專利法在基因科技中的適用及解釋: 以生技產業創新發展政策思維為導向 - 政大學術集成

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(1)國立政治大學法學院法律科際整合研究所碩士學位論文. 專利法在基因科技中的適用及解釋: 以生技產業創新政治. 大. 立發展政策思維為導向. ‧ 國. 學. The Application and Explanation of Patent Law in. ‧. Biotechnology: A Biotechnology Innovation and. Nat. n. al. er. io. sit. y. Industrial Development Policy-Oriented Approach. Ch. engchi. i n U. 指導教授: 沈宗倫博士研究生: 葉俊宏. 2017 年 2 月. v.

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(5) 謝辭跨入法律領域來到了第五個年頭，終於也行經到研所畢業的最後階段。非常感謝李素華老師和王立達老師撥冗參加本論文的口試發表，提醒我論證思維上的盲點，以及許多思考上需注意的法律觀念和經濟產業面向，受益良多。最感謝的，是指導教授沈宗倫老師一直以來的教導和照顧，支持我對於題目設定的嘗試，陪同我建立篇章架構，聆聽我每階段的成果報告，給予我關鍵的提點和指教，讓我能夠順利完成此篇論文，更對於做人做事的修養態度上有很大的成長。在此也特別感謝劉宗德老師在行政法必修課中給予我一個契機，學習從行政法的視野審視專利法的運作，讓我有了這篇論文的基礎想像。也感謝坤龍學長耐心地與我分享. 治政瑋在過往一同研究專利與競爭法交錯議題的幫忙，並在論文撰寫期間幫我解答了大立一些議題上的難處。感激雅琇和彥廷的協助，讓論文修訂能夠順利完成。法學解釋方法的發展和概念內涵，幫助我建立起此篇論文的法理骨架。也謝謝映. ‧ 國. 學. 遙想跨入法律領域之前，翁芬華老師在我離開實驗室時，看出我的徬徨並給了我衷心的建議，一直成為我日後面對困難和抉擇的指引，非常感謝。當確立了. ‧. 要嘗試跨足法律領域時，這一切的開端，要感謝鄭惟駿學長大力的幫忙和引進，初始成功進入基律科技智財有限公司，並受到葛總和所有同事的提攜和照顧，最. Nat. sit. y. 後也才能順利考取法科所，讓我能開啟這趟第二次機會的尋夢旅程。. io. er. 這段期間非常幸運能遇到很好的師長、結交很好的朋友、認識很好的學長姐和學弟妹、與很好的替代役夥伴和單位同仁共事，也有很美好的經歷，以及很特. n. al. Ch. i n U. v. 別的時期。學術的專研，價值的實踐，實務的歷練，也有幸能在這段期間一一去. engchi. 體驗，琢磨並持續追尋成為更好的法律人。感謝一路以來給予我打氣加油，並且不時提醒著我論文進度的親友們，以及謝謝子欣和伶伊助教，提供我許多行政上的幫助。最後，真摯感謝父母兄長不曾間斷地支持與鼓勵，讓我能夠無後顧之憂地去追逐夢想。受助於眾人幫忙的我，會把這份心意和人情謹記在心。也希望這篇論文，以及自己未來的工作表現，能夠回應大家的期待，並且回饋於社會。. 徬徨時忘記如何作夢，卻無形之中被過去的夢拽著向前走。那，就讓這個夢靜靜地待在這裡。有一天實現了，過程和結果都是美的。會的。. 2017.02.17 台灣台北.

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(7) 摘要基因科技的研發成果除了得做為研究工具外，終端產品服務如基因檢測或基因治療等則皆具有醫療功能效益，不僅有高度潛能發展成個人化醫療的應用，更有助於減緩國家於健康財政的支出負擔。此外，以基因科學為技術基礎的生物科技產業，亦多被各國列為重點發展的產業類別，且現今尚處於持續向上攀升的態勢。然而，有鑑於基因科技同時具備生物不確定性和累積創新特性，造成專利法在其發展上雖扮演極重要的推動角色，但因為成果多具有上位且必要近用的性質，而與專利法所保障的發明性質以及所享有排他權能呈現某程度上的扞格牴觸，進而在實際適用上產生諸多疑義和問題。是以，究竟如何透過調整和再造專利法和相關法規範的解釋，解決現行適用上的問題，並且增進基因科技的研發動能，促成基礎研究的承接和鼓勵後續創新和商業化，最終帶動整體生技產業的蓬勃發展，實乃本論文的問題核心和研究目標。對此，本論文將聚焦於基因科技研發成果的專利保護要件解釋上的疑義，以及生技專利的授權實務所面臨的困境應如何處理此二議題，並以美國的法制規範和實務見解作為討論模板，透過文獻回顧和比較分析法，輔以技術評價、產業影響評估和政策評析，提出一整體宏觀性的最佳政策模型，且逐一具體套用至各該政策槓桿的解釋和運用中。是以，本論文乃嘗試透過一次到位的方式，使專利適用於基因科技發明上，得直接調整成最佳的適用狀態，以節省逐步微調或立法再造的成本和不效率，並且真正達成生技產業創新發展之目標。首先，於第二章詳盡介紹基因序列、基因改良之生物材料、基因檢測和治療方法，以及胚胎幹細胞此四個研發領域的技術內容，以及基因科學在產官學的互動實務和發展現況，並點出歷經誘因機制的轉變所生的適用疑義和近用問題。其次，在第三章則是先探求經濟政策擬定和執行的法理基礎，並闡釋專利法和相關法制具有經濟政策容納性和得依據技術特性予以調整的性質。再者，依憑上開理論基礎提出一較佳的政策模型，即區分專利保護和專利行使階段，前者的專利保護要件的解釋上，應貫徹貼近技術實務和充分誘因保障的政策思維。並且挑選爭議性較高的專利適格性、產業利用性、進步性和據以實施性，以及附隨相關的書面揭露要件，在第四章具體討論適用在本論文所選擇的技術子領域的專利保護要件判斷上，進而提供全面性的實務見解認識和橫向的比較基礎加以介紹和評析。相對的，後者的部分則是依據現行仍維持尚屬公開的授權風氣，僅需採取低度的管制密度的合宜近用政策思維，以維持市場具備適度的自主型塑空間。因此，在第五章就專利近用相關的爭議類型所涉及的專利濫用、相關授權約款細節、授權促進措施、所能主張的試驗免責範疇，以及強制授權、法定授權和介入權的討論中，透過立基於本論文提出的政策模型，加以檢視實務見解和競爭法指導原則所闡釋的合法判斷之妥適性，並且逐一選擇合適的技術子類型作為評論的模板，提供縱向的具體應用情形評估。. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v.

(8) 最後，在第六章結論的部分，除了重申此政策模型的適宜性，並嘗試將此模型套用至歐洲和我國的專利法和相關法制的解釋和適用上，並提出相關革新的建議，促成各國的專利法制的實際適用均得引介此政策模型，進而成功促成各國生技產業創新發展之目的。. 關鍵詞: 基因科技、生物科技、生物技術、生技產業、基因序列、基因改良之生物材料、基因檢測、基因治療、胚胎幹細胞、學研機構、百慕達原則、拜杜法案、科技創新法案、專利法、專利保護、專利近用、政策、專利適格性、基因專利、產業利用性、進步性、據以實施性、書面揭露要件、專利濫用、競爭法、專利搭售、生物材料移轉協議、延展性授權金、專利集管、標準必要專利、試驗免責、強制授權、關鍵設施理論、不對稱管制、介入權. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v.

