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第二章 基因科技與生技產業發展與現況
第一節 基因科技之定義與類別
第一項 基因科技定義和技術特性
第一目 基因科技之定義
在定義基因科技(genetic engineering)之前，首先須先了解其上位技術概念 之生物科技(Biotechnology)1 。生物科技，以其技術特徵為出發之定義，乃「針 對生物其本身、部分生物材料、產物或作為模式生物，運用基礎科學和技術，
改變活體或非活體物質之性質，進而生產知識、製備產品或提供服務2」。往 昔最廣為人知的傳統生物科技之例子有二，一為以嫁接技術生產帶有不同植 物特性之混種植物(hybrid)，另一則為透過酵母菌低溫低氧的環境下使穀類發 酵成酒品。而本論文討論之基因科技，則特以遺傳物質和相關分子為核心對 象，透過分子生物技術(molecular biotechnology)，製備帶有研究面向或具有檢 測、預防、治療等醫療功能之生物或生物材料等相關產物。
而在應用面向上，基因科技亦屬醫藥科技(Pharmaceutical technology)的一 環。醫藥科技主要係聚焦於醫療應用之面向，其中經由發掘自然界有機或無 機產物的活性成分(active pharmaceutical ingredient)，亦有透過化學作用直接合 成有醫療效果之化學藥物。而基因科技則係除了運用分子生物技術針對生物 或相關遺傳物質進行改良，且透過生物工廠予以生產或直接製備具有醫療效 果之生技藥物(biopharmaceuticals)3。又，以特定基因為標的進行修正調整之
1 多有人將「基因科技」和「生物科技」兩詞混用，認屬同一概念。實而，生物科技可追溯
至過去透過傳統生物學方法所進行之動植物品種改良等，而係緣於現今科技發展，而使發展 方向漸漸轉向以高科技之基因工程技術直接針對基因等遺傳物質為標的進行改良或研發。從 而，由現時的角度觀之，兩詞所代表的技術看似雷同，但並不影響生物科技一詞仍有更廣泛 地包攝至非直接進行基因改造之科技領域範疇。
2 OCED, Statistical Definition of Biotechnology from The Organization for Economic Co-operation and Development, (2005), available at
http://www.oecd.org/sti/biotech/statisticaldefinitionofbiotechnology.htm (last visited: 01/05/2017)。
該組織透過統計調查方式提供二種定義內涵。其中本文所採之單一論述定義(The single definition)，其原文為: ”The application of science and technology to living organisms, as well as parts, products and models thereof, to alter living or non-living materials for the production of knowledge, goods and services.”另一則為列表式表述之定義(The list-based definition)，惟該組 織認為尚需加入”其他(Other )”之分類，以防止掛一漏萬並以貼近科技發展的脈動，本文亦贊 同之。
3 亦有被稱作「生物製劑(biologics)」或「大分子藥物(macromolecule)」，前者係表彰此等具 有醫療效果之分子是源於生物所生產或萃取所得，而該生物和該特定分子係經過分子生物技
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基因治療方法亦屬於醫藥科技中治療方法的類型之一4。再者，亦得運用基因 科技進行深度遺傳和病理關聯性和細部機制之研究，並透過針對特定分子的 表現和變化進行偵測，確認新藥候選的有效性，以加強篩選新藥之效率和準 確度5。故而，基因科技於應用上亦可做為醫藥科技上游篩選之技術，以及以 此製備候選新藥的方法。
第二目 基因科技之技術特性 一、生物不確定性
本文所論述的基因科技，肇因於其研發的對象係針對生物體遺傳物質和 相關生物材料與特定生物功能之機轉間的互動關係為主，但是其等之間的互 動係處於微觀層次而無法直接觀察，再加上相關研究環境亦多位於活體(living organism)中，故同時存在著諸多未知的物質和尚未解構的機制皆可能對於該 等交互作用產生影響。從而，造就了實驗研究過程中的變數因子甚多，不僅 造成研發的複雜困難性高(complex)，並導致研發風險甚高(risky)、研發的時 程冗長(time-consuming)和研發成本高昂(high cost)的性質。此外，相關的實驗 結果仍可能存在諸多未解的現象於其中，造成研發成果的片面正確性，除了 有待諸多驗證和後續研發始能真實確認其等間的因果關係外，相關研發成果 的教示功能亦受限制，而後續研發雖然能以其為基礎之上進行更深入之研 究，但仍將遭遇諸多無法預見之研發風險。故而，基因科技具有俗稱的「生 物不確定性(biotechnology’s uncertainty)」的技術特性6。
二、累積創新特性
