第二章 文獻探討
第一節 安眠藥物治療的定義、盛行率以及延伸的問題
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第二章 文獻探討
第一節 安眠藥物治療的定義、盛行率以及延伸的問題
良好的睡眠是維持身體與心理健康的行為之一。面對失眠症狀，積極治療的選項大 略分成藥物治療（pharmacotherapy）與非藥物治療（non-pharmacotherapy）兩大類，而 目 前 最 廣 泛 用 來 治 療 失 眠 （insomnia）， 且 具 有 實 徵 研 究 基 礎 的 方 法 為 藥 物 治 療
（Mendelson, 2011）。
藥物治療，廣義定義為在配合藥物特性，即根據其發揮作用、作用時間、維持效果 等的條件下，讓患者服用適合的藥物來減緩適應症的治療取向。而本研究關注的適應症，
即為失眠疾患（insomnia disorder）。安眠藥根據其藥性，能夠協助使用者入睡、維持睡 眠或避免太早起床，治療師會視患者的情況做客制化的藥物治療計劃。目前在臨床場域 使用安眠藥物種類繁多，如苯二氮平（Benzodiazepine, 簡稱 BZD）、苯二氮平類促進劑
（Benzodiazepine-receptor agonists， 簡 稱 BzRAs， 或 Z-drugs）、 抗 憂 鬱 劑
（antidepressant）、抗組織胺（antihistamines）、抗精神病劑（antipsychotic）等等。根據 台灣健康保險資料庫記載，2002 年至 2009 年間，助眠相關藥物以 chlordiazepoxide 為最 多人服用（2002=9.2%, 2009=8.4%），其次是 diazepam（2002=8.3%，2009=5.7%），此外，
助 眠 藥 物 中 逐 年 增 長 率 最 高 的 為 clonazepam（2002=0.7%~1.8%, p<0.001）， 其 次 為 zolpidem（2002=2.4%，2009=4.2%）。前三者為 BZD 類安眠藥物，後者，即 zolpidem，
則為 BzRA。由此數據可知，BZD 與 BzRA 相較其他類安眠藥物較常被開立，然而，要 注意的是，當中除了 zolpidem 是較為較全面以睡眠處方為主的藥物之外，其他三者可能 被用在其他治療上（如焦慮），因此前三類可能高估了其為失眠藥物治療之盛行率
（Wang, Chen, Chen, Chou, & Chou, 2014）。此外，國外文獻也指出，BZD 與 BzRA 相較 其他類別的助眠藥物有更多的研究證明其助眠有效性，故二者被認為是臨床醫生的安眠 藥物處方首選（Saddichha, 2010）。因過去文獻，相較於其他類安眠藥物，BZD 與 BzRA 較常被討論，因此本研究在接下來的討論中也聚焦於此二種藥物。
BZD與BzRA藥物在治療失眠上皆具有良好的療效，此類型藥物主要是藉由藥物與
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GABA（Gamma-aminobutyric acid）複合接收器結合，產生鎮靜、肌肉鬆弛、減少焦慮
、安眠、抗癲癇等效果，至今普遍於治療失眠的臨床場所，幫助許多患者減緩了失眠症 狀。但是，二者之間是有些許差異的。BZD是相較早問世的藥物，可回溯至1960年代。
目前被美國食物與藥品管理局（Food and Drug Administration，簡稱FDA）許可的 BZD 為 Estazolam、Temazepam、Triazolam、Flurazepam等。相關療效研究指出，短期服用 BZD藥物，在主觀睡眠層面，可提升服用者之主觀睡眠品質（Subjective Sleep Quality）、
縮短自陳入睡時間（Self-report Sleep Onset Latency）、以及縮短半夜醒來總時間（Wake after Sleep Onset total Duration）， 在 客 觀 睡 眠 層 面 ， 則 可 透 過 多 頻 道 睡 眠 記 錄 （ Polysomnography）發現，可提高其睡眠效率（Sleep Efficiency）、延長睡眠總時數（Total Sleep Time）與增進睡眠維持性（Sleep Maintenance）等（Morin, Colecchi, Stone, Sood, &