(9) Abstract The biotechnology inventions can serve as research tools as well as some end services such as genetic testing or gene therapy. Not only can the biotechnology inventions apply to personal medical treatment, but they can also alleviate the burden on public health subsidization of government. Besides, the biotechnology industry is growing prosperously and its development is also on the top priority of many countries. To deal with the biotechnology uncertainties, patent law ensures great incentives in the innovation of biotechnology R&D. Nevertheless, the nature of the biotechnology inventions, which is hard to distinguish with natural phenomena or is somehow essential for follow-up improvements, makes it hard to become the subject matter of patent law, and conflicts with patent’s exclusive right. In order to spur the innovations of biotechnology and commercialization of basic research, the core issues are how to solve the problems mentioned above. The dissertation focuses on two parts. One is the adjustment of patent law interpretations in biotechnology inventions’ patentability. The other is the solution to the difficulty of the biotechnology patent access. The dissertation intends to propose an optimal policy model, which can be applied to policy levers in patent law interpretations concretely, through literature reviewing, technical analysis, industrial impact assessment and policy consideration of United States’ legal system and related court opinions. The optimal policy model divides patent law into two parts: patent protection and patent using. For patent protection, the explanations of patent law should take technical practices into considerations and ensure ample incentives for biotechnology research and development. For patent using, since the licensing practice of patented inventions still keeps sharing and common in the marketplace nowadays, only loose regulations are needed to ensure the useful access to patented inventions. Chapter four introduces the application of the model to specific subfields, including related court opinions and optimal interpretations of invention’s patentability, useful, nonobviousness, enablement and written description. Chapter five discusses about various types of the patent access controversies, inclusive of patent misuse, licensing clause, licensing-facilitated measurement, research exemption, compulsory licensing and march-in right issues. Still, by applying the model to selected subfield inventions, chapter five evaluates the appropriateness of court opinions and antitrust guidelines. Finally, the conclusion restates the appropriateness of the policy model, and tries to influence the interpretations and applications of Europe and Taiwan patent law.. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v.

(10) Overall, the dissertation tries to optimize the interpretations and applications of patent law once and for all in order to promote the biotechnology industry developments and reduce the cost and inefficiency of continual further legislations.. Keyword: biotechnology, genetic engineering, biotech industry, gene patent, genetic modified material, genetic testing, gene therapy, embryonic stem cell, academic and research institution, Bermuda principle, The Bayh-Dole act, patent law, patent protection, patent access, policy, patentability, subject matter, patent eligibility, useful, nonobviousness, enablement, written description, patent misuse, antitrust law, competition law, tying arrangement, materials transfer agreement, reach-through royalty, patent pool, standard essential patent, experimental use, compulsory license, essential facilities doctrine, asymmetric regulation, march-in right. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v.

(11) 目錄第一章緒論.................................................................................................................. 1 第一節第二節第三節第四節. 研究動機及目的.............................................................................................. 1 問題意識.......................................................................................................... 2 研究範圍與方法.............................................................................................. 4 研究架構與內容.............................................................................................. 5. 第二章基因科技與生技產業發展現況和困境.......................................................... 7 第一節基因科技之定義與類別.................................................................................. 7 第一項基因科技定義和技術特性...................................................................... 7 第一目基因科技之定義.............................................................................. 7 第二目基因科技之技術特性...................................................................... 8 第二項基因科技類別.......................................................................................... 9 第一目基因結構和中心法則...................................................................... 9 第二目基因功能研究和分離片段............................................................ 10 第三目基因改良之生物材料.................................................................... 14 第四目基因檢測........................................................................................ 18 第五目基因治療........................................................................................ 19 第二節學研機構中基因科技的研發與現狀............................................................ 20 第一項學研機構內部之整合............................................................................ 20 第一目學研機構之定義和性質................................................................ 20 第二目實驗室運作和研究概況................................................................ 21 第三目機構內管理機制............................................................................ 22 第二項學研機構外部合作................................................................................ 23 第一目國內中央機關統合機制................................................................ 23 第二目跨國合作研究計畫........................................................................ 24 第三節生技產業發展歷程與展望............................................................................ 26 第一項與學研機構之互動................................................................................ 26 第一目出芽階段........................................................................................ 26 第二目合作與競爭.................................................................................... 27 第二項與製藥產業之合作................................................................................ 28 第一目上下游合作關係............................................................................ 28 第二目整合併購關係................................................................................ 29 第三項全球生技產業市場現況與發展趨勢.................................................... 29 第一目生技產業範圍之界定.................................................................... 30. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v.

(12) 第二目全球生技產業市場銷售與趨勢分析............................................ 30 第三目全球生技產業研發投入比例之消長與分析................................ 37 第四目全球生技產業專利申請狀態解析................................................ 39 第五目我國生技產業情形與探討............................................................ 41 第四節生技產業創新發展困境的提出.................................................................... 46 第一項基因科技創新誘因機制之轉變............................................................ 46 第一目非專利誘因機制............................................................................ 46 第二目專利誘因機制-美國科技法案之介紹 .......................................... 52 第二項專利保護要件界定模糊........................................................................ 61 第一目專利適格性.................................................................................... 61 第二目產業利用性.................................................................................... 62 第三目進步性............................................................................................ 62 第四目專利據以實施性和書面揭露........................................................ 63 第三項研究工具受專利權壟斷........................................................................ 64 第一目專利權之權利內涵........................................................................ 64 第二目基因科技專利之特性和試驗免責之極限.................................... 65 第三目研究工具專利之授權難題............................................................ 66 第四項專利歸屬分散所生反共有之悲劇........................................................ 67 第一目基因科技專利之歸屬分散............................................................ 67 第二目反共有之悲劇理論介紹................................................................ 68 第三目基因科技專利之反共有之悲劇.................................................... 68 第四項小結................................................................................................ 69. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. er. io. sit. y. Nat. al. v i n Ch 第一節專利法之政策容納性.................................................................................... 71 engchi U 第一項專利法立法背景.................................................................................... 71 生技產業創新發展的專利政策架構與內涵.............................................. 71. n. 第三章. 第一目財產私有化之介紹........................................................................ 71 第二目經濟行政的理論依據.................................................................... 72 第三目專利法之立法歷程........................................................................ 74 第二項專利法立法目的之探討........................................................................ 76 第一目美國專利法.................................................................................... 76 第二目我國專利法.................................................................................... 77 第三項專利政策之經濟理論............................................................................ 78 第一目探勘理論........................................................................................ 78 第二目競爭創新理論................................................................................ 80 第三目累積創新理論................................................................................ 82 第四目反共有之悲劇理論........................................................................ 84 第五目專利叢林理論................................................................................ 86.