鑒於基因科技的成果產出多屬於知識資訊和技術內容之性質，並且因為 前述的生物不確定性，造就此技術領域的研發創新除了開闢新穎的未知領域 外，則需憑藉著既存的技術內容為基礎，不論是單純深化精進或結合其他現 有的技術類別，進行改良(improvement)或進一步調整(further change)，進而創 造功能或效率更佳的研發成果。此外，相關研發成果為了得最終應用於研究 開發或醫療應用上，無非需將初始階段性的知識技術尚存在的未解問題全然 解開，始能排除實施上的不確定性因素，進而造就應用上的安定性和安全性。
故而，當能維持上開改良研發的循環不斷持續運行，將能有效促成相關研發
術改良之作用所生；後者則為依照分子量大小而與化學合成之小分子藥物進行區隔所命名。
由於生技藥物本身帶有的生物性，而具有碳氫和氮元素交互鑑結並組合成特定之結構，從而 分子量多遠大於化學藥物。
4 Agnieszka Stryjewska et al., Biotechnology and genetic engineering in the new drug
development. Part I. DNA technology and recombinant proteins, 65 PHARMACOLOGICAL REPORTS 1075, 1075-76 (2013).
5 Heinz Neumann et al., Synthetic biology approaches in drug discovery and pharmaceutical biotechnology, 87 APPL MICROBIOL BIOTECHNOL 75,79-80 (2010).
6 Dan L. Burk and Mark A. Lemley, Biotechnology's Uncertainty Principle, 54 CASE W.RES. 691, 732-33 (2004).
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成果的不斷疊加，進而累積知識精進技術，最終達成技術創新發展之目標，
是以，基因科技亦具有累積創新(cumulative innovation)之性質7。
第二項 基因科技之技術類別簡介
第一目 基因結構和中心法則
基因科技如前所述係以帶有遺傳功能等物質作為主要研發之標的對象，
從而遺傳物質究竟為何以及其特性尤為重要。
遺傳，意指某特定性狀(phenotype)於不同血緣世代間表現與否具事實上 因果關係之現象。而性狀之內容可包含外顯性的身體特徵以及內生性的生理 和病理狀態等。往昔農作者和畜牧者早已知悉此等遺傳原理，並透過傳統生 物學方法產出具有特定性狀表現與否的農作物和畜產品。此外，人們過去親 子關係之認定亦藉由分娩的子女與夫家親屬的身體特徵比對而得以初步確 認。然而遲至1865 年遺傳學家孟德爾針對經由比較不同方式雜交的碗豆的性 狀表現，進一步提出顯隱性(dominant and recessive)、同異源(homozygous and heterozygous)等相關之遺傳概念。惟當時孟德爾仍無法找尋到具有遺傳功能的 確切物質，從而後繼科學家對於生物中所含可能的物質進行篩選後，Walter 科學家則透過遺傳現象觀察提出遺傳物質即是存在生物體最小單元之細胞內 的染色體(chromosome)。日後於 1953 年 James D. Watson 和 Crick 等科學家則 以X 光繞射(X-ray diffraction)將遺傳物質的結構顯示於影像中，成功解開去氧 核醣核酸(deoxyribonucleic acid, 下稱 DNA)之結構。其乃由兩股分別透過五碳 醣以磷酸二脂鍵(phosphodiester bond)連續鍵結形成的螺旋狀結構，並由含氮 鹼基(base)將雙股結構互相連結而成。含氮鹼基則有腺嘌呤(Adenine，簡稱 A)、胸腺嘧啶(Thymine，簡稱 T)、胞嘧啶(Cytosine，簡稱 C)和鳥嘌呤(Guanine，
簡稱G)，而其中有 AT 和 CG 互相配對之關係。而因兩個五碳醣透過鹼基相 互連結者屬DNA 之基本單位，故又被稱之為核苷酸(nucleotide) 8。
隨著染色體中DNA 的結構被解開後，於進一步的研究發現，遺傳機制和 特定性狀表現與否之間的關聯，係透過DNA 轉錄(transcription)產生核醣核酸 (ribonucleic acid，簡稱 RNA)9，再經轉譯作用(translation)生成多肽(peptide)進 而執行後續的生物功能。具體而言，當細胞欲進行或表現生物功能時，細胞 核內DNA 纏繞而成的染色體係，細胞核內的 RNA 聚合酶(RNA polymerase ) 會解開染色體的螺旋結構，並辨識其中纏繞的 DNA 上的啟動子(promoter)，
7 Carlos M. Correa, PROCEEDINGS OF THE 2002 CONFERENCE ACCESS TO MEDICINES IN THE DEVELOPING WORLD: INTERNATIONAL FACILITATION OR HINDRANCE?: Panel # 2:
TRIPS and Access to Medicines: Internationalization of the Patent System and New Technologies, 20 WIS.INT'L L.J. 523, 525-26 (2002).
