化學治療引發嗜中性白血球低下之臨床表徵與顆粒性白血球生長刺激素之使用分析

國立臺灣大學醫學院臨床藥學研究所 碩士論文

Graduate Institute of Clinical Pharmacy College of Medicine

National Taiwan University Master Thesis

化學治療引發嗜中性白血球低下之臨床表徵與 顆粒性白血球生長刺激素之使用分析

Chemotherapy-Induced Neutropenia: Clinical Features and Management with Granulocyte Colony-Stimulating Factors

林婉婷 Wan-Ting Lin

指導教授：蕭斐元 博士 姜紹青 藥師 Advisor: Fei-Yuan Hsiao, Ph.D.

Shao-Chin Chiang, Pharm.D.

中華民國 101 年 7 月

July, 2012

謝辭

從來沒有想過自己可以順利念完臨藥所。雖然當初報考臨藥所前，早就耳聞臨藥所 的艱辛，但是真正身歷其中後才會了解到其中的苦澀…與美妙。

其實這兩年中要感謝的人實在太多了。感謝蕭斐元老師，不論多忙每週總是撥出時 間和我們 meeting，陪我們討論、修改，不厭其煩的替我們解決任何大小問題。天然呆 的我們，常常對於研究感到徬徨和焦慮，但是老師永遠是我們最堅強的後盾，鼓勵我們 對自己的研究有信心，給予我們空間發揮，也從不吝惜分享自己的經驗和做法。感謝姜 紹青藥師，其豐富的臨床知識和經驗，讓我在論文寫作及分析結果上的思考模式更多面 向。感謝溫有汶老師只因為一封求救的 e-mail，就大老遠跑來台北與我討論統計分析上 遇到的困難；感謝高純琇老師百忙之中抽空參加口試，提點我在研究上應該注意的關鍵 與盲點。因為這些老師寶貴的經驗分享與意見，讓我知道我的努力有被看見，同時也提 醒我研究還有哪些改進的空間。

感謝我的好伙伴丹薇，每次寫論文寫到頭昏腦脹，只要一抬頭看見對面的丹薇也和 我一樣正在努力，就會瞬間安定我浮動又焦躁的心。謝謝丹薇總是聽我 murmur 病歷 key 不完、Discussion 寫不出來及包容我不時憤怒的怒吼，沒有你的陪伴，我的碩士生活一 定會很孤單寂寞。謝謝小喵總是讓我們隨 call 隨問，我們論文口試前夕，即使自己再忙 依舊擠出時間幫我們審稿，畫可愛插圖助興；謝謝新加入天然呆家族的鵲兒欣諄，在我 們論文不小心卡住時給我們建議，陪我們聊天解悶。有你們在的 R1222 實驗室真好！

感謝其他臨藥所的伙伴小餅乾、品慧、就可、以雯、小花、阿邵、笑點和阿穴，吃 飯時的休閒活動、生日時的聚餐及每一次的班遊，對我來說都是調劑身心很重要的回 憶。論文口試前的 rehearsal 及口試中大小事務的情義相挺，有你們在的 GIOCP 99 才會 完整。感謝翊吟，獨自包辦所有行政事務，發文提醒我們該注意的事情。當然也謝謝家 人的支持，無條件的包容與傾聽，讓我可以無後顧之憂的念完碩士。

兩年晃晃悠悠的過去了。回憶雖然有苦有甜，但我很滿足，也很感謝曾經選擇踏上 這條路。謝謝你們！

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中文摘要

研究背景 嗜中性白血球低下(neutropenia)與嗜中性白血球減少症併發燒(febrile neutropenia, FN)為使用化學治療之癌症病人最嚴重的併發症之一，若沒有妥善的處 置，病人可能因感染而住院甚至是死亡。因此目前國外臨床治療指引皆建議，對 於 FN 的 高 危 險 群 可 預 防 性 使 用 顆 粒 性 白 血 球 生 長 刺 激 素 (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)。然而在臨床實務上，對於 G-CSF 的使用天數及 高危險群的認定，仍存在許多不確定性。

研究目的 本研究分析乳癌和非何杰金氏淋巴癌(non-Hodgkin's lymphoma, NHL) 病人於接受化學治療時 G-CSF 之處方型態，並探討預防性使用 G-CSF 以及其他相 關危險因子對於嗜中性白血球低下之影響。

研究方法 本研究採回溯性世代研究，以臺灣北部某教學醫院的醫院資料庫以及 病歷系統作為研究材料。研究對象為診斷為乳癌或 NHL 的病人，並且在 2010 年 開始使用新的化學治療處方者。所有的病人皆以 2010 年開始新化學治療處方之第 一天當成「進入研究世代日期(index date)」，而後追蹤觀察至化學治療或放射線療 法完成，或「進入研究世代日期」後一年為止。在 G-CSF 處方型態分析部分，主 要評估 G-CSF 使用目的及使用天數；在危險因子評估部分，則以邏輯式迴歸分析 (logistic regression)及廣義估計方程式(generalized estimating equations, GEE)，分析 預防性使用 G-CSF 以及其他相關危險因子對於嗜中性白血球低下的影響。

研究結果 本研究共納入 353 位乳癌病人(共計 2776 個化學治療週期)，其中 47%

的病人出現嗜中性白血球低下，而其週期內發生嗜中性白血球低下的比率為 13%。本研究另納入 72 位 NHL 病人(共計 433 個化學治療週期)，其中 79%的病人 出現嗜中性白血球低下，而其週期內發生嗜中性白血球低下的比率為 40%。在乳

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癌病人的化學治療週期中，G-CSF 用於初級預防的平均使用天數為 4.9±2.2 天；次 級預防則為 3.7±1.5 天。相較於乳癌，NHL 病人的化學治療週期中，G-CSF 用於 初級預防與次級預防的平均天數皆較低(初級預防：2.9±0.3 天；次級預防：3.1±0.5 天)。

多變項邏輯式迴歸分析中，使用 G-CSF 做初級預防對於乳癌病人的化學治療週期 有顯著的保護效果(OR=0.49, 95%CI=0.30-0.80)，使用 G-CSF 做次級預防則沒有達 到統計上的顯著意義(OR=0.96, 95%CI=0.67-1.37)，而其他顯著增加嗜中性白血球 低下風險的因子則包括觀察期間內發生較多次嗜中性白血球低下及使用高 FN 風 險的化學治療處方；年齡的增加則會降低嗜中性白血球低下的風險。使用 GEE 校 正重複測量的問題後，在乳癌病人的化學治療週期中，使用高 FN 風險的化學治療 處方為唯一增加嗜中性白血球低下風險的因子(OR=2.18, 95%CI=1.47-3.23)。

在 NHL 病人的化學治療週期中，多變項邏輯式迴歸分析的結果顯示，無論是使用 G-CSF 做初級或次級預防皆沒有顯著降低嗜中性白血球低下風險之效果(OR=5.54, 95%CI=2.79-10.99 ; OR=2.30, 95%CI=1.23-4.30)，其他顯著增加嗜中性白血球低下 風險的因子有：觀察期間內發生較多次嗜中性白血球低下、使用高 FN 風險的化學 治療處方及低血紅素(hemoglobin)。另外，GEE 的分析結果則顯示，初級預防的使 用對於 NHL 的化學治療週期並無保護效果(OR=6.49, 95%CI=2.22-19.04)，而低血 紅素為增加嗜中性白血球低下風險的因子(OR=3.45, 95%CI=1.85-6.44)。邊緣區域 淋巴癌(marginal zone lymphoma, MALT)相較於瀰漫性大型 B 細胞淋巴癌(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)，則會顯著降低出現嗜中性白血球低下的風險。

研究結論 在此教學醫院中，G-CSF 預防的平均使用天數比文獻建議來的短。本 研究所分析出影響乳癌及 NHL 病人發生嗜中性白血球低下的因子，可提供醫師做 未來評估嗜中性白血球低下之高危險群的參考。

iii

關鍵詞 嗜中性白血球低下、顆粒性白血球生長激素、處方型態、危險因子、化 學治療

iv

Abstract

Background: Neutropenia and febrile neutropenia (FN) are major complications in

cancer patients treated with chemotherapy, leading to infection-associated morbidity and mortality. Therefore, prophylactic use of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) is recommended by recent clinical guidelines to manage those patients with high risk of FN. Uncertainty, however, remains in terms of the use of G-CSF, and also the clinical features of chemotherapy-induced neutropenia (CIN) in clinical settings.