(13) 第六目小結................................................................................................ 88 第四項專利法之技術特定性............................................................................ 88 第一目前言................................................................................................ 88 第二目科學技術面向................................................................................ 89 第三目產業創新面向................................................................................ 89 第四目小結................................................................................................ 90 第二節生技產業創新政策內涵之提出.................................................................... 90 第一項前言........................................................................................................ 91 第二項政策目標之設定.................................................................................... 92 第一目接納專利制度作為創新之誘因機制............................................ 92 第二目經濟理論導入生技產業的專利適用中........................................ 93 第三項政策內涵之建構.................................................................................... 94 第一目現行基因科技專利適用困境之說明............................................ 94 第二目基因科技專利困境解決之政策上位概念的提出........................ 95 第三目拉高專利要件標準貼近研發實務和進行前端把關.................. 100 第四目適度引介法定授權措施降低交易成本...................................... 104 第五目低度運用強制介入手段因應研究工具之壟斷.......................... 108 第六目生技產業創新政策內涵之總結.................................................. 116 第三節生技產業創新政策內涵之評析.................................................................. 117 第一項前言...................................................................................................... 117 第二項政策方法的可行性解析...................................................................... 118 第一目功能最適機關之分析.................................................................. 118 第二目權力分立疑義之分析.................................................................. 122 第三項政策內涵之妥適性評析...................................................................... 126 第一目傳統法律經濟模式...................................................................... 126 第二目專業部門主導模式...................................................................... 129 第三目國際協定之專利一致性要求...................................................... 132 第四目小結.............................................................................................. 135. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 第四章基因科技之專利權保護要件分析與檢討.................................................. 136 第一節前言.............................................................................................................. 136 第二節基因序列和相關遺傳物質.......................................................................... 137 第一項政策內涵之具體化.............................................................................. 137 第二項基因序列專利之保護要件評析.......................................................... 139 第一目專利適格性.................................................................................. 139 第二目產業利用性.................................................................................. 148 第三目進步性.......................................................................................... 159 第四目據以實施性.................................................................................. 173.

(14) 第三節基因改良之生物材料.................................................................................. 187 第一項政策內涵之具體化.............................................................................. 187 第二項基因改良生物材料之專利要件評析.................................................. 188 第一目基因改良生物材料專利之據以實施性的實務見解現況.......... 188 第二目實務見解之檢討和政策評析...................................................... 196 第三目本文見解...................................................................................... 201 第四目小結.............................................................................................. 203 第四節基因檢測和治療方法.................................................................................. 205 第一項政策內涵之具體化.............................................................................. 205 第二項基因檢測和治療方法之專利適格性評析.......................................... 206 第一目方法專利的適格性判斷內涵之介紹.......................................... 206 第二目基因檢測和治療方法專利之適格性實務見解現況.................. 207 第三目實務見解之檢討和政策評析...................................................... 211 第四目本文見解...................................................................................... 214 第三項基因檢測和治療方法之書面揭露要件評析...................................... 216 第一目基因檢測和治療方法專利之書面揭露要件的實務見解現況.. 216 第二目實務見解之檢討和政策評析...................................................... 220 第五節胚胎幹細胞之相關產物和技術.................................................................. 222 第一項政策內涵之具體化.............................................................................. 222 第二項胚胎幹之相關產物和技術的專利適格性評析.................................. 223 第一目胚胎幹細胞相關產物和技術之專利適格性的實務見解現況.. 223 第二目實務見解之檢討和政策評析...................................................... 238 第三目本文見解...................................................................................... 242. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. er. io. sit. y. Nat. al. n. v i n 第五章基因科技專利近用爭議樣態之探究.......................................................... 244 Ch engchi U 第一節前言.............................................................................................................. 244 第二節授權型態和約款實務.................................................................................. 245 第一項專屬授權.............................................................................................. 245 第一目專屬授權之介紹.......................................................................... 245 第二目專屬授權所生之爭議.................................................................. 246 第二項專利濫用.............................................................................................. 247 第一目前言.............................................................................................. 247 第二目專利濫用理論之起源與發展...................................................... 248 第三目專利濫用判斷標準之演進和評析.............................................. 251 第三項專利搭售.............................................................................................. 256 第一目專利搭售之介紹.......................................................................... 256 第二目生物材料移轉協議之探討與個案評析...................................... 257 第四項延展性權利金...................................................................................... 267.

(15) 第一目延展性權利金之介紹.................................................................. 267 第二目延展性權利金之適法性分析...................................................... 268 第三節授權促進措施.............................................................................................. 275 第一項專利集管.............................................................................................. 275 第一目專利集管的緣起與發展.............................................................. 275 第二目專利集管適用於生技產業之探討.............................................. 281 第二項標準必要專利與公平合理無歧視之授權.......................................... 289 第一目標準必要專利與公平合理無歧視之理論和發展...................... 289 第二目標準化於生技產業適用之初探.................................................. 296 第四節試驗免責...................................................................................................... 299 第一項試驗免責之介紹.................................................................................. 299 第一目試驗免責之起源和意義.............................................................. 299 第二目試驗免責之實務發展歷程和現況.............................................. 300 第二項修法建議之政策檢討.......................................................................... 303 第一目限縮試驗免責適用所生之困境.................................................. 303 第二目試驗免責適用範圍調整之建議.................................................. 304 第三目本文之政策評析.......................................................................... 305 第五節強制授權...................................................................................................... 308 第一項強制授權之意義.................................................................................. 308 第一目強制授權之內涵.......................................................................... 308 第二目強制授權之規範框架.................................................................. 309 第二項適用於生技產業之政策分析.............................................................. 310 第一目強制授權之合適性和政策思維解析.......................................... 310 第二目強制授權相關建議之分析.......................................................... 311 第六節法定授權...................................................................................................... 314 第一項美國競爭法之關鍵設施理論.............................................................. 314 第一目競爭法下的法定授權之實務現況介紹...................................... 314 第二目競爭法下的法定授權之評析...................................................... 316 第三目關鍵設施理論內涵和判斷方法之介紹...................................... 317 第四目關鍵設施理論應用於基因科技領域.......................................... 318 第二項專責機構管理授權之權限.................................................................. 326 第一目拜杜法案之介紹與分析.............................................................. 326 第二目強化權限之立法建議與政策評析.............................................. 334. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 第六章結論與建議.................................................................................................. 343 參考文獻.................................................................................................................... 355 第一節中文部分...................................................................................................... 355.

(16) 第一項專書...................................................................................................... 355 第二項專書論文.............................................................................................. 355 第三項期刊論文.............................................................................................. 356 第四項學位論文.............................................................................................. 358 第二節英文部分...................................................................................................... 359 第一項專書...................................................................................................... 359 第二項專書論文.............................................................................................. 360 第三項期刊論文.............................................................................................. 360 第三節網路資料...................................................................................................... 378. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v.