8 JAMES D.WATSON et al., MOLECULAR BIOLOGY OF THE GENE, 5-10 (6th ed. 2008).
9 其中，RNA 的鹼基中係由 AUCG 所組成，其中由尿嘧啶(Uracil)的 U 取代 DNA 鹼基的胸 腺嘧啶(T)。
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並催化合成反應製造出與DNA 鹼基相反互補的前信息 RNA(pre-mRNA)。合 成完成之pre-mRNA 於 5’端和 3’端會具有 CAP 和多個腺嘌呤(poly-A)以穩定 pre-mRNA 本身的結構不穩定性10。接著，pre-mRNA 會被排出細胞核外而進 入細胞質中，再經 RNA 剪接(RNA splicing)的作用，使去除不具備外顯功能 之內含子(introns)並連結外顯子(exons)成一成熟信息 RNA(Mature mRNA)11。 之後，再透過核醣體(ribosome)和相關酵素與 mRNA 共同作用，讓位於細胞 質內的轉移 RNA(tRNA)按照辨識 mRNA 上的鹼基加以排序，並使其帶著對 應的胺基酸(amino acid)相互連結，最後轉譯結束後該等連結完成的胺基酸則 稱為多肽12。依此，DNA、RNA 和多肽或其所組成之蛋白質(protein)之間的轉 錄轉譯作用關係，透過多肽和蛋白質執行生物功能進而表現DNA 的功能，又 被稱為分子生物的中心法則(central dogma)13。
第二目 基因功能研究和分離片段
一、 基因與生物功能之關聯研究
遺傳物質DNA 如前所述得透過轉錄及轉譯生成特定多肽或蛋白質，而此 等肽類和蛋白質乃帶有特定的生物功能，舉凡於發育過程或生理代謝等中扮 演各類執行、促進、抑制等交互作用之重要地位，進而形成並維持生命的持 續。故而DNA 中鹼基排序決定了生物功能的運行與否及如何運行，而當某段 序列片段與特定生物功能被證明具有關聯性時，將以基因(gene)一詞代稱此等 有生物意義之DNA 片段。又，須特別強調者，乃基因多具有不只一種的生物 功能(multifunction)，得在不同生理時期或不同的生物機制下表現不同的生物 功能之特性。
而在基因與相應生物功能的探索與發現歷程中，有數種研究方法和策略 得以應用。首先，早期研究乃如孟德爾碗豆實驗般採用比較研究法，藉由針 對帶有不同外顯性性狀的植物或動物，透過無性生殖和有性生殖的方式，比 對相關子代中的外顯性狀，進而粗略得知基因與生物功能的關聯14。然而，早
而在基因與相應生物功能的探索與發現歷程中，有數種研究方法和策略 得以應用。首先，早期研究乃如孟德爾碗豆實驗般採用比較研究法，藉由針 對帶有不同外顯性性狀的植物或動物，透過無性生殖和有性生殖的方式，比 對相關子代中的外顯性狀，進而粗略得知基因與生物功能的關聯14。然而，早