Objectives: The objectives of this study were to document the utilization patterns of

G-CSF, to identify the impact of G-CSF prophylaxis on occurrence of neutropenia, and analyze potential risk factors of neutropenia in breast cancer and non-Hodgkin's lymphoma (NHL) patients.

Methods: Eligible patients were those who diagnosed with NHL or breast cancer only,

and initiated a new chemotherapy regimen in 2010 at a teaching hospital in Taiwan. All patients were followed until the planned chemotherapy courses were completed or one year after the first date of chemotherapy regimen. The duration and purpose of G-CSF use and the incidences of neutropenia and FN were evaluated by cycles. Logistic regression models and generalized estimating equations (GEE) were used to examine the association between CIN and other risk factors.

Results: The incidences of neutropenia were 47% in 353 breast cancer patients (13%

in 2776 cycles) and 79% in 72 NHL patients (40% in 433 cycles). The duration of G-CSF prophylaxis was 4.9±2.2 (mean±SD) days for primary prophylaxis and 3.7±1.5 days for secondary prophylaxis in breast cancer. The duration of G-CSF prophylaxis in

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NHL patients is shorter than that in breast cancer patients (primary prophylaxis: 2.9±0.3 days; secondary prophylaxis: 3.1±0.5 days).

Multivariate logistic regression models found that G-CSF primary prophylaxis was associated with lower risk of neutropenia in breast cancer patient cycles (OR=0.49, 95%CI=0.30-0.80). No such effect was found when G-CSF was used for secondary prophylaxis (OR=0.96, 95%CI=0.67-1.37). Other risk factors of neutropenia included number of episodes of neutropenia during observational period and chemotherapy regimen with high risk of FN. In contrast, increased age was associated with lower risk of neutropenia. Results of GEE analysis suggested that chemotherapy regimen with high risk of FN was the only one risk factor of neutropenia in breast cancer patient cycles.

However, we didn’t find the beneficial effects of primary or secondary prophylactic use of G-CSF in NHL patient cycles (OR=5.54, 95%CI=2.79-10.99; OR=2.30, 95%CI=1.23-4.30). Other risk factors of neutropenia included number of episodes of neutropenia during observational period, chemotherapy with high risk of FN, and lower hemoglobin (Hb). Similar results were found in GEE analysis. Compare to diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), marginal zone lymphoma (MALT) was associated with decreased risk of neutropenia.

Conclusions: At this teaching hospital in Taiwan, the duration of G-CSF

administration is shorter than the recommended. Several factors identified in this study can serve as good references for physicians to identify patients with high risk of neutropenia.

vi

Keywords: neutropenia; G-CSF; utilization patterns; risk factors; chemotherapy

vii

目錄

中文摘要 ... i

Abstract ... iv

目錄 ... vii

表目錄 ... x

圖目錄 ... xii

縮寫表 ... xiii

第 1 章 前言 ... 1

第 2 章 文獻探討 ... 2

第一節 癌症與其相關治療 ... 2

2.1.1 癌症之流行病學 ... 2

2.1.2 化學治療於癌症治療的地位 ... 2

2.1.3 化學治療的副作用 ... 4

2.1.4 化學治療引發之嗜中性白血球低下 ... 5

第二節 G-CSF 的臨床用途及使用建議 ... 8

2.2.1 G-CSF 的優點 ... 8

2.2.2 G-CSF 的種類 ... 8

2.2.3 G-CSF 之建議劑量、投與時機以及適應症 ... 11

2.2.4 G-CSF 的使用天數探討 ... 13

第三節 國外臨床治療指引與國內健保給付規定 ... 15

2.3.1 國外治療指引對於 G-CSF 的使用建議 ... 15

2.3.2 國內健保對於 G-CSF 的給付規定 ... 20

第 3 章 研究目的 ... 22

第 4 章 研究方法 ... 23

第一節 研究材料 ... 23

viii

第二節 研究族群與研究架構 ... 24

4.2.1 研究族群的納入與排除條件 ... 24

4.2.2 研究架構 ... 26

4.2.3 研究期間定義 ... 27

4.2.4 研究資料收集 ... 27

4.2.5 研究變項定義 ... 28

第三節 統計分析 ... 32

4.3.1 研究族群之描述性統計分析 ... 32

4.3.2 邏輯式迴歸分析(logistic regression) ... 32

4.3.3 廣義估計方程式(generalized estimating equations, GEE) ... 33

4.3.4 統計軟體 ... 34

第 5 章 研究結果 ... 35

第一節 研究族群的建立 ... 35

5.1.1 乳癌病人群 ... 35

5.1.2 NHL 病人群 ... 35

第二節 乳癌及 NHL 病人背景資料分析 ... 38

5.2.1 乳癌病人之背景資料描述 ... 38

5.2.2 NHL 病人之背景資料描述 ... 39

第三節 嗜中性白血球低下的相關事件(neutropenic events) ... 46

5.3.1 乳癌 ... 46

5.3.2 NHL ... 46

第四節 G-CSF 對於嗜中性白血球低下之相關事件的影響 ... 48

5.4.1 G-CSF 的使用與發生嗜中性白血球低下之關係 ... 48

5.4.2 G-CSF 的處方型態分析 ... 52

5.4.3 嗜中性白血球低下相關因子之單變項邏輯式迴歸分析 ... 57

5.4.4 嗜中性白血球低下相關因子之多變項邏輯式迴歸分析 ... 61

ix

5.4.5 嗜中性白血球低下相關因子之 GEE 分析 ... 64

第 6 章 討論 ... 65

第一節 研究族群的背景資料分析 ... 65

6.1.1 基本資料分析 ... 65

6.1.2 化學治療處方分析 ... 66

第二節 嗜中性白血球低下之相關事件的發生率 ... 67

第三節 G-CSF 的處方型態分析 ... 69

第四節 嗜中性白血球低下之相關因子 ... 71

6.4.1 乳癌 ... 71

6.4.2 NHL ... 72

第五節 更改嗜中性白血球低下與 FN 的定義對於統計模型之影響 ... 75

6.5.1 乳癌 ... 75

6.5.2 NHL ... 76

6.5.3 總結與討論 ... 76

第六節 研究限制與優勢 ... 80

6.6.1 研究限制 ... 80

6.6.2 研究優勢 ... 80

第 7 章 結論與建議 ... 81

參考文獻 ... 83

附錄-案例報告表 ... 88

x

表目錄

Table 2-1 Level of myelosuppression chemotherapy drugs ... 5

Table 2-2 Guidelines comparison between NCCN and EORTC ... 6

Table 2-3 Comparison of currently available G-CSF ... 10

Table 2-4 G-CSF approved by Taiwan Food and Drug Administration (TFDA) ... 12

Table 2-5 Comparison of retrospective, observational studies for usage patterns of G-CSF ... 14

Table 2-6 Comparison of different studies that identified risk factors for FN ... 18

Table 2-7 Chemotherapy regimens with moderate to high risk for FN in breast cancer and NHL ... 19

Table 2-8 國內對於 G-CSF 的健保給付規定 ... 21

Table 4-1 Definitions of all variables ... 29

Table 4-2 Variables of missing data ... 34

Table 5-1 Characteristics of breast cancer patients ... 40

Table 5-2 Characteristics of chemotherapy cycles for breast cancer patients ... 41

Table 5-3 Characteristics of NHL patients ... 43

Table 5-4 Characteristics of chemotherapy cycles for NHL patients ... 44

Table 5-5 Usage patterns of G-CSF for primary prophylaxis ... 54

Table 5-6 Usage patterns of G-CSF for secondary prophylaxis ... 55

Table 5-7 Usage patterns of G-CSF for treatment ... 56

Table 5-8 Uni-variate logistic regression of patients with breast cancer ... 59

Table 5-9 Uni-variate logistic regression of patients with NHL ... 60

Table 5-10 Stepwise selection of multi-variate logistic regression for breast cancer... 62

