第 6 章 討論
第五節 更改嗜中性白血球低下與 FN 的定義對於統計模型之影響
由於不同研究對於嗜中性白血球低下與 FN 的定義不同，因此本研究進一步採 用不同的嗜中性白血球低下與 FN 的定義，以探討更改定義後對於分析結果的影 響。
若依照乳癌或 NHL 病人的化學治療週期發生 FN(ANC<1000/mm3+38℃)的有 無分成兩組做統計模型之分析，因發生 FN 事件的化學治療週期比例太少，故無法 得到結果，故在此不討論。
部 分 研 究 對 於 嗜 中 性 白 血 球 低 下 之 定 義 為 第 四 級 嗜 中 性 白 血 球 低 下 (ANC<500/mm3)；FN 之定義為第四級嗜中性白血球低下且合併有發燒的症狀，但 以實際臨床經驗而言，若為第三級嗜中性白血球低下(ANC=500-1000/mm3)且合併 發 燒 ， 仍 會 視 為 FN 處 置 。 故 本 研 究 將 原 來 嗜 中 性 白 血 球 低 下 的 定 義 (ANC<1000/mm3 ±38.0℃)更改為第四級嗜中性白血球低下(severe neutropenia, SN) 及第三級或第四級 FN(以下簡稱 FN/SN)，並再次以多變項邏輯式迴歸模式和 GEE 做分析。相較於原定義，FN/SN 僅排除第三級嗜中性白血球低下的週期數。其分 析結果可參照 Table 6-2 和 Table 6-3。
6.5.1 乳癌
乳癌病人的化學治療週期中，原本共有 364 個化學治療週期(13.1%)在研究期 間內出現嗜中性白血球低下，更改定義為 FN/SN 後，共有 134 個化學治療週期(4.8%) 出現 FN/SN。
更改定義後，使用多變項邏輯式迴歸模式分析的結果顯示，無論使用初級預 防或次級預防對於乳癌病人的化學治療週期發生 FN/SN 的風險皆沒有顯著的影 響，相較於 6.4.1.1 使用初級預防可顯著降低嗜中性白血球低下的風險，結果並不 一致。推論本研究之乳癌病人其 G-CSF 做為初級預防的保護效果可能僅侷限於第 三級嗜中性白血球低下的週期，但仍需要更多相關研究以進行確認。
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在 GEE 模型中，更改定義並不改變 G-CSF 對於 FN/SN 的影響，預防性使用 G-CSF 對於 FN/SN 的發生風險，仍舊沒有顯著的影響。危險因子的部分也沒有改 變，高 FN 風險之化學治療處方仍然為增加 FN/SN 風險的危險因子；唯一不同的 是，更改定義後，化學治療藥物之平均使用劑量小於或等於標準劑量的 80%(ARDI
≦80%)可顯著降低 FN/SN 的發生風險。
6.5.2 NHL
NHL 病人的化學治療週期，原本共有 173 個化學治療週期(40.0%)出現嗜中性 白血球低下，更改定義為 FN/SN 後，共有 121 個化學治療週期(27.9%)出現 FN/SN。
更改定義後，使用多變項邏輯式迴歸模式分析的結果顯示，NHL 病人的化學 治療週期中，初級預防的組別相較於沒有預防的組別，仍然沒有顯著降低嗜中性 白血球低下風險的效果，雖然 OR 值仍大於 1，但有下降的趨勢。
在 GEE 模型中，G-CSF 用於初級預防對於嗜中性白血球低下沒有保護的效 果，而更改定義後，使用 G-CSF 做初級預防對於 FN/SN 發生的風險，則沒有顯著 的影響，顯示 G-CSF 用於初級預防對於嗜中性白血球低下之影響，會隨著定義的 改變而有所變動。危險因子的部分則沒有改變，血紅素<12 g/dL 仍然為增加 FN/SN 風險的危險因子。
6.5.3 總結與討論
由於我國醫師開方與健保給付規定息息相關，因此針對本研究未發現預防性 使用 G-CSF 對於乳癌或 NHL 病人的化學治療週期有保護的效果，與我國健保給付 交互探討。我國健保給付對於初級預防以及次級預防的規定並不明確(參照 Table 2-8)，對於血液惡性疾病患者，只要接受靜脈輸注化學治療後即可使用 G-CSF，若 與國外臨床治療指引做對照，涵括了初級預防及次級預防；其他惡性疾病患者在 接受化學治療後，曾發生嗜中性白血球低下之相關事件(白血球<1000/mm3 或 ANC<500/mm3)，則可使用 G-CSF，相較於國外臨床治療指引，僅包含次級預防，
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對於初級預防的重要性則未提及；另外健保給付條款對於嗜中性白血球低下之相 關事件的發生時間點是否為同一化學治療處方，也未明確定義。在健保給付上的 不明確，可能造成醫師在 G-CSF 開方上，並未使用於最適當的病人族群。至於使 用天數的部分，健保給付在 98 年 11 月以前規定至多攜回 3 天，而本研究族群也 以 3 天所佔比例最多，雖然 98 年 11 月後，健保給付已將 G-CSF 的使用天數放寬 至 6 天，但與臨床治療所使用的 10-14 天仍有一段距離。
在嗜中性白血球低下的危險因子部分，本研究的分析結果顯示，使用高 FN 風 險之化學治療處方為增加乳癌病人化學治療週期中嗜中性白血球低下風險的危險 因子；血紅素<12 g/dL 為增加 NHL 病人化學治療週期中嗜中性白血球低下風險的 危險因子。
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Table 6-2 Multiple logistic regressions and GEE analysis for different definitions of neutropenia in breast cancer patient cycles
