步驟一一來檢視。
第一項 轉化前步驟
生物相似藥製造廠商或許可以在轉化前的步驟做些修改，做出不會對原廠生物製劑 有侵權的產品。轉化前的變化包括改變核酸序列及運用不同的啟動子、強化子或轉錄終 止順序，對生物相似藥製造廠商而言，在啟動子、強化子或轉錄終止順序上做改變，會 比在核酸序列做改變容易一點。雖然 FDA 還是會對轉化前步驟改變的幅度有所限制，
但程度應該會比下游製程來的鬆一點。因此，生物相似藥製藥廠商可以有比較大的空間 去創新以規避原廠藥品的專利，避免侵權。FDA「高度相似」的要求是針對成品，而不 是原料。FDA 在它的指導文件草案中指出「針對 N 端或 C 端稍作修改而不影響安全及 療效是可以討論的」114，但該指導文件草案並沒有提及 FDA 將如何看待其他轉化前步 驟的改變，例如啟動子或強化子。其實不管做任何改變，在不影響純度的情況下，FDA 的原則應該是只要生物相似藥與參照藥品具有高度相似性即可115。
從法院的判決來看，牽涉到轉化前步驟改變的案件，對被告較有利。雖然沒有針對
114 U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES ET AL., GUIDANCE FOR INDUSTRY: SCIENTIFIC
CONSIDERATIONS IN DEMONSTRATING BIOSIMILARITY TO A REFERENCE PRODUCT (DRAFT GUIDANCE), 9 (February 2012)( “minor modifications such as N- or C- terminal truncations that will not affect safety and effectiveness may be justified.”)
115 U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES ET AL., GUIDANCE FOR INDUSTRY: QUALITY
CONSIDERATIONS IN DEMONSTRATING BIOSIMILARITY TO A REFERENCE PROTEIN PRODUCT (DRAFT GUIDANCE),13 (Feb. 2012) (noting that the guidance mentions the possibility of such impurities, suggesting that “process-related impurities arising from cell substrates (e.g., host cell DNA, host cell proteins) . . . should be evaluated.”)
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生物相似藥的案件，但因為轉化前技術在實驗室及生物研究運用的非常普遍，因此已有 不少案件，在轉化前技術的範圍探索專利保護的界線，生物相似藥製造廠商可以參考這 些案件來預測法院面對生物相似藥的反應。法院對於何時 DNA 或氨基酸序列的改變小 到足以在均等論之下侵權掙扎不已116，聯邦法院認為「不能僅僅因為單一突變可能會改 變生物功能，就排除掉均等論的適用」117，因此法院向來極不情願做出轉化前變化於均 等論之下有侵權行為的判決，也就是說，法院不會准許原告申請在均等論之下有侵權之 簡易裁決的動議，但法院會准許被告申請就法律而言沒有侵權之簡易裁決的動議。不過，相較於改變蛋白質的核酸序列，改變啟動子、強化子或轉錄終止順序在判決上比較討的 到好處。
在 Regents of University of California v. Monsanto Co118中，法院認知到當被告使用不 同的遺傳序列時運用均等論的困難度。在 Regents 這個案子中，原告的專利是牛生長激 素(bovine growth hormone, bGH)的重組核甘酸序列，Monsanto 公司則是利用稍加改變的 DNA 序列來製造他們的 bGH，原告認為此舉在均等論之下有侵權的行為發生。法院對 於如何定義生物科技產物的「功能」掙扎不已，法院無法確定重組 DNA 的功能到底是 製造出 bGH 這個蛋白質，還是單純的只是提供一個製造 bGH 的藍圖。因為這個案件的 結果決定於功能的定義，於是法院拒絕原告提出的簡易判決的動議，維持爭議產品是否 有均等論的適用是一個事實問題。
聯邦巡迴法院掙扎的問題是在 Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. v. Schering-Plough Corp119中，單單改變核酸序列的狀況下，如何運用均等論。在 Boehringer 這個 案 子 中 ， 兩 家 公 司 都 生 產 豬 生 殖 與 呼 吸 綜 合 症 (Porcine Reproductive Respiratory Syndrome, PRRS)疫苗，兩種疫苗的遺傳序列至少有 73 個核甘酸不相同，陪審團認為被 告在均等論之下有侵權行為的發生。聯邦巡迴法院維持陪審團的裁決，認為合理的陪審 團可以輕易的做出在宣稱的方法中，兩種疫苗間的不同遺傳序列沒有實質上差異的結論。
116 D. Alan White, The Doctrine of Equivalents: Fairness and Uncertainty in an Era of Biologic Pharmaceuticals, 60 EMORY L.J. 762-3 (2011)
117 Boehringer Ingelheim Vetmedica, v. Schering-Plough, 320 F.3d 1339, 1353 (Fed. Cir. 2003)
118 Regents of University of California v. Monsanto Co., No. C 04-0634 PJH, 2005 WL 3454107 (N.D. Cal. Dec. 16, 2005).
119 320 F.3d 1339. (Fed. Cir. 2003).
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值得注意的是，專利規格書並沒有真正宣稱遺傳序列，僅僅只是將疫苗的病毒株命名而 已，這也反映了法院對於規格書上下文的重視，也就是說如果該專利用不同的方式描述 該疫苗，其結果可能會有所不同。雖然聯邦巡迴法院在 Boehringer 這個案子中，維持了陪審團認為有侵權的裁決，在 其他遺傳序列的案件中，聯邦巡迴法院反駁了陪審團認為有侵權的裁決。在 Genentech, Inc. v. Wellcome Foundation Ltd 120中，Genentech 的專利涵蓋組織纖溶酶原活化劑 (tissue plasminogen activator, t-PA)，是一種用來溶解造成栓塞血塊的蛋白質，其專利的範圍包 括 DNA 序列，包含該序列的表現載體，利用該載體表現出來的組織纖溶酶原活化劑的 細胞陪養，以及重組組織纖溶酶原活化劑的製程。被告生產的 FE1X，屬於組織纖溶酶 原活化劑的一種蛋白質變種 (protein variant)，FE1X 除了缺少了組織纖溶酶原活化劑一 個稱為指狀區域 (finger region)之外，並且因為一個胺基酸的替換而改變了醣基化模式。
在陪審團做出於均等論之下有侵權行為的裁決後，被告要求法院依據法律事實判決 FE1X 沒有侵權。
法院採用了三步測試法，但對於如何定義功能這個部份下不了決定。審判法院認為 t-PA 的功能是「由纖溶酶原 (plasminogen)裂解而來的纖溶酶 (plasmin)溶解纖維蛋白凝
法院採用了三步測試法，但對於如何定義功能這個部份下不了決定。審判法院認為 t-PA 的功能是「由纖溶酶原 (plasminogen)裂解而來的纖溶酶 (plasmin)溶解纖維蛋白凝