Table 5-11 Final model of multi-variate logistic regression for breast cancer ... 62

Table 5-12 Stepwise selection of multi-variate logistic regression for NHL ... 63

xi

Table 5-13 Final model of multi-variate logistic regression for NHL ... 63 Table 5-14 Use GEE analysis to adjust repeated measurements of cycles in breast cancer and NHL ... 64 Table 6-1 Comparison between our study and INC-EU Prospective Observational European Neutropenia Study ... 68 Table 6-2 Multiple logistic regressions and GEE analysis for different definitions of neutropenia in breast cancer patient cycles ... 78 Table 6-3 Multiple logistic regressions and GEE analysis for different definitions of neutropenia in NHL patient cycles ... 79

xii

圖目錄

Figure 4-1 Flow chart of patient population screening... 25

Figure 4-2 Study framework ... 26

Figure 5-1 Study flow chart for breast cancer patients ... 36

Figure 5-2 Study flow chart for NHL patients ... 37

Figure 5-3 Tree-like representation of results in breast cancer patients (by cycles) ... 50

Figure 5-4 Tree-like representation of results in NHL patients (by cycles) ... 51

xiii

縮寫表

縮寫 英文全稱

AC-T doxorubicin, cyclophosphamide→docetaxel or paclitaxel ALP alkaline phosphatase

ALT alanine aminotransferase ANC absolute neutrophil count ARDI average relative dose intensity ARF acute renal failure

ASCO American Society of Clinical Oncology

A-T-C doxorubicin→docetaxel or paclitaxel→cyclophosphamide CAF cyclophosphamide, doxorubicin, fluorouracil

CCI Charlson Comorbidity Index

CEF cyclophosphamide, epirubicin, fluorouracil

(R)-CEOP cyclophosphamide, epirubicin, vincristine, prednisolone±rituximab CHOP cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone

(R)-CHOP cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone±rituximab CI confidence interval

CIN chemotherapy-induced neutropenia

(R)-COP cyclophosphamide, vincristine, prednisolone±rituximab CRF chronic renal failure

C/T chemotherapy CV cardiovascular

(R)-CVAD cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone±rituximab DC docetaxel, cisplatin

DFS disease free survival

(R)-DHAP dexamethasone, high dose cytarabine, cisplatin±rituximab DLBCL diffuse large B-cell lymphoma

DNA deoxyribonucleic acid

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group

EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer FDA Food and Drug Administration

FL follicular lymphoma FN febrile neutropenia

G-CSF granulocyte colony-stimulating factor GEE generalized estimating equations

xiv

Hb hemoglobin HBV hepatitis B virus HCV hepatitis C virus

HER-2 human epidermal growth factor receptor-2 HR hazard ratio

HSCT hematopoietic stem cell transplantation ICD International Classification of Disease (R)-ICE ifosfamide, carboplatin, etoposide±rituximab IDC invasive ductal carcinoma

ILC invasive lobular carcinoma IV intravenous

KPS Karnofsky Performance Scale LDH lactate dehydrogenase

LLN lower limit of normal MALT marginal zone lymphoma MCL mantle cell lymphoma NHL non-Hodgkin’s lymphoma

NCCN National Comprehensive Cancer Network NCI National Cancer Institute

OR odds ratio OS overall survival RNA ribonucleic acid RR relative risk

RDI relative dose intensity SC subcutaneous

SCr serum creatinine SD standard deviation

SEER Surveillance Epidemiology and End Results TFDA Taiwan Food and Drug Administration ULN upper limit of normal

WBC white blood cell

1

第1章 前言

根據我國國民健康局發佈之癌症發生率，我國國民在民國 97 年每 10 萬人口 中就有 296.53 人被診斷出癌症，¹與前幾年的統計資料相比有逐年增加的趨勢，也 因此癌症醫療照護成為政府相當重視的一環。

在癌症治療上，化學治療佔有十分重要的地位。化學治療對於生長快速的細 胞，不論是正常細胞抑或是癌細胞都有影響，因此化學治療於臨床上最常見的副 作 用 為 骨 髓 抑 制 (bone marrow suppression) 所 造 成 的 嗜 中 性 白 血 球 低 下 (neutropenia)，²尤其是嗜中性白血球減少症併發燒(febrile neutropenia, FN)，若沒有 妥善的處置，病人可能因感染而住院甚至是死亡。除此之外，癌症病人也可能會 因為 FN 而延遲化學治療的時間或降低下一次給藥的劑量，導致化學治療成功率降 低。^3,4

研究發現，顆粒性白血球生長激素(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) 的使用可刺激白血球的生成，因而降低嗜中性白血球低下的發生率及縮短嗜中性 白血球低下的病程和嚴重度，因此廣泛使用於治療或預防化學治療引起 FN 的病人 身上。^2-4

目前國外的臨床治療指引已提出G-CSF治療或預防FN的劑量和開始使用時機 的相關建議，但對於G-CSF的使用天數仍無明確的定義；^3-5而大多數國家實際開方

的天數皆比臨床試驗來的短，且實際開方的開始使用時機也不盡相同。^6,7另外，國

外臨床治療指引建議若病人整體發生FN的機率大於20%，則可使用G-CSF做為FN 之初級預防(primary prophylaxis)，但在評估病人整體發生FN的機率時，除了考慮 化學治療處方本身骨髓抑制的程度外，還需考慮病人相關的危險因子；然而其危 險因子的種類和強度在以往的研究結果中並不一致，因此想藉由本研究加以分析 和探討。

2

第2章 文獻探討

第一節 癌症與其相關治療

2.1.1 癌症之流行病學

根據美國國家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results)計畫的癌症登記資料統計，全美在 2005-2009 年間，

平均每 10 萬人就有 465.2 人新診斷出癌症，且每 10 萬人口中有 178.7 人因癌症而

死亡。⁸ 同樣的，我國國民健康局所發佈之癌症統計資料顯示，我國國民在 2008

年裡，每 10 萬人中有 296.5 人新診斷出癌症，且與前幾年的統計資料相比有逐年 增加的趨勢，而自民國 71 年起癌症即位於十大死因之首，就 2008 年來看，每 10 萬人口中就有 139.6 人因癌症而死亡。¹

2.1.2 化學治療於癌症治療的地位

^2,9

目前癌症大致可分為血液惡性疾病(hematologic malignancies)與實質腫瘤(solid tumors)兩類。針對不同類型的癌症，目前主要的治療方式有：手術、放射線療法 以及藥物治療。手術和放射線療法皆屬於局部治療；而藥物治療則屬於全身性療 法，可依其作用方式分為化學治療(chemotherapy)、標靶治療(targeted therapy)與內 分泌療法(endocrine therapy)等。雖然某些侷限於局部的腫瘤可以僅藉由手術或放射 線療法而治癒，然而在診斷之初就已伴隨著微轉移(micrometastatic disease)或轉移 (metastatic disease)的病人或是血癌(leukemia)病人，皆無法單靠手術或放射線療法 治癒，此時藥物治療，特別是化學治療，即佔有重要的地位。

化學治療主要是藉由干擾或破壞去氧核醣核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)、

核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)或是蛋白質的合成，而達到殺死癌細胞的作用。其 中影響化學治療成效的因子有：腫瘤的體積大小(tumor burden)、腫瘤細胞的異質 性、化學治療的劑量與病人的特異性。

3

腫瘤的體積大小和腫瘤細胞的增生速度有一定的關聯性。腫瘤細胞初期是以 指數的方式倍增，之後細胞分裂的速度會因血液和養分供給有所限制而漸緩，通 常化學治療藥物對於生長快速的細胞能達到較大的效果。此外，細胞分裂的速度 也會因不同種類的癌症而異，大部分的實質腫瘤約需 2-3 個月的時間，腫瘤體積才 會變為原來的兩倍大；然而某些非何杰金氏淋巴癌(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL) 卻只需短短幾天的時間，腫瘤體積即可成長至原來的兩倍。