(17) 第一章緒論第一項研究動機及目的隨著科學家 Watson 和 Crick 成功解開去氧核醣核酸等遺傳因子的化學結構，以及人體基因體序列計畫此跨國性大型研究的完成，並且伴隨著更有效率的定序技術方法一一問世，造就基因科技領域中的基因與疾病之間的關聯性等基礎研究，以及相關應用開發漸漸開始蓬勃發展。而生技產業即是以基因科技為基底，針對基因、蛋白質等生物材料為研發標的，運用分子生物技術，生產製備對於特定疾病有檢測預防乃至治療功能等產品，或作為研發工具之基因改良生物體和相關生物材料。鑒於基因科技研發的終端產品服務對於人類健康福祉甚有助益，且能某程度緩解政府的財政支出負擔，是以，倘若具有提升研發效率的研究工具，抑或是得直接應用於人類的檢測或治療方法或相關產品服務等，能夠有研發單位投入相關領域的研發，甚至有投資業者提供資源的挹注，進而加速研發的完成並且從事商業化開發，實能有效地增進整體社會效益。但是，生技產業與製藥產業的研發性質上雷同，多需面對高度的生物不確定性，即便於相關先前研究或發明已指示出可能的研發方向，卻仍存有高程度失敗的可能性。依此，現行的生技產業發展上，多仰賴專利法制所提供一定期限的排他權做為誘因，促使發明人和相關投資者願意投入心力和資金進行研發，並履行公開揭露義務促使研發成果內容得受後續研發者學習之，進而幫助其他研發得以學習，並立基於此基礎之上再為精進。藉此，達到鼓勵研發創新和產業發展之目標。然而，生技產業係以存於自然中的生物知識和相關生物機制資訊作為專利保護之標的，本質上即帶有究係發明或發現的模糊難分之爭議，且倘涉及人類者亦具有較高程度生物倫理問題。此外，基因科技之研發成果某部分係來自於政府提供資金予相關學術研發機構，過往多以學術成就之誘因而非申請專利作為鼓勵創新之誘因機制。從而基因科技成果是否符合得申請專利之適格性，以及倘符合時其他後續專利要件之標準究竟該如何界定，較能達到促進創新之政策目標，乃屬生技產業創新發展上面臨的最核心之問題。再者，由於基因科技具有基礎和應用研究牽連難分之特性，若針對基因序列或相關上位研究工具以專利保護，於同領域下的研究和下位產品開發上則需面臨專利授權的磋商程序，但因專利數量增生伴隨著交易成本的提高，恐產生阻礙研發創新和產業發展等情。此時，此部分爭議乃究竟該如何運用專利制度或相關法制所內含的因應措施，或者如何借助促進授權措施等加以防範，進而滿足基因科技的累積創新特性，亦屬重要之課題。故而，在面對生技產業與專利法制互動間存有專利保護和專利近用等高. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. 1. i n U. v.

(18) 度爭議時，固然有諸多論者分別就基因科技的各該技術子領域，以及不同的要件和措施提供了調整解釋和立法再造等零星點狀的建議。但是，是否有辦法以一上位的政策模型，透過整體性、宏觀性地針對專利法中所明文的要件和措施的解釋及運用，並搭配公平交易法的細緻操作和授權契約約款的具體應用，以一次到位的方式使專利適用於基因科技上，調整成最佳的適用狀態，進而達成生技產業創新發展之目標，即屬本論文欲處理之問題。. 第二項問題意識在處理專利法適用在基因科技的相關爭議之前，首先須辨明者，乃基因科技和生技產業的創新發展上與專利制度互動的發展脈絡，進而探求其等之間是否存有適用上的必要性和適當性。倘若此前提得以受肯認，始有進一步探討各該專利要件和相關措施如何調整再造的實益。是以，本論文將以基因科技過往發展上曾經經歷且現行尚存的非商業利益的學術誘因機制，與專利制度能提供的誘因機制做比較，並且以生技產業的實際發展現況探討與專利制度之間的關聯性，再加上評析此發展歷程中萌生的科技創新立法之草創背景，以及日後所帶來的變遷和實證影響，最終回應究竟現行的生技產業發展上所需的創新動能，是否應由專利制度所主導。接著，確認專利制度應作為基因科技創新和生技產業發展的主要誘因機制後，則下一步需探求本論文欲以政策模型套用至專利制度和相關法規範各該要件的解釋和運用的法理可行性。此部分將涉及各國的憲法對於財產權的保障下，政府高權得否出於公共利益的維護而進行介入和干預，以及該國的經濟體制對於計畫經濟政策的容許性。當此二前提條件亦被確立後，則應進一步探究專利制度的解釋和應用上，是否具有因應基因科技的技術特性和產業性質，以及現行適用狀況所生的經濟影響，而作出政策上回應的性質，並且得在各該要件和措施上加以落實。並且，本論文欲嘗試提出的宏觀政策模型此政策手段，經過功能最適理論的比較而決定交由法院系統予以執行，此情除了有無違反權力分立的政治原則外，亦需探討是否有優於其他類型的規制模式。此外，本論文所提出的政策模型，使各國得以根據國內產業現況和經濟政策，進而調整或更動專利制度的實際適用，是否得符合國際條約下的適用一致化要求，亦有討論之必要。當上開前提均受肯認，即專利制度應作為基因科技和生技產業發展創新的主要誘因機制，以及憲法誡命、經濟體制和專利法制皆容許得依照現行適用狀況所產生的相關疑義和困境，擬定合適的創新政策內涵，並仰賴相關法規範所內含的政策槓桿加以實施，進而解決問題而終促成生技產業的創新發展。實而，其中本論文所欲解決的基因科技專利適用爭議，大抵區分為二類，分別為專利保護要件的適用疑義，以及專利主張和行使上所生的近用困境。首先，專利保護要件的適用疑義的部分，基於基因科技領域的研發成果. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. 2. i n U. v.

(19) 多與自然產物和自然現象有高度的關聯性，導致成功分離純化或製備的生物材料產品，抑或是立基於對於生物功能機制運行的了解而實施檢測或治療等方法，皆產生成果的性質究竟屬於發現或發明，實難以辨別。惟，自然產物和自然現象過去皆歸類為屬於公眾得自由使用的公共財，且同時具備最上位的研究工具性質，而屬於法院實務見解明示排除可專利私有化的範疇。是故，究竟基因科技的研發成果有無符合專利適格性，以及具體的判斷標準應為何，畢竟此直接牽涉著相關研究計畫的開啟、進行和後續的投入狀況，實屬於最核心之議題。再者，基因科技的累積創新特性使然，造就相關成果發明雖然無法直接應用於商業市場供全體公眾近用，但卻提供了諸多研究貢獻，或甚至本身得供作幫助後續研發更有效率的研發素材。此時，此等功能傾向究竟應否納入成為得該當專利產業利用性中的實質性之內涵，亦有所爭論。另外，固然基因科技的研發中普遍面臨著生物不確定性，而造成即使依據相關前案發明成果的基礎和建議進行研發，仍容易產生偏異的情形。然而，隨著新穎的研究工具推陳出新以及背景知識越加深厚紮實，現下的研發進行上所遭遇的生物不確性已大不如前。此時，究竟基因科技發明應具備多少程度的技術貢獻，始能滿足核發專利保護之進步性門檻。最後，基因科技所研發的生物材料或技術方法，可能因為基因的退化型態和生物物種之間的同源性，存在著一定程度的重現性。此時，隨著技術水準漸漸提升的狀態下，倘若專利申請人藉由少數的成功實施例，卻欲將廣泛的應用型態或橫跨不同物種的可能實施狀況，涵蓋至其專利權利範疇中時，究竟應當如何決定此等對應的關係的容許性，此乃專利據以實施性所欲處理的問題，甚至亦衍生是否需考慮借助書面揭露要件之疑義。而在專利主張和行使上所生的近用困境的部分，乃一旦基因科技之研發成果仍通過上開專利要件的審核而取得專利權保障之後，將因為研發成果本身的研發工具特性推導出程度不一的近用必要性。然而，隨著授權實務上發發展出諸多不同的授權型態和約款內容，舉凡專屬授權，或是在非專屬授權中搭配生物材料移轉協議，抑或是在權利金計算上採取延展性授權金的模式，此時則產生相關授權情形是否有溢脫出專利法制的合法範疇，或有無違反競爭法的疑慮，甚至衍生出研發創新所需的近用需求得否被滿足、對於尋求授權方加諸多少程度的洽談交易成本風險和授權期間所需履行的負擔，以及造成技術領域研發創新和市場競爭甚至公共衛生的影響等問題。另外，基因科技的研發上於數十年內已有數量可觀的成果發明出爐，專利權數量亦相對地增加許多，但卻歸屬於不同的研發單位，造就了現下的專利叢林困境。是以，究竟該如何善用專利法制和相關法規範，以及借助授權實務所發展出的授權促進措施，並引導至合適的技術子領域中，以滿足研發各該近用需求，進而提升創新發展效率和促進成果商業化，亦屬重要之課題。最後，倘若個案的授權情形確實產生了限制競爭的效果，或甚至發生專. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. 3. i n U. v.