Brink, 1999）。BzRA的助眠效果與BZD雷同，是BZD之後發展的安眠藥物。與BZD差異 點在於其藥物結構只能與特定GABA受體結合與作用，能有效減少BZD的副作用，被標 榜為安全性較高的安眠藥物（Hajak, Müller, Wittchen, Pittrow, & Kirch, 2003）。至今為止
，已有些BzRA藥物獲得持續治療超過2個月仍有療效與安全性的研究證據，且目前已被 FDA許可使用，分別為Eszopiclone、Ramelteon、Zolpidem extended-release。上述BzRA 的安全使用期從3至6個月不等。所謂的療效與安全性，是指服用相同劑量的藥物，仍然 有療效且無明顯的耐藥性與副作用問題。BzRA雖相較安全，但超過半年以上的治療時 間卻未有充足的臨床證據支持其療效及安全性（Krystal, Erman, Zammit, Soubrane, Roth,
& Group, 2008; Mayer, Wang-Weigand, Roth-Schechter, Lehmann, Staner, & Partinen, 2009;
Perlis, McCall, Krystal, & Walsh, 2004）
相對的，使用安眠藥所伴隨的副作用，從風險角度來說，BZD相較BzRA高。以 BZD類藥物為例，服用者可能面對的副作用，包含對於藥物產生耐受性（tolerance）、依 賴性（dependence）、或睡眠結構負面影響（Busto & Sellers, 1991），白天功能也可能受損
，像是會出現嗜睡、頭昏眼花、認知功能下降、記憶受損、肢體協調不佳等情況（
Holbrook, Crowther, Lotter, Cheng, & King, 2000）。另一方面，BzRA藥物，由於其作用對 深度睡眠（Slow Wave Sleep）以及快速動眼期（Rapid-Eye-Movement Stage）的影響較少
，服用者睡眠階段階段呈現與自然睡眠相似（Holbrook et al., 2000），因而較少出現藥物 耐受性及戒斷症狀，在短期使用上是相較安全的。同時，相較多的台灣數據顯示BzRA 在鎮靜劑安眠藥物中的使用率逐年增加（Wang et al, 2014）。
由於安眠藥物普及率逐年提高，在顧及安眠藥副作用帶來的困擾，美國為了提高管
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理效益與預防負面藥物使用結果，有研究系統性地探索安眠藥使用狀況。美國國家衛生 研究院（National Institutes of Health，簡稱NIH）分別於2000年與2012年對BZD與BzRA 藥物使用與療效研究進行後設分析，發現大部分研究都支持短期服用此二類安眠藥物皆 有療效與安全性（Holbrook et al., 2000; Huedo-Medina, Kirsch, Middlemass, Klonizakis, &
Siriwardena, 2012）。接著，為了更完善給予指引，美國NIH於2005年在專家共識會議中
， 建 議 藥 物使 用 盡量控 制 在35天之內，而睡眠醫學會 （American Academy of Sleep Medicine, AASM） 也於2008年與2017年，根據BZD相關療效與安全性研究，對失眠患者 之助眠藥物設定了臨床使用原則（Clinical Guideline） 。臨床使用原則建議安眠藥的使 用以短期治療 （short-term therapy） 為導向，即在2至4個星期的藥物治療後，是否繼續 用藥須經過醫生評估。相較於美國，台灣本土行政院衛生署，於2007年透過『BZD類藥 品用於鎮靜安眠之使用指引』，針對所有BZD類使用處方，即包含治療睡眠或焦慮等適 應症，建議醫生以間歇性短期控制治療為主。因此，若個體剛經歷失眠症狀，在其無法 自行痊癒的情況下，為避免失眠症狀慢性化，或造成更大的身心負擔，暫時以安眠藥作 為改善睡眠品質的方法，是相當不錯的選擇。