腫瘤細胞相對於正常細胞來說，基因不穩定性高，易在細胞分裂時產生突變，

導致腫瘤細胞出現異質性，故常需併用多種化學治療藥物治療。而基因突變通常 也跟腫瘤細胞產生抗藥性有很大的關係，因此病人一開始雖然使用化學治療有 效，但在持續相同的化學治療處方下，腫瘤也有可能再復發。

化學治療的劑量對於其臨床效果有很密切的關係。劑量強度(dose intensity)代 表在特定給藥間隔內給予病人的劑量，其主要與化學治療療程之給藥劑量、給藥 間隔及藥物總累積劑量有關。若因為病人出現嚴重副作用而必須在下一次的化學 治療中，改變劑量強度(降低給藥劑量或是延遲給藥時間)，對於病人癌症治療的效 果和存活率也會有所影響。

每個病人對於藥物的吸收、分佈、代謝及排除不同，以及共病症的不同，對 於化學治療的反應也會有所差異，這種狀況稱之為病人的特異性。為了使化學治 療達到最好的療效及最少的副作用，除了評估病人肝腎功能、共病症、基因多型 性外，日常體能狀態也常被醫療人員用以評估每個病人對於化學治療藥物的耐受 性和使用化學治療藥物以後對於病人生活品質的影響。最常使用的評分方式為：

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ¹⁰ 和 Karnofsky Performance Scale (KPS)¹¹。對於某些癌症來說，病人的日常體能狀態為重要的預後 因子，醫師也會利用日常體能狀態的分數做為適不適合給與病人化學治療的參考 依據。

4

2.1.3 化學治療的副作用

^2,12

化學治療藥物主要影響 DNA 的合成，對於分裂快速的細胞，不論是正常細胞 (例如：毛囊、腸胃道黏膜或骨髓)抑或是癌細胞都有影響。因此常見的副作用為落 髮、腹瀉、黏膜炎和骨髓抑制等。

落髮

毛囊細胞約每 12-24 小時就分裂一次，容易被化學治療藥物所影響。雖然非嚴 重副作用，但為最令病人害怕的毒性之一，通常在化學治療藥物使用後 1-2 週出現。

易引起此副作用的藥物為：cyclophosphamide、fluorouracil 及 taxane 類藥物。

黏膜炎與腹瀉

黏膜細胞約 7-14 天會更新一次，故對於化學治療藥物感受性強。此兩種副作 用皆為化學治療藥物破壞消化道黏膜障壁所造成，若黏膜損傷在口腔則造成黏膜 炎，若在下腸胃道黏膜則造成腹瀉，通常在化學治療藥物使用後 5-7 天出現。

易引起此副作用的藥物為：fluorouracil、doxorubicin 及 methotrexate。

骨髓抑制

被化學治療藥物影響最顯著的血球為白血球(生長週期約 6-12 小時)，其次為 血小板(生長週期約 5-10 天)，最後為紅血球(生長週期約 120 天)。通常最低血球數 量(nadir)會出現在使用化學治療藥物後的 10-14 天，而約在 3-4 週後會恢復正常。

若病人：

(1) 使用化學治療藥物前血球值偏低

(2) 合併使用多個會造成骨髓抑制的化學治療藥物

(3) 曾經用過多個骨髓抑制高的化學治療處方或曾使用放射線療法，特別是 照射胸腔或骨盆腔處

(4) 肝腎功能不佳，造成化學治療藥物代謝及排除變慢

5

皆可能造成嚴重的骨髓抑制，故通常在使用化學治療前，必須監測病人的血球數。

若白血球數量≧3000/mm³或是嗜中性白血球數目(absolute neutrophil count, ANC)

≧1500/mm³且血小板數量≧100,000/mm³才可給與化學治療。

易引起此副作用的藥物為：anthracycline 類(骨髓抑制高的藥物請參考 Table 2-1 )。

Table 2-1 Level of myelosuppression chemotherapy drugs^7,13

High level Low level

Camustine Cisplatin

Carboplatin Oxaliplatin

Cyclophosphamide Etoposide (oral) Ifosfamide Fluorouracil (infusion)

Cytarabine Gemcitabine

Fludarabine Vinblastine

Dacarbazine Vincristine

Docetaxel Vinorelbine

Paclitaxel Doxorubicin Epirubicin Ixabepilone Irinotecan

Mechlorethamine Methotrexate Topotecan Mitoxantrone

2.1.4 化學治療引發之嗜中性白血球低下

當病人缺乏白血球時，一些感染的症狀和徵兆，例如：膿、胸腔 X 光可見的 肺部浸潤(infiltrates on chest radiography)皆不會出現，僅能依靠發燒來判斷是否有 感染的可能性。因此當出現嗜中性白血球低下且合併有發燒的症狀時(即 FN)，需

適度的懷疑病人已感染，並考慮做適當的處置。²

FN 定義

根據美國 National Comprehensive Cancer Network (NCCN)在 2012 年的臨床治

6

療指引中，⁴將 FN 定義為：

(1) ANC<500/mm³ 或是 ANC<1000/mm³ 且預期未來 48 小時內會下降至 500/mm³以下，且

(2) 口溫超過 38.3℃或是體溫超過 38℃一小時以上

其他的臨床治療指引中，對於 FN 的定義也大同小異，參照 Table 2-2。

Table 2-2 Guidelines comparison between NCCN and EORTC Definition NCCN (2012)⁴ EORTC (2010)³ Neutropenia (1) Neutrophils <0.5 x 10⁹/L or

(2) Neutrophils <1.0 x 10⁹/L and predicted decline to ≤0.5 x 10⁹/L over the next 48 hours

(1) ANC <0.5 x 10⁹/L, or (2) ANC <1.0 x 10⁹/L and

predicted to fall below 0.5 x 10⁹/L within 48 hours Temperature (1) ≥38.3°C orally or

(2) ≥38.0°C over 1 hour

(1) axillary temperature >38.5°C sustained for ≥1 hour

Notes EORTC: Therapy should initiate if a temperature >38.0°C is present for

≥1 hour or a reading of >38.5°C is obtained on a single occasion

NCCN=National Comprehensive Cancer Network, EORTC=European Organization for Research and Treatment of Cancer, ANC= absolute neutrophil count

嗜中性白血球低下的影響

嗜中性白血球低下的時間越長、程度越嚴重，其感染的風險就越高。¹⁴而嗜中 性白血球低下的病人唯一可判斷有無感染的指標僅剩發燒，若沒有積極的評估和 使用廣效抗生素做治療，可能會因為失去白血球的防護而使得感染病程快速惡

化，最終導致住院延長，甚至是死亡。¹⁵根據研究顯示，FN 的病人其院內死亡率

(in-hospital mortality) 高 達 9.3% 以 上 ， 其 中 又 以 血 癌 病 人 的 院 內 死 亡 率 最 高 (14.3%)，淋巴癌次之 (8.9%)，實質腫瘤相對於其他癌症來說院內死亡率最低 (8.0%)。¹⁶

另外病人也會因為出現 FN，而需要延遲下一次化學治療的給藥時間或降低劑 量，可能因此造成某些癌症對於化學治療成功率的降低。^3,4例如 NHL 的病人在使

7

用 cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone (CHOP)療程時，若平均 使用劑量(average relative dose intensity, ARDI)小於或等於標準劑量的 90%，則平均 整體存活時間(overall survival, OS)約為 2.24±0.15 年；然而當平均使用劑量大於標 準劑量的 90%以上時，平均整體存活時間約為 5.38±0.29 年，達到統計上顯著的差 異(p=0.002)，其整體存活率的危險比(hazard ratio, HR)為 0.48 (95% confidence interval, CI=0.27-0.84)。¹⁷而乳癌病人在使用含 anthracycline 類藥物的化學治療處 方下，預計給藥時間若延遲大於等於 15 天與小於 15 天的組別相比，無病存活率 (disease-free survival, DFS)的危險比為 1.41 (95%CI=1.04-1.90)，而當使用劑量小於 85%標準劑量(relative dose intensity, RDI)的組別與使用劑量大於等於 85%標準劑量 的組別相比，無病存活率的危險比為 1.57 (95%CI=1.06-2.31)，表示給藥時間延遲