(20) 利劫持或壟斷等情，此時相關主管機關是否有必要介入干預，以及如何決定發動的判斷基準，且對於後續授權意願和誘因保障等的影響又為何。此外，管制密度是否將因相關成果專利的產出來源從自於政府資助的學研機構，而有所不同，均有必要進一步的思索和探究。. 第三項研究範圍與方法首先，本論文的研究對象係以基因科技和所屬的生技產業為討論中心，其中基因科技雖然包含基因序列、基因檢測方法、基因治療方法和基因改良生物及作物等子技術類別，但本文將聚焦於涉及上位研究工具和得做為後續醫療應用此二部份的技術領域作為討論核心對象，故僅側重於基因序列、基因改良之生物材料、基因檢測和治療方法，以及胚胎幹細胞此四個子技術領域，而不特討論作為糧食食品的基因改良作物等技術類型，合先敘明。其次，在探討的議題設定上，本論文雖然係著眼於基因科技的技術特性和生技產業的市場性質，所導致於專利制度實際適用上與其他一般技術類別有相異及扞格之處，但礙於篇幅且避免討論失焦，本論文將側重於專利保護要件和專利授權爭議此二層次的問題上，而不特討論生物倫理、生物風險、專利耗盡、專利侵權訴訟和禁制令等議題。此外，在專利保護要件的部分，本論文亦僅側重在爭議性較高的專利適格性、產業利用性、進步性和據以實施性此四個專利要件和相關判斷內涵，而不另討論新穎性和明確性等其他要件。而專利授權爭議的議題上，本論文則係著重於專利核准後行使權利時所遇之影響市場機制的專利濫用、相關授權約款細節、所能主張的試驗免責範疇，以及授權促進措施和涉及公共利益之介入權和強制授權而言，特此說明。而本論文主要之研究方法將採取文獻分析法，以得搜索之紙本和網路形式的期刊資訊等做為參考文獻範圍，交叉比對相關資料勾勒出現行生技產業運作和發展的現況和法令適用狀態。接著，再針對生技產業於專利中所涉及之爭議，將以政策思維仔細推敲技術發展和產業現況與法規範適用間互動的妥當性，並整理國內外學者之意見和建議，嘗試提出本文認為最符合產業創新政策的解釋和適用方法。執此，針對生技產業的技術和產業發展歷程和實際現況，乃屬本論文在討論政策思維中重要的事實面，從而，本論文將以生物科技中的相關教科書、學術期刊論文和新聞報導等，將基因科技技術發展完整呈現。而在生技產業的部分，亦將從官方和產業界針對生技產業的統計數據和評論，試著描繪出產業全貌及發展現況。再者，於法規範的部分，本論文將檢索並閱覽所有相關條文，搜尋相關指標性之標竿判決和具前瞻性之新穎判決，和回顧相關學術期刊和碩博士學位論文，以呈現專利法和相關法規之沿革以及實務判決發展歷程。其中，將以本文所提出之政策模型，評析判決見解、立法變革以及學者所提出的解決方式，探究各細部的妥適性以及尚未解決或衍生的問題，. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. 4. i n U. v.

(21) 進而驗證本文的因應方法的可行性和妥適性。另有鑑於美國乃生技產業發展重鎮，其相關之技術發展、產業規模、法令的變革尚領先於我國，故其等產業現狀與法律規範實有借鏡之處。從而，本論文將以美國作為探討政策思維運用至專利法解釋和運用的核心實例，透過探討美國國內產業現況以及與法令適用的互動情形，以及相關判決所闡釋的見解，搭配相關學者的評析和討論，最後再以本論文提出的政策模型加以具體應用，嘗試得出並驗證最符合生技產業創新發展目標的適用狀況。此外，在結論處將一併敘及本論文所提出的較佳的政策模型，理論上亦應能同時適用至歐盟和我國之中，但其等現行專利法和相關適用情形上卻存在專利適格性上的立法限制。是以，結論的文末將評析應當如何調整以利套用本論文所提出的政策模型，進而最終亦能相同達到生技產業的發展創新之結果。. 政治大本論文在章節的安排上，首先在第二章的部分將探討的核心主題即基因立科技的定義、特性，以及本論文聚焦的四個子技術類型相關的技術內容均予第四項研究架構與內容. ‧. ‧ 國. 學. 以介紹，輔助讀者在閱讀時得以知悉或參看相關技術的基礎內涵。再者，基因科技的技術發展歷程中因科技創新法案的提出，而影響產官學的互動變遷，並且歷經誘因機制的轉變，是以，除了分析學研機構和生技產業各自的特性和發展現況外，同時亦針對現今所遭遇之爭議情形加以說明，進而初步建構出本論文的問題意識。從而，第二章的功能主要係落在詳盡介紹技術內容、學研機構運作、學術社群合作、產業市場互動，以及政府在此研發過程中扮演的角色，藉此從中帶出專利制度已然成為現行生技產業發展的重要核心動能，但實際適用上卻出現諸多疑義和問題尤待解決。其次，在第三章的部分則係從專利法的立法背景所牽涉的財產私有制度、經濟行政理論和立法過程，探求專利法制具有的經濟政策手段之性質。並且，從專利法的立法目的和法規範內容觀之，亦推導出得引介諸多經濟理論和因應技術性質，作為建構政策槓桿操作的基本框架。依此，本論文針對第二章所聚焦的專利保護要件疑義和專利近用爭議，提出本論文認為應當側重的上位政策思維內涵，並逐一針對本論文側重的政策槓桿說明在方向上應當如何調整和再造，進而建構出得達到促進基因科技創新研發和生技產業蓬勃發展的最佳的政策模型內涵。其中，再透過功能最適理論的比較、權力分立原則的檢驗，以及與其他的政策規範模式的優劣對比，最後再討論是否有與國際條約所闡釋的一致性要求相符，確認本論文所提出的政策模型的適當性。故而，本論文的第三章主要係探討以專利法作為生技產業創新發展的政策手段的法理可行性後，並依循基因科技和生技產業之性質導引專利法的解釋和適用。因此本論文在此章嘗試提出同時貫穿專利保護和專利近用此二階段的一宏觀性的政策思維，形成具有整體面向的政策模型，並作為後續細部討論專. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. 5. i n U. v.