Multiple logistic regressions
Definition 1¶ Definition 2§ Variables Odds Ratio 95% CI Odds Ratio 95% CI
Prophylaxis
Primary prophylaxis 0.49* 0.30-0.80 - - Secondary prophylaxis 0.96 0.67-1.37 - - Reference group = No prophylaxis
C/T with high risk of FN
† 1.98* 1.54-2.56 3.09* 2.16-4.43Number of neutropenia
‡ 1.44* 1.28-1.60 1.23* 1.07-1.42Age
0.99* 0.98-1.00 - -Planned ARDI≦80%
- - 0.27* 0.10-0.74GEE
Definition 1¶ Definition 2§ Variables Odds Ratio 95% CI Odds Ratio 95% CI
C/T with high risk of FN
† 2.18* 1.47-3.23 3.22* 1.97-5.27Planned ARDI≦80%
- - 0.34* 0.14-0.83C/T=chemotherapy, FN=febrile neutropenia, ARDI=average relative dose intensity
*p<0.05
†high risk = FN risk >20%
‡number of neutropenia in total observational period
¶definition 1 = grade 3(ANC=500-1000/mm3) or grade 4(ANC<500/mm3) neutropenia and FN
§definition 2 = grade 4(ANC<500/mm3) neutropenia and grade 3 or grade 4 FN
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Table 6-3 Multiple logistic regressions and GEE analysis for different definitions of neutropenia in NHL patient cycles
Multiple logistic regressions
Definition 1¶ Definition 2§ Variables Odds Ratio 95% CI Odds Ratio 95% CI
Prophylaxis
Primary prophylaxis 5.54* 2.79-10.99 2.49* 1.24-5.01 Secondary prophylaxis 2.30* 1.23-4.30 2.89* 1.45-5.75 Reference group = No prophylaxis
C/T with high risk of FN
† 2.34* 1.45-3.78 2.23* 1.33-3.76Number of neutropenia
‡ 1.40* 1.12-1.75 - -Hb<12 g/dL
2.80* 1.76-4.47 2.83* 1.75-4.57Female
- - 0.61* 0.38-0.97GEE
Definition 1¶ Definition 2§ Variables Odds Ratio 95% CI Odds Ratio 95% CI
Prophylaxis
Primary prophylaxis 6.49* 2.22-19.04 - - Secondary prophylaxis 2.27 0.90-5.76 - - Reference group = No prophylaxis
Hb<12 g/dL
3.45* 1.85-6.44 2.14* 1.03-4.43Reference group=DLBCL
C/T= chemotherapy, FN=febrile neutropenia, Hb=hemoglobin, DLBCL=diffuse large B-cell lymphoma, FL=follicular lymphoma, MCL=mantle cell lymphoma, MALT=marginal zone lymphoma
*p<0.05
†high risk = FN risk >20%
‡number of neutropenia in total observational period
¶definition 1 = grade 3(ANC=500-1000/mm3) or grade 4(ANC<500/mm3) neutropenia and FN
§definition 2 = grade 4(ANC<500/mm3) neutropenia and grade 3 or grade 4 FN
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