較長或是劑量較低，都有可能降低乳癌病人化學治療的成功率。¹⁸

8

第二節 G-CSF 的臨床用途及使用建議

2.2.1 G-CSF 的優點

G-CSF 的用途在於刺激嗜中性白血球的生長和成熟，使嗜中性白血球成熟的 時間從 5 天縮短至 1 天，¹⁹因而降低嗜中性白血球低下的發生率、縮短嗜中性白血 球低下的時間和降低其嚴重程度⁴，且最常見的副作用除了骨頭痛(20-25%)、肌肉 痛、關節痛外，很少出現嚴重的副作用，在許多臨床試驗中其安全性也已獲得證 實，^2,19目前廣泛使用於治療或預防因化學治療引起 FN 的病人身上。

2.2.2 G-CSF 的種類

目前已上市的G-CSF有lenograstim、filgrastim和pegfilgrastim三種，其比較表可 參照Table 2-3。

Filgrastim於1991年由美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA) 核准上市，¹⁹而pegfilgrastim則是2002年才在美國核准上市，²⁰其與filgrastim的主要 差別在於半衰期。Pegfilgrastim為聚乙烯二醇化(pegylation)處理過後的filgrastim，

使其排除半衰期由原來的3.5小時，延長至15-80小時。Filgrastim的排除主要依靠兩 種途徑，一種方式是藉由腎臟排除；另一種則是依靠嗜中性白血球來調控排除速 率。²¹而造成pegfilgrastim半衰期範圍變化大的主因在於pegfilgrastim的分子很大，

難以從腎臟排除，因此其血中清除速率(serum clearance)主要與嗜中性白血球的數 目相關：嗜中性白血球降低時，pegfilgrastim的血中濃度仍會繼續上升，然而當嗜 中性白血球開始從最低點增加時，pegfilgrastim的血中濃度會快速的下降。另外 pegfilgrastim的劑量經體重標準化後，體重較重的病人其pegfilgrastim的全身接觸量 較高(higher systemic exposure)。^20,22因其特殊的藥物動力學特性，pegfilgrastim在每 一次化學治療週期中，僅需固定劑量使用一次即可。

Lenograstim 在美國並未上市，但廣泛被使用於日本和歐洲各國(1993 年上 市)。¹⁹其和 filgrastim 的差異主要在於 lenograstim 為一醣基化的 G-CSF，跟體內自

9

行生成的 G-CSF 醣基化的位置相仿。Lenograstim 的好處為物化性質更穩定，較不 易受溫度及 pH 值影響，也較不易在血中被降解。在體外試驗中發現 lenograstim 對 G-CSF 受體的結合力(binding affinity)比 filgrastim 高了三倍。而在一個健康受試者 的人體試驗中，就造血幹細胞移動(hematopoietic stem cells mobilization)的適應症而 言，在同為 10 mcg/kg 的劑量下，lenograstim 所收集到的造血幹細胞(CD34⁺cells) 比 filgrastim 多了 27%。這些體外和體內試驗的結果，可能與 lenograstim 的穩定性 較高且 biological units 較大有關。^23-25然而另一篇研究顯示，lenograstim 所收集到 的造血幹細胞(CD34⁺cells)比 filgrastim 多了 12%，但並無統計上顯著的差異。²⁶ 就 縮 短 嗜 中 性 白 血 球 低 下 的 時 間 來 說 ， filgrastim 需 使 用 5 mcg/kg ， 但 lenograstim 只需 3.5 mcg/kg 至 4 mcg/kg 左右，即可達到相同的效果。²⁵一篇回溯 性研究分析指出，lenograstim 和 filgrastim 在白血球回復的平均時間、FN 病人的住 院天數、FN 的時間長短及使用 G-CSF 的時間，皆沒有顯著的差別，不過 lenograstim 所使用的劑量比 filgrastim 來的低。²⁴ 另一篇日本的前瞻性研究主要目的是比較 NHL 的病人在化學治療引發 FN 後，使用 lenograstim 50 mcg/day 以及 filgrastim 75 mcg/day 做預防的差別。結果顯示不論是嗜中性白血球低下的時間長短，抑或是使 用 G-CSF 的時間長短，兩者皆沒有達到統計上的顯著差別。²⁷整體來說 lenograstim 和 filgrastim 對於化學治療引起的嗜中性白血球低下，在療效上並無明顯的差異。

28

10

Table 2-3 Comparison of currently available G-CSF

Drugs Filgrastim^24,29 Lenograstim^23,30 Pegfilgrastim^20,22 Structure Recombinant DNA technology

Non-glycosylated (derived from E. coli)

Glycosylated

(derived from Chinese hamster ovary cells)

Polyethylene glycol moiety covalently conjugate to filgrastim

Amino acid 175 174 175

Biological units²³

100,000 U/mcg 127,760 U/mcg

T_1/2 3.5 hours 2.6-3.3 hours 15-80 hours Storage 2°C to 8°C

Room temperature:

24 hours

Room temperature 2°C to 8°C

Room temperature:

48 hours

11

2.2.3 G-CSF 之建議劑量、投與時機以及適應症

美 國 American Society of Clinical Oncology (ASCO)⁵、 NCCN⁴ 以 及 歐 洲 European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)³等癌症相關的 學會，分別在 2006 年、2012 年及 2011 年發表 G-CSF 的臨床治療指引。G-CSF 的 適應症主要用於嗜中性白血球低下以及造血幹細胞移動。而針對化學治療引起 FN 的預防和治療，一般建議 G-CSF 的劑量為皮下注射 filgrastim 5 mcg/kg/day 或 pegfilgrastim 6 mg 一次，預防性使用 G-CSF 的投與時機為化學治療藥物給與完畢 後 1-3 天內。短效的 G-CSF 需每天使用，直到 ANC 恢復至正常為止，通常約需使 用 10-11 天，但目前仍沒有一個明確的 G-CSF 使用建議。由於 lenograstim 未在美 國上市，因此臨床治療指引提到的篇幅並不多，也未特別針對此藥做說明。以下 針對臺灣 G-CSF 在臨床治療指引和仿單資訊上做比較，整理如 Table 2-4。

12

Table 2-4 G-CSF approved by Taiwan Food and Drug Administration (TFDA)³¹ Drugs Filgrastim²⁹ Lenograstim³⁰ Pegfilgrastim²⁰

Approved year 1992 1996 2011

Indications in Taiwan

1. Mobilize hematopoietic stem cells into peripheral blood

2. Chemotherapy-induced neutropenia 3. Acceleration of neutrophil recovery

following HSCT

4. Neutropenia in myelodysplastic syndrome 5. Congenital or idiopathic neutropenia

Prophylaxis of chemotherapy-induced febrile neutropenia for patients with

non-myeloid malignancy

Prescribing information

Dose SC, IV 5 mcg/kg/day Taiwan, Japan:

SC 2 mcg/kg/day or IV 5 mcg/kg/day;

Europe:

SC 150 mg/m²/day (5 mcg/kg/day)²³

SC 6 mg once in each cycle

Initiation time No earlier than 24 hours after C/T

No earlier than 24 hours after C/T

Don’t administered between 14 days before and 24 hours after C/T Target Up to 14 days or until

ANC≧10‚000/mm³ after the expected nadir

ANC≧5‚000/mm³ after the expected nadir

Guidelines^3-5

Dose 5 mcg/kg/day 6 mg once/cycle

Initiation time Within 1-3 days after completion of C/T 24 hours after completion of C/T

Target ANC for discontinuation

NCCN Until post-nadir ANC recover to normal or near-normal level

ASCO Until ANC >2000-3000/mm³

EORTC Until ANC recovery, which typically takes 10-11 days

HSCT=hematopoietic stem cell transplantation, SC=subcutaneous, IV=intravenous, ANC=absolute neutrophil count, C/T=chemotherapy, NCCN=National Comprehensive Cancer Network, ASCO=American Society of Clinical Oncology, EORTC=European Organization for Research and Treatment of Cancer