(22) 利保護要件適用至各該技術領域，以及相關專利近用問題討論的總論基礎。第四章的部分，則係承繼著本論文在第三章所提出的政策思維和模型，針對較具爭議性的四個專利保護要件的調整和再造，具體貫徹至本論文所挑選的四個子技術類別中，進而辯證本論文的政策模型具有充足的適當性。其中，首先以基因序列此技術領域為例，探討各該專利要件的發展歷程，並且藉由較具代表性或新穎的實務判決個案，介紹判斷內涵及實務見解的發展變遷。再者，本論文將分別依照技術評價、產業影響和政策思辨等不同面向，針對實務見解和相關學者建議的優劣加以評析和比較，最終再具體闡述出本論文認為最佳的政策槓桿操作結果，作為各段落的總結。其次，在其他三個的技術領域中，本論文礙於篇幅則將聚焦在較具爭議性的專利要件予以詳細討論，亦將具體說明應當如何細緻的調整和改造。是故，第四章主要係將本論文所提出的政策模型中的專利保護要件的調整政策思維，具體落實在基因科技的橫向不同的技術子領域中，進而提供實際套用後的較佳適用情形之想像，亦同時重複驗證本論文提出的政策思維所具備的優勢，確實有助於促成基因科技和相關產業創新發展的政策目標。而在本論文的第五章部分，則是探討當基因科技發明成果獲發專利後，在與專利權利人洽談授權時，所可能遇到的各種談判情況，以及不同的授權型態和約款內容，進而對於欲尋求近用的一方造成和衍生交易成本過高，或是負擔不對稱的義務內容等問題，實應當如何解決和因應。對此，本論文認為不應迫使尋求授權者藉由非法的專利侵權，加以滿足其研發或商業應用所面臨的近用問題，反之，應當立基於本論文於第三章所提出的政策模型，即是運用專利法制、競爭法制和科技創新法案所內含的政策槓桿予以因應處理。是以，本章即是分別針對專利濫用理論和判斷內涵的發展及日後與競爭法之間的匯流、生物移轉協議和延展性授權金之授權約款細節、得引介專利集管和標準必要專利等授權促進措施、所能主張的試驗免責範疇，以及涉及公共利益之強制授權和相關法定授權加以解說和評析，並闡釋套用至較適宜的技術子領域之具體運用情形。故而，第五章即是闡述具有上位研究工具性質的成果發明，以及得直接應用於醫療活動的產品服務等，均能透過原先即作為因應專利授權近用的政策槓桿實際運用上的調整和變革，而獲得研發上和商業應用上的近用滿足，實而不僅能有效達到精進創新的延續和促進生技產業的發展，亦回頭深化專利保護要件立基於側重誘因保障思維的正當性基礎。最後，於第六章的結論與建議的部分，則是一一回應本論文所提出的問題意識，並確立本論文政策模型的試提出，係具備充分的法理可行性和政策上的妥適性。此外，因本論文主要係以美國作為評析探討的原形，但此政策模型亦可同時套用至歐盟和我國的專利法等法規範的適用中，並達到相同之政策目標，即基因科技創新和生技產業發展。. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. 6. i n U. v.

(23) 第二章基因科技與生技產業發展與現況第一節基因科技之定義與類別. 第一項基因科技定義和技術特性第一目基因科技之定義在定義基因科技(genetic engineering)之前，首先須先了解其上位技術概念之生物科技(Biotechnology)1 。生物科技，以其技術特徵為出發之定義，乃「針對生物其本身、部分生物材料、產物或作為模式生物，運用基礎科學和技術，改變活體或非活體物質之性質，進而生產知識、製備產品或提供服務2」。往. 政治大. 立. ‧. ‧ 國. 學. 昔最廣為人知的傳統生物科技之例子有二，一為以嫁接技術生產帶有不同植物特性之混種植物(hybrid)，另一則為透過酵母菌低溫低氧的環境下使穀類發酵成酒品。而本論文討論之基因科技，則特以遺傳物質和相關分子為核心對象，透過分子生物技術(molecular biotechnology)，製備帶有研究面向或具有檢測、預防、治療等醫療功能之生物或生物材料等相關產物。而在應用面向上，基因科技亦屬醫藥科技(Pharmaceutical technology)的一環。醫藥科技主要係聚焦於醫療應用之面向，其中經由發掘自然界有機或無機產物的活性成分(active pharmaceutical ingredient)，亦有透過化學作用直接合成有醫療效果之化學藥物。而基因科技則係除了運用分子生物技術針對生物或相關遺傳物質進行改良，且透過生物工廠予以生產或直接製備具有醫療效果之生技藥物(biopharmaceuticals)3。又，以特定基因為標的進行修正調整之. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v.                                                         1. 多有人將「基因科技」和「生物科技」兩詞混用，認屬同一概念。實而，生物科技可追溯至過去透過傳統生物學方法所進行之動植物品種改良等，而係緣於現今科技發展，而使發展方向漸漸轉向以高科技之基因工程技術直接針對基因等遺傳物質為標的進行改良或研發。從而，由現時的角度觀之，兩詞所代表的技術看似雷同，但並不影響生物科技一詞仍有更廣泛地包攝至非直接進行基因改造之科技領域範疇。 2 OCED, Statistical Definition of Biotechnology from The Organization for Economic Co-operation and Development, (2005), available at http://www.oecd.org/sti/biotech/statisticaldefinitionofbiotechnology.htm (last visited: 01/05/2017)。該組織透過統計調查方式提供二種定義內涵。其中本文所採之單一論述定義(The single definition)，其原文為: ”The application of science and technology to living organisms, as well as parts, products and models thereof, to alter living or non-living materials for the production of knowledge, goods and services.”另一則為列表式表述之定義(The list-based definition)，惟該組織認為尚需加入”其他(Other )”之分類，以防止掛一漏萬並以貼近科技發展的脈動，本文亦贊同之。 3 亦有被稱作「生物製劑(biologics)」或「大分子藥物(macromolecule)」，前者係表彰此等具有醫療效果之分子是源於生物所生產或萃取所得，而該生物和該特定分子係經過分子生物技 7.