然而，並非所有安眠藥物使用者都能遵守上述短期使用建議規範，若使用者持續服 用BZD或BzRA，便會增加面對藥物成癮或依賴的風險，發展成長期使用者。在BZD藥 物上，長期使用在副作用的風險方面大為提升，負面影響生理功能與狀態。除了白天嗜 睡與肢體協調度不佳等情況（Holbrook et al., 2000）之外，也有後設分析文獻指出，在平 均使用總時間為9.9年的情況下，個體的注意力、記憶力、問題解決能力指標都有明顯缺 損（Barker, Greenwood, Jackson, & Crowe, 2004）。長期用藥對65歲以上的老人也不友善
，年長的BZD使用者的嗜睡程度與副作用種類會增加其地相關風險，例如骨折與意識障 礙，進而增加死亡率。近期，神經相關研究也指出長期使用BZD與阿茲海默相關疾患、
風險與腦部腫瘤風險有明顯正相關，但機制尚待理清 （Billioti de Gage, Pariente, &
Bégaud, 2015; Harnod, Lin, Sung, & Kao, 2014; Iqbal, Nguyen, Syed-Abdul, Yang, Huang, Jian, Hsu, Yen, & Li, 2015）。另外，BZD的助眠藥性明顯，長期使用容易產生耐受性與依賴性 問題，有些使用者停藥後會出現戒斷症狀（Withdrawal Symptom），例如焦慮、焦躁不安
、頭痛、腸胃不適等（Uzun, Kozumplik, Jakovljević, & Sedić, 2010），有些人在停藥時會 出現反彈性失眠（rebound insomnia）。所謂反彈性失眠，指出現比吃藥前更為嚴重的失 眠症狀（Ashton, 1994）。反彈性失眠對個體的心理壓力有非常大的影響，反彈性失眠往 往增加用藥者對停藥、是否會再次失眠等情境，感到焦慮，若感到沒有安眠藥會不行，
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便會選擇持續使用，這對用藥者的睡眠品質與長期使用行為都有不好的影響。至於 BzRA，雖然其標榜安全性較高，但仍有研究發現BzRA有副作用。若長期服用BzRA，
個體可能會出現認知功能障礙（Troy, Lucki, Unruh, Cevallos, Leister, Martin, Furlan, &
Mangano, 2000）、 肌 肉 不 協 調 （Bocca, Marie, Lelong-Boulouard, Bertran, Couque, Desfemmes, Berthelon, Amato, Moessinger, & Paillet-Loilier, 2011; Vermeeren, 2004）、增加 年長者跌倒風險（Lin, Chen, Liao, Hsieh, & Sung, 2014）、降低睡眠鞏固記憶能力（Hall-Porter, Schweitzer, Eisenstein, Ahmed, & Walsh, 2014）等功能損傷，此外，也有部分研究 顯示BzRA使用者會提高癲癇發作風險（Rhee, Ko, Choi, & Park, 2012）或產生視幻覺與夢 遊行為（Sharma & Dewan, 2005; Yang, Dollear, & Muthukrishnan, 2005）。整體而言，雖然 不是所有安眠藥物使用者都會發展成長期使用狀態，但此長期使用者面臨的困擾程度最 高（Omvik et al., 2010），應該要盡量避免。
綜合上述文獻整理，BZD 與 BzRA 在治療睡眠中，建議以短期使用較為適當，其可 發揮的臨床效益最高，同時，需避免其長期使用，導致面對許多副作用與藥物依賴問題。
因此，在進行藥物治療時，妥善管理是相當關鍵的。為了有效地管理，對於長期使用者 的用藥行為機制的了解非常重要。因在臨床現象上，可看出安眠藥使用者的使用行為具 有個別差異的，似乎並不能單純以短期與長期來劃分。多少位藥物使用者能短期使用，
且不會過度依賴藥物；又是何種特質與睡眠型態的藥物使用者會長期高頻率或低頻率的 使用助眠藥物，便是值得探討的議題。因臨床上不難發現雖同為安眠藥物使用者，但卻 有不同的安眠藥使用歷程，故，本文將於第二節會回顧助眠藥物使用者之間的個別行為 差異現象，並在第三節整理可能與安眠藥使用頻率發展軌跡相關的因子之文獻。