13

2.2.4 G-CSF 的使用天數探討

由於國外臨床治療指引對於短效G-CSF(filgrastim, lenograstim)的使用天數以

及ANC的目標並無明確的定義，故以下針對此部分加以討論。^3-5

Filgrastim(Neupogen^®) 的 仿 單 中 建 議 應 給 與 至 ANC 從 最 低 點 升 至 10,000/mm³(最多使用14天)，²⁹根據臨床試驗的結果，其中多數病患使用filgrastim 的時間平均為10-11天，其預防FN的效果與pegfilgrastim固定劑量一劑相似。^32,33 然而臨床實務部分，大部分病人所使用的天數卻較短。2009 年發表之一篇分 析 G-CSF 處方型態的研究中發現，不論是初級預防、次級預防或治療，filgrastim 使用天數中位數約 5-6 天。與 pegfilgrastim 固定劑量一劑相比，filgrastim 發生 FN 的比例較高(24.3% versus 10.7%)，且因 FN 而住院的比例也較高(19.8% versus 9.3%)，但此篇並未進行更深入之統計分析，因此無法得知兩者的差異是否具統計 的意義；⁶另一篇 2007 年在美國的處方型態研究中發現，於化學治療的第一週期 預防性使用 filgrastim 的病人，使用天數 8 天以下者佔 90%；84%的病人於之後的 化學治療週期中，預防性使用 filgrastim 的天數為 8 天以下；⁷ Weycker D et al.在 2006 年發表的研究中同樣發現，NHL、乳癌及肺癌的病人僅使用 4-7 天左右的 filgrastim 以預防 FN。另外，Weycker D et al.的研究中提出每多預防一天，可分別降低 NHL 病人、乳癌病人、肺癌病人的化學治療週期，各 19%、23%及 9%因嗜中性白血球 低下或感染而住院的風險，因此預防性使用 filgrastim 的天數越短，可能會增加病

人因嗜中性白血球低下或感染而再住院的風險。³⁴各處方型態分析之研究結果整理

於 Table 2-5。

14

Table 2-5 Comparison of retrospective, observational studies for usage patterns of G-CSF

Almenar D et al.⁶ Morrison VA et al.⁷ Weycker D et al.³⁴ Data sources Medical records IMS Health database → Medical records Medical claims Inclusion 1. Non-myeloid tumors

2. Receiving C/T supported by G-CSF

1. Breast, lung, ovarian, colon cancer and lymphoma

2. Receiving C/T, and new users of G-CSF

1. NHL, breast cancer, and lung cancer

Results n=248 (filgrastim, and pegfilgrastim) n=2863 (filgrastim, and pegfilgrastim) n=598 (all use filgrastim) Outcome FN: 24.3%

Hospitalization due to FN: 14.9%

FN: 7.3%^* Hospitalization for neutropenia or infection:

NHL: 20%

Breast cancer: 10%

Lung cancer: 15%

Patterns of filgrastim

Primary prophylaxis: 39.6%

Secondary prophylaxis: 47.8%

Treatment: 5%

Primary prophylaxis:

NHL: 15.4%

Breast cancer: 11.4%

Lung cancer: 32.8%

Duration of filgrastim

Median: 5-6 days;

Range: 1-13 days

Mean: ^*

First cycle: 3.7±2.8 days;

Subsequent cycles: 4.6±3.2 days

Mean: 4-7 days

C/T=chemotherapy, G-CSF= granulocyte colony-stimulating factor, FN=febrile neutropenia, NHL= non-Hodgkin’s lymphoma

*data from 2003

15

第三節 國外臨床治療指引與國內健保給付規定

2.3.1 國外治療指引對於 G-CSF 的使用建議

^3-5 2.3.1.1 初級預防、次級預防與治療之定義^3-5

根據國外治療指引，G-CSF 用於化學治療所引起的嗜中性白血球低下及 FN，

目的可分為預防以及治療，而預防又可分為初級預防(primary prophylaxis)和次級預 防(secondary prophylaxis)兩類。

初級預防：先前化學治療週期沒有出現過嗜中性白血球低下或是 FN，並於當 次化學治療給藥完成後，開始使用 G-CSF 以預防其發生。

次級預防：若上個化學治療週期出現嗜中性白血球低下或是 FN，而在此次化 學治療給藥後給與 G-CSF 做預防。

治療：在化學治療後出現嗜中性白血球低下或是 FN 時，給與 G-CSF 以加速 ANC 回復至正常值。

16

2.3.1.2 初級預防的優點¹⁵

NHL 的老年病人(大於 60 歲)在使用 CHOP 時，其中因嗜中性白血球低下之併 發症而死亡的人，63%是在化學治療的第一個週期發生。³⁵在使用 doxorubicin 和 docetaxel 且發生 FN 的乳癌病人中，其中有 75%發生於化學治療的第一個週期。³⁶ 由於嗜中性白血球低下的時間點，最常出現在前幾個化學治療週期，特別是化學 治療的第一個週期，因此更突顯了 G-CSF 初級預防的重要性。

在一篇綜合分析(meta-analysis)的結果顯示，實質腫瘤及惡性淋巴癌病人使用 G-CSF 做初級預防，可顯著的下降 FN 的相對危險(relative risk, RR=0.54, p<0.0001) 以及感染相關死亡率的相對危險(RR=0.55, p=0.018)，且可以顯著提高化學治療藥 物的給藥強度(+8.4%, p=0.001)。³⁷

2.3.1.3 FN 的危險因子

國外臨床治療指引指出有較高機率造成 FN 的可能危險因子有：^3-5 1. 使用的化學治療處方與其劑量強度

2. 病人相關的危險因子：

(1) 年齡大於 65 歲

(2) 先前有使用過化學治療或放射線療法(特別是照射範圍很大者) (3) 腫瘤侵犯至骨髓

(4) 化學治療前有嗜中性白血球低下、感染/開放性傷口或最近有手術 (5) 日常體能狀態不佳(poor performance status)

(6) 腎功能不佳、肝功能不佳(特別是膽紅素(bilirubin)上升) (7) 同時併用化學治療與放射線療法

(8) 曾出現過 FN (9) 營養狀況不佳

(10) 癌症分期晚期的病人(advanced cancer) (11) 未及早使用 G-CSF

17

除此之外，也有研究分析指出其他可能的危險因子，像是腫瘤型態、共病症、

低血紅素(hemoglobin, Hb)以及化學治療前的健康狀況等等。^15,38

針對同一種癌症中，不同研究分析而得的危險因子也會有所不同。有研究指 出使用 CHOP 的 NHL 病人，其發生 FN 的危險因子有：白蛋白(albumin)小於等於 3.5 g/dL、乳酸脫氫酵素(lactate dehydrogenase, LDH)超過正常值及腫瘤侵犯至骨

髓。³⁹ 針對同樣的癌症及同樣的化學治療處方，另一個研究分析出年紀大於等於

65 歲、有腎臟疾病的病史、使用的化學治療藥物平均劑量大於 80%的標準劑量與 未及早使用 G-CSF 者，較容易發生 FN。⁴⁰而另一篇 NHL 的研究中，並無限定化 學治療處方的類型，其結果顯示：年紀較大、化學治療的劑量較高(cyclophosphamide 或 etoposide)、曾使用過化學治療或白蛋白小於 3.5 g/dL 的病人，在第一個化學治 療週期較容易發生 FN。⁴¹這些差異可能與各研究所收集到的資料不同有關。

然而在乳癌、肺癌、大腸直腸癌和攝護腺癌的病人的第一個化學治療週期中，

會顯著增加 FN 風險的因子有：肺癌以及大腸癌(相較於乳癌)、晚期癌症、診斷癌

症後越慢給予第一次化學治療和共病症越多。⁴²

由上述可知，不同種類的癌症，其發生 FN 的可能危險因子並不相同。但即使 是同樣的癌症，由於各研究納入的研究族群或其化學治療處方的差異，也會得到 不同的結果。因此不論是危險因子的強度或種類，目前尚缺乏一個很好的標準可 供評估。以下將各篇研究結果整理於 Table 2-6。

18

Table 2-6 Comparison of different studies that identified risk factors for FN

Study Data sources Inclusion Outcome: FN Results for Cycle 1 (By patients)

FN Independent Variables

Hosmer W et al.

⁴²

n=86963

SEER-Medicare database

Breast, lung, prostate, and colorectal cancer (No G-CSF in first 7 days of C/T)

Neutropenia ICD code=288.0 Fever

ICD code=780.6

Breast: 4.1%

Lung: 10.2%

Colorectal: 5.5%

Prostate: 1.0%

Cancer type, stage, time from diagnosis to first C/T, comorbid conditions at diagnosis

Pettengell R et al.

⁴¹

n=240

INC-EU prospective observational European neutropenia study

NHL ANC<500/mm

³

Body temperature:

≧38℃

9%

(All cycles: 22%)

↑risk: Increased age, previous C/T, higher planned cyclophosphamide or etoposide dose, albumin<3.5 g/dL

↓risk: higher weight, and prophylactic G-CSF use

Morrison VA et al.

⁴⁰

n=577

Medical records NHL with CHOP Hospitalizations for FN

Hospitalizations:

≧65y/o: 28%

<65 y/o: 16%

First 3 cycles:

Age≧65y/o, renal disease, planned ARDI >80%, no early G-CSF use (use within the first 5 days of cycle 1)

Intragumtornchai T et al.

³⁹

n=145

Prospective NHL with CHOP (No G-CSF prophylaxis)

ANC<500/mm

³

Body temperature:

38.3℃

33.1% Albumin≦3.5 g/dL, LDH above normal range, bone marrow involvement

FN= febrile neutropenia, SEER= Surveillance Epidemiology and End Results, G-CSF= granulocyte colony-stimulating factor, C/T=chemotherapy, ICD= International Classification of Disease, NHL=non-Hodgkin’s lymphoma, ANC=absolute neutrophil count, CHOP=cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone, CCI= Charlson Comorbidity Index, LDH=lactate dehydrogenase, ARDI =average relative dose intensity, ALP=alkaline phosphatase, CV=cardiovascular, WBC=white blood cells

19

2.3.1.4 危險因子評估標準

國外臨床治療指引指出使用 G-CSF 做為初級預防，需根據病人當次使用之化 學治療處方引起 FN 之機率而訂。若當次化學治療處方發生 FN 的機率大於 20%，

則建議使用 G-CSF 做初級預防；然而若化學治療處方發生 FN 的機率介於 10-20%

之間，則需考慮病人本身的危險因子，若評估後認定發生 FN 的機率大於 20%，則 同樣建議使用 G-CSF 做初級預防。整理化學治療處方與發生 FN 的機率如 Table 2-7。

至於 FN 的治療，也僅建議有感染相關併發症的高危險群(年紀大於 65 歲、ANC 小於 100/mm³、預期嗜中性白血球低下會持續 10 天以上、癌症不受控制、曾出現 過 FN、低血壓、多重器官衰竭、肺炎、侵犯性黴菌感染或其他的感染疾病)可使用 G-CSF 做為治療。

Table 2-7 Chemotherapy regimens with moderate to high risk for FN in breast cancer and

NHL

^3,4

High risk of FN (>20%)

Breast cancer NHL

Docetaxel and trastuzumab (R)-ICE:

(ifosfamide, carboplatin, etoposide±

rituximab) AC-T

(doxorubicin , cyclophosphamide, taxanes)

CHOP

(cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone)

AT

(doxorubicin , taxanes)

DHAP

(dexamethasone, high dose cytarabine, cisplatin)

A-T-C

(doxorubicin, taxanes, cyclophosphamide)

Hyper CVAD

(cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone) DC⁴³

(docetaxel, cisplatin)

20

Moderate risk of FN (10-20%)

Breast cancer NHL

Taxanes FM

(fludarabine, mitoxantrone) Capecitabine and docetaxel

taxanes=paclitaxel or docetaxel

2.3.1.5 危險因子評估的難處⁴

現今化學治療處方所造成骨髓抑制的機率，其相關實證研究仍不足，現存的 研究結果也仍存在許多不確定性。在同樣或相仿的處方下，只要納入的病人族群 或化學治療藥物之使用劑量不同，其造成骨髓抑制的程度也會不同。另外化學治 療處方的使用劑量在各國家或是各醫院間並不一致，導致在判定化學治療處方所 造成的嗜中性白血球低下之機率十分不易。對於其他病人相關的危險因子，也尚 無一個評估標準可供參考。因此如何將 G-CSF 用於最適當的病人仍是目前重要的 臨床研究問題。

2.3.2 國內健保對於 G-CSF 的給付規定

2012 年國內的健保給付規定可參照 Table 2-8。若與國外臨床治療指引做對 照，我國健保局目前在預防或治療嗜中性白血球低下的目的上，給付血液惡性疾 病患者在靜脈輸注化學治療後可使用 G-CSF，也給付非血液惡性疾病患者在接受 化學治療後，曾經發生白血球少於 1000/mm³，或 ANC 小於 500/mm³者，可使用 G-CSF。而對於化學治療引發 FN 者，若為感染相關併發症之高危險群(例如：ANC 小於 100/mm³、癌症不受控制、肺炎、低血壓、多重器官衰竭或侵犯性黴菌感染)，

可使用 G-CSF。由此可見，在預防性使用 G-CSF 的部分，健保給付並未明確規範。

由於醫師開方常會受到健保給付的影響，因此 G-CSF 給付條文的不明確，可能會 影響癌症病人使用 G-CSF 的效果。

21

Table 2-8 國內對於 G-CSF 的健保給付規定⁴⁴

藥物 含量 健保給付 發證日 價格

Filgrastim (Filgrastim^®) 150 mcg/0.6 mL 91/8/1-迄今 91/4/26 $1662 75 mcg/0.3 mL 91/8/1-迄今 91/4/26 $810 300 mcg/0.7 mL 90/9/1-迄今 90/6/11 $2209 Lenograstim (Granocyte^®) 50 mcg 92/7/1-迄今 92/2/12 $497

250 mcg 92/7/1-迄今 92/2/12 $2288 100 mcg 92/7/1-迄今 92/2/12 $923 Pegfilgrastim (Neulasta^®) 6 mg/0.6 ml 101/6/1-迄今 100/9/8 $21515 健保給付規定

白血球生長激素(G-CSF) (至多攜回六天)(98/11/1、101/6/1)：

短效型注射劑(如 filgrastim、lenograstim)：(85/10/1、93/4/1、96/1/1、101/6/1) 1. 限

(1) 用於造血幹細胞移植患者。

(2) 血液惡性疾病接受靜脈輸注化學治療後。

(3) 先天性或循環性中性白血球低下症者(當白血球數量少於 1000/mm³，或 中性白血球(ANC)少於 500/mm³)。

(4) 其他惡性疾病患者在接受化學治療後，曾經發生白血球少於 1000/mm³， 或中性白血球(ANC)少於 500/mm³者，即可使用。(96/1/1)

(5) 重度再生不良性貧血病人嚴重感染時使用，惟不得作為此類病人之預防 性使用。(86/9/1)

(6) 化學治療，併中性白血球缺乏之發燒，若中性白血球小於 100/mm³、癌 症不受控制、肺炎、低血壓、多器官衰竭或侵犯性黴菌感染等危機程度 高之感染。

(7) 對於骨髓造血功能不良症候群(MDS)的病人，若因嚴重性的中性白血球 過低(ANC<500/mm³)而併發感染時，可間歇性使用 G-CSF，但不得作為 長期且常規性使用。

(8) 週邊血液幹細胞的趨動─不論在自體或異體幹細胞的收集，應於收集前 之 4~5 日開始皮下注射 G-CSF，其劑量為 10 μg /kg/day。

2. 患者如白血球超過 4000/mm³，或中性白血球超過 2000/mm³時，應即停藥。

惟當預估其骨髓功能不易恢復時，雖其血球已達上述標準，仍可給予半量之 治療，若仍可維持血球數，則可給予四分之一劑量，若仍可維持血球數，則 停用。任何時候，若白血球或中性白血球數過度增高，即應停藥。

長效型注射劑(如 pegfilgrastim)：(101/6/1)

1. 限非骨髓性癌症合併有骨髓侵犯之患者，在骨髓抑制性抗癌藥物治療後，且

曾經發生白血球少於 1000/mm³，或中性白血球(ANC)少於 500/mm³者使用。

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第3章 研究目的

化學治療處方造成骨髓抑制的機率，可能因研究族群的差異或各國家與醫院 所制定的化學治療處方配方及劑量不一樣，導致骨髓抑制的程度不盡相同，因而 提升判定化學治療處方發生 FN 之機率的困難度。在病人相關危險因子的部分，不 同的研究最後分析而得的危險因子種類和強度並不一致。由於現今尚無一個確切 的評估標準可供參考，如何將 G-CSF 使用在最適當的病人身上，是目前研究的重 要目標。

另外，雖然臨床試驗中短效的 G-CSF，平均使用天數約 10-11 天左右，但大多 數國家實際開方的天數僅只有臨床試驗使用天數的一半左右，而研究也指出使用 G-CSF 天數越短，可能會導致病人因嗜中性白血球低下或感染而住院的風險增加。

因此期望藉由本研究在單一教學醫院以病歷回顧的方式，取得更詳實的病人 基本資料、化學治療處方、G-CSF 使用情形與病人實驗室生化數值，以分析目前 G-CSF 的實際開方狀況，並進一步分析預防性使用 G-CSF 對於嗜中性白血球低下 之相關事件的影響，以及找出其他影響嗜中性白血球低下的相關因子。

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第4章 研究方法

第一節 研究材料

本研究為一回溯性世代研究，以臺灣北部某教學醫院的醫院資料庫以及病歷 系統作為研究材料。

醫院資料庫可分為「就醫資料檔」及「用藥檔」。就醫資料檔記錄門診及住院 病人之相關就診資料以及部分個人資料，包含病歷號、生日、性別、就醫日期、

所 有 ICD9-CM(International Classification of Disease, Ninth Revision, Clinical Modification)診斷碼與當年度有無接受化學治療。用藥檔中則記錄病人於門診或住 院的用藥紀錄，包含開方藥物與其含量、開方劑量、開方日期及處方天數。

病歷系統分為紙本病歷與電子病歷，本研究以電子病歷為主要的資料來源，

收集病人所有的基本資料，包含性別、身高、體重、共病症、之前有無使用過化 學治療或放射線療法、化學治療處方及實驗室生化數值等相關資訊。若研究對象 的相關資訊於電子病歷中有所不足，則以紙本病歷為輔，例如記錄病人有無發生 FN 需確認病人的體溫，若在電子病歷上查無相關數據，則翻閱紙本病歷進行確認。

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第二節 研究族群與研究架構

4.2.1 研究族群的納入與排除條件

本研究先利用 ICD9-CM 診斷碼，從醫院資料庫的就醫資料檔中，篩選出 2010 年 1 月 1 日至 2010 年 12 月 31 日期間內診斷有乳癌(174.xx)以及 NHL(200.xx, 202.xx) 的病人，流程圖請參照 Figure 4-1。

選擇乳癌以及 NHL 病人當作研究族群，其主因有幾個：此兩族群可分別代表 不同的癌症類型(實質腫瘤及血液惡性疾病)，且此兩癌症通常以治癒病人為目標，

研究顯示此兩癌症若因化學治療引發的 FN 而造成下一次給藥延遲或劑量減少，可 能會降低病人化學治療的成功率，故傾向使用 G-CSF 做預防。^3,4同時現已發表之 G-CSF 的處方型態研究中發現，使用 G-CSF 的族群中以乳癌及 NHL 病人所佔比 例較高，^6,7因而挑選之。

從資料庫篩選完畢後，因為 2010 年未使用化學治療者，無法分析其造成的嗜 中性白血球低下與相關併發症的發生，故予以排除。另外為避免研究結果受到其 他癌症的化學治療處方影響，故排除合併有其他癌症診斷碼的病人(排除除了乳癌 及 NHL 以外，ICD9-CM code=140.xx-208.xx 的病人以及用病歷回顧的方式，去除 醫師曾開立診斷含其他癌症者)，最後剩下的病人即為經資料庫篩選而得之初步研 究族群。

由於有些病人在 2010 年所使用的化學治療處方是延續 2009 年而來，為了定 義一個觀察起始點以收集病人資料，故排除 2010 年未開始一個新化學治療處方 者。另外，參與癌症治療之臨床試驗者，由於不一定能收集到病人所使用的化學 治療藥物，其化學治療處方也較無臨床實證，故予以排除。年齡<18 歲、後天免疫 不全者及接受骨髓幹細胞移植的病人也予以排除，剩下的病人群即為最終的研究 族群。本段所列之排除條件均以病歷回顧的方式獲得。

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Figure 4-1 Flow chart of patient population screening

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4.2.2 研究架構

本研究主要分為三部分：

1. 分析乳癌及 NHL 病人在使用化學治療下，嗜中性白血球低下之相關事件的發

生率。

2. G-CSF 之處方型態分析及其對於嗜中性白血球低下之相關事件的影響。

3. 將化學治療週期依照出現嗜中性白血球低下的有無分為兩組，比較兩組的基

本資料、癌症相關資料、G-CSF 預防的有無以及實驗室生化數值的差異，藉 此分析可能的危險因子。架構如 Figure 4-2 所示。

Figure 4-2 Study framework

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4.2.3 研究期間定義

所有研究病人以其 2010 年開始一個新化學治療處方之第一週期(cycle)的第一 天 為 「 進 入 研 究 世 代 日 期 (index date) 」， 以 病 人 死 亡 、 失 去 後 續 追 蹤 (loss-to-follow-up)、完成已計畫好的化學治療或放射線療法或「進入研究世代日期」

後觀察滿一年之日期為觀察終點(end point)，從「進入研究世代日期」至觀察終點 則為研究期間(observational period)。

4.2.4 研究資料收集

由於每個病人皆使用不只一個化學治療週期，故資料收集的方式除了以人為 單位收集病人相關的基本資料(身高、體重、性別及生日)及癌症相關資料(腫瘤型

態、癌症分級、「進入研究世代日期」之前有無接受化學治療或放射線療法及「進

入研究世代日期」之前有無出現嗜中性白血球低下或 FN)外，也同時以週期為單 位，收集病人在各個週期的癌症治療狀況(包含化學治療處方及放射線療法處方) 和每個週期化學治療前的肝腎功能，並記錄研究期間內所有的血球數值。若化學 治療週期內發生嗜中性白血球低下之相關事件，也會將之記錄下來。

嗜中性白血球低下之相關事件的定義

嗜中性白血球低下以及 FN 皆為嗜中性白血球低下之相關事件。本研究中對於 嗜中性白血球低下的定義包含第三級嗜中性白血球低下(ANC=500-1000/mm³)或第 四級嗜中性白血球低下(ANC<500/mm³)。若同時出現第三級或第四級的嗜中性白 血球低下(ANC<1000/mm³)且體溫≥ 38.0°C，則定義為 FN。

G-CSF 之處方型態

根據醫院資料庫的用藥檔，篩選出 2010-2011 年所有使用過 G-CSF 的病人，

取得其 G-CSF 的含量、開方劑量、開方日期及開方天數，再用病歷回顧的方式，

擷取病人在研究期間內每個週期使用 G-CSF 的狀況，確認其使用 G-CSF 之目的。

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本研究的化學治療週期中，G-CSF 的使用目的有三個，分別定義為：

初級預防： 在化學治療的第一週期或在嗜中性白血球低下之相關事件出現前，於 當次化學治療給藥完成後，開始使用 G-CSF 預防者。

次級預防： 在同個化學治療處方下，若因前一個化學治療週期出現嗜中性白血球 低下之相關事件，而在此次化學治療給藥完成後，開始使用 G-CSF 預防者。

治療： 在化學治療給藥完成後，出現嗜中性白血球低下之相關事件而使用

G-CSF 以加速 ANC 回復至正常值。

危險因子分析

國外臨床治療指引及相關研究中所提到的危險因子，包含年齡、腫瘤有無侵

犯骨髓、「進入研究世代日期」之前的治療狀況、實驗室生化數值、共病症、肝腎

功能及日常體能狀態等。

共病症的納入條件為查閱病歷資料時，病人「進入研究世代日期」前三個月 內醫師所列的