(24) 基因治療方法亦屬於醫藥科技中治療方法的類型之一4。再者，亦得運用基因科技進行深度遺傳和病理關聯性和細部機制之研究，並透過針對特定分子的表現和變化進行偵測，確認新藥候選的有效性，以加強篩選新藥之效率和準確度5。故而，基因科技於應用上亦可做為醫藥科技上游篩選之技術，以及以此製備候選新藥的方法。第二目基因科技之技術特性一、生物不確定性本文所論述的基因科技，肇因於其研發的對象係針對生物體遺傳物質和相關生物材料與特定生物功能之機轉間的互動關係為主，但是其等之間的互動係處於微觀層次而無法直接觀察，再加上相關研究環境亦多位於活體(living organism)中，故同時存在著諸多未知的物質和尚未解構的機制皆可能對於該等交互作用產生影響。從而，造就了實驗研究過程中的變數因子甚多，不僅造成研發的複雜困難性高(complex)，並導致研發風險甚高(risky)、研發的時程冗長(time-consuming)和研發成本高昂(high cost)的性質。此外，相關的實驗結果仍可能存在諸多未解的現象於其中，造成研發成果的片面正確性，除了有待諸多驗證和後續研發始能真實確認其等間的因果關係外，相關研發成果的教示功能亦受限制，而後續研發雖然能以其為基礎之上進行更深入之研究，但仍將遭遇諸多無法預見之研發風險。故而，基因科技具有俗稱的「生物不確定性(biotechnology’s uncertainty)」的技術特性6。. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. sit. y. Nat. n. al. er. io. 二、累積創新特性鑒於基因科技的成果產出多屬於知識資訊和技術內容之性質，並且因為前述的生物不確定性，造就此技術領域的研發創新除了開闢新穎的未知領域外，則需憑藉著既存的技術內容為基礎，不論是單純深化精進或結合其他現有的技術類別，進行改良(improvement)或進一步調整(further change)，進而創造功能或效率更佳的研發成果。此外，相關研發成果為了得最終應用於研究開發或醫療應用上，無非需將初始階段性的知識技術尚存在的未解問題全然解開，始能排除實施上的不確定性因素，進而造就應用上的安定性和安全性。故而，當能維持上開改良研發的循環不斷持續運行，將能有效促成相關研發. Ch. engchi. i n U. v.                                                                                                                                                       術改良之作用所生；後者則為依照分子量大小而與化學合成之小分子藥物進行區隔所命名。由於生技藥物本身帶有的生物性，而具有碳氫和氮元素交互鑑結並組合成特定之結構，從而分子量多遠大於化學藥物。 4 Agnieszka Stryjewska et al., Biotechnology and genetic engineering in the new drug development. Part I. DNA technology and recombinant proteins, 65 PHARMACOLOGICAL REPORTS 1075, 1075-76 (2013). 5 Heinz Neumann et al., Synthetic biology approaches in drug discovery and pharmaceutical biotechnology, 87 APPL MICROBIOL BIOTECHNOL 75,79-80 (2010). 6 Dan L. Burk and Mark A. Lemley, Biotechnology's Uncertainty Principle, 54 CASE W. RES. 691, 732-33 (2004). 8.

(25) 成果的不斷疊加，進而累積知識精進技術，最終達成技術創新發展之目標，是以，基因科技亦具有累積創新(cumulative innovation)之性質7。. 第二項基因科技之技術類別簡介第一目基因結構和中心法則基因科技如前所述係以帶有遺傳功能等物質作為主要研發之標的對象，從而遺傳物質究竟為何以及其特性尤為重要。遺傳，意指某特定性狀(phenotype)於不同血緣世代間表現與否具事實上因果關係之現象。而性狀之內容可包含外顯性的身體特徵以及內生性的生理和病理狀態等。往昔農作者和畜牧者早已知悉此等遺傳原理，並透過傳統生物學方法產出具有特定性狀表現與否的農作物和畜產品。此外，人們過去親子關係之認定亦藉由分娩的子女與夫家親屬的身體特徵比對而得以初步確認。然而遲至 1865 年遺傳學家孟德爾針對經由比較不同方式雜交的碗豆的性狀表現，進一步提出顯隱性(dominant and recessive)、同異源(homozygous and heterozygous)等相關之遺傳概念。惟當時孟德爾仍無法找尋到具有遺傳功能的確切物質，從而後繼科學家對於生物中所含可能的物質進行篩選後，Walter 科學家則透過遺傳現象觀察提出遺傳物質即是存在生物體最小單元之細胞內的染色體(chromosome)。日後於 1953 年 James D. Watson 和 Crick 等科學家則以 X 光繞射(X-ray diffraction)將遺傳物質的結構顯示於影像中，成功解開去氧核醣核酸(deoxyribonucleic acid, 下稱 DNA)之結構。其乃由兩股分別透過五碳醣以磷酸二脂鍵(phosphodiester bond)連續鍵結形成的螺旋狀結構，並由含氮鹼基(base)將雙股結構互相連結而成。含氮鹼基則有腺嘌呤(Adenine，簡稱 A)、胸腺嘧啶(Thymine，簡稱 T)、胞嘧啶(Cytosine，簡稱 C)和鳥嘌呤(Guanine，簡稱 G)，而其中有 AT 和 CG 互相配對之關係。而因兩個五碳醣透過鹼基相互連結者屬 DNA 之基本單位，故又被稱之為核苷酸(nucleotide) 8。隨著染色體中 DNA 的結構被解開後，於進一步的研究發現，遺傳機制和特定性狀表現與否之間的關聯，係透過 DNA 轉錄(transcription)產生核醣核酸 (ribonucleic acid，簡稱 RNA)9，再經轉譯作用(translation)生成多肽(peptide)進而執行後續的生物功能。具體而言，當細胞欲進行或表現生物功能時，細胞核內 DNA 纏繞而成的染色體係，細胞核內的 RNA 聚合酶(RNA polymerase ) 會解開染色體的螺旋結構，並辨識其中纏繞的 DNA 上的啟動子(promoter)，. 政治大. 立. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v.                                                         7. Carlos M. Correa, PROCEEDINGS OF THE 2002 CONFERENCE ACCESS TO MEDICINES IN THE DEVELOPING WORLD: INTERNATIONAL FACILITATION OR HINDRANCE?: Panel # 2: TRIPS and Access to Medicines: Internationalization of the Patent System and New Technologies, 20 WIS. INT'L L.J. 523, 525-26 (2002). 8 JAMES D. WATSON et al., MOLECULAR BIOLOGY OF THE GENE, 5-10 (6th ed. 2008). 9 其中，RNA 的鹼基中係由 AUCG 所組成，其中由尿嘧啶(Uracil)的 U 取代 DNA 鹼基的胸腺嘧啶(T)。 9.

(26) 並催化合成反應製造出與 DNA 鹼基相反互補的前信息 RNA(pre-mRNA)。合成完成之 pre-mRNA 於 5’端和 3’端會具有 CAP 和多個腺嘌呤(poly-A)以穩定 pre-mRNA 本身的結構不穩定性10。接著，pre-mRNA 會被排出細胞核外而進入細胞質中，再經 RNA 剪接(RNA splicing)的作用，使去除不具備外顯功能之內含子(introns)並連結外顯子(exons)成一成熟信息 RNA(Mature mRNA)11。之後，再透過核醣體(ribosome)和相關酵素與 mRNA 共同作用，讓位於細胞質內的轉移 RNA(tRNA)按照辨識 mRNA 上的鹼基加以排序，並使其帶著對應的胺基酸(amino acid)相互連結，最後轉譯結束後該等連結完成的胺基酸則稱為多肽12。依此，DNA、RNA 和多肽或其所組成之蛋白質(protein)之間的轉錄轉譯作用關係，透過多肽和蛋白質執行生物功能進而表現 DNA 的功能，又被稱為分子生物的中心法則(central dogma)13。第二目基因功能研究和分離片段. 政治大. 立. ‧. ‧ 國. 學. 一、基因與生物功能之關聯研究遺傳物質 DNA 如前所述得透過轉錄及轉譯生成特定多肽或蛋白質，而此等肽類和蛋白質乃帶有特定的生物功能，舉凡於發育過程或生理代謝等中扮演各類執行、促進、抑制等交互作用之重要地位，進而形成並維持生命的持續。故而 DNA 中鹼基排序決定了生物功能的運行與否及如何運行，而當某段序列片段與特定生物功能被證明具有關聯性時，將以基因(gene)一詞代稱此等有生物意義之 DNA 片段。又，須特別強調者，乃基因多具有不只一種的生物功能(multifunction)，得在不同生理時期或不同的生物機制下表現不同的生物功能之特性。而在基因與相應生物功能的探索與發現歷程中，有數種研究方法和策略得以應用。首先，早期研究乃如孟德爾碗豆實驗般採用比較研究法，藉由針對帶有不同外顯性性狀的植物或動物，透過無性生殖和有性生殖的方式，比對相關子代中的外顯性狀，進而粗略得知基因與生物功能的關聯14。然而，早期缺乏對於前述遺傳詳細機制和分子結構的掌握，故研究成果多做為提供解析遺傳機制之用，而無從更深入了解生物功能機制或有醫療上的應用。日後隨著基因結構的理解以及分子生物技術的精進，再加上所使用的模式生物(Model system)轉變為細菌(Bacteria)、大腸桿菌(E. coli)、酵母菌(yeast)、線蟲(C. elegans)、果蠅(Drosophila melanogaster)、小鼠(Mus musculus)或是人體細胞株(cell line)等，其本身生理構造相對簡單、生長周期較短且複製繁殖簡易，除適合分子生物技術的操作，亦能更加掌握實驗中控制變因，以使實. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi.                                                        . 10 11 12 13 14. Id. at 380-83, 396-98, 404-410. Id. at 415-18, 422-26. Id. at 457-462. Id. at 32. Id. at 16-17. 10. i n U. v.

(27) 驗結果更為準確15。是以，研究者得透過先前研究成果挑選欲研究的基因序列候選片段，或是隨機引發模式生物中基因體的突變(mutation)16，破壞其基因序列並引發外顯性或內生性的生物功能的錯誤或失能，以觀察判斷特定基因序列可能的生物功能。後續再透過分子生物技術針對該候選片段使其進行大量表現(overexpression)、降低表現(knock-down)或剔除(knock-out)特定基因的實驗進行比對確認。此二方法原理係僅針對特定基因片段設定為操作變因，透過觀察和比較模式生物的普通型(wild type)和大量表現型或剔除型中相關生物功能的表現與否，進而將觀察到的特定生物功能回溯至特定基因序列片段，判定基因序列與特定生物功能的因果關聯性。此外，公共衛生統計及研究的發展亦能提供更為精確的比較研究，促使在找尋基因序列候選片段的功能研究更加精確。此乃基於人類社群生活之習性，即便於工業革命後人類遷徙的數量和範圍大幅增加，同源同種的族群仍多傾向生活於特定空間範圍內。而同種同源的族群中由於血緣接近，則有更高的機會代代保留住前人的突變基因序列。再藉由蒐集此類族群就醫情形及家族病程，並針對其罹患疾病、性狀表現做更進一步的統計及歸納研究，即可得出族群所擁有特定基因與相關生物功能具高度關聯性之統計結果。依此，除可使基因與生物功能的比較有更多得參考的數據，對於研究方向的預測和判斷更為有利外，亦由於此等公共衛生研究多聚焦於人類疾病的真實現況，進而相關研究的投入能更直接地對於人類健康有所貢獻。近期，隨著技術發展及公共衛生統計的資料累進，技術現況已不再侷限於特定族群基因進行研究，亦可針對不同人種罹患相同疾病或具有特定性狀表現進行相關比較研究，進而使研究範圍得以延伸且更為深入。. 政治大. 立. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. 二、基因片段分離之目的. Ch. engchi. i n U. v. 當確認基因與生物功能的關聯性後，此基因則可作為分子生物技術操作的對象，進而得以創造生產特定蛋白質等生物材料產品，或適用研究之工具。具體而言，有透過將特定基因片段連接上質體 DNA(plasmid DNA)，再經轉化實驗(transformation)植入特定細胞或生物的 DNA 中，進而使該基因重組的細胞或生物得以表現該基因所含的生物功能，而提供作為生物工廠所用17；或有利用分離後(isolated)的基因片段其對於其鹼基序列互補的 DNA 片段具有相連結(hybridization)的特性，作為探針(probe)之用以搜尋相同序列內容的 DNA 片段18。依此，分離基因片段本身得做為實驗素材或驗證結果之工具，甚至得以應用於基因檢測等，容後詳述。                                                         15 16 17 18. Id. at 783-84. Id. at 750-51. Id. at 746-48. Id. at 743-46. 11.

(28) 三、基因片段分離之方法 (一)基因定序技術於欲分離特定基因片段前，首要工作係知悉該基因片段的鹼基序列，原因為在進行分離的過程中會使用限制酶(restriction endonucleases)，其能辨識特定的序列切點(cleavage site)，當知曉特定基因片段的序列始得依照該序列設計欲使用的限制酶，進而於 DNA 中剪擷下僅包含該特定基因的片段。實而，探求基因片段的鹼基序列之技術稱為基因定序(sequencing)。其主要原理乃是基於鹼基本身具有前述相互配對的特性，以及 DNA 本身會藉由 DNA 聚合酶(DNA polymerase)進行自我複製合成的性質，運用經實驗改良過的核苷酸隨機中斷 DNA 合成作用的進行，再透過相關實驗的觀察，辨認出特定基因片段的序列。詳細而言，初始先將含有該特定基因片段的 DNA 片段進行 DNA 合成(DNA synthesis)實驗，透過，加入 DNA 聚合酶、其他 DNA 合成素材以及合成帶有封閉性鹼基的核苷酸 (chain-terminating nucleotides)，其鹼基的 3’碳連接處以-H 代替-OH，故而一旦在 DNA 合成中接上此等封閉性鹼基的核苷酸時，將無從再繼續接上其他核苷酸。其中，早期定序係透過進行四個 DNA 合成實驗並分別加入 A、T、C、G 的封閉性鹼基的核苷酸，進行完實驗後加入顯影劑並導入凝膠(gel)中進行電泳實驗(gel electrophoresis)，讓不同長度片段的 DNA 依據其片段長度(bp)和結構分離並分布在凝膠中。最後再以紫外線針對該凝膠攝影後即可從片段長度從短到長一一個別比對鹼基為何，進而得出整體基因序列內容。爾後的技術發展則係封閉性鹼基的核苷酸亦有標上不同螢光色並搭配電腦軟體的輔助增加辨識序列的效率，或是開發出於管柱(columns)進行 DNA 合成而直接辨識序列內容的定序機器 (sequenator)19。. 政治大. 立. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. (二)基因單純分離基因單純分離(gene isolation)乃直接由存在於生物體的 DNA 中直接擷取該特定基因片段而言。首先，針對確定欲分離之基因片段分析其所含有的鹼基序列，找出藉由得以辨識相對應切點的限制酶後，使該限制酶進行反應而將 DNA 切成不同長度的片段，而其中包含欲分離的基因片段。接著，再將經限制酶作用後的 DNA 導入凝膠中進行電泳實驗，讓不同長度片段的 DNA 依據其片段長度和結構分離並分布在凝膠中。                                                         19. Id. at 753-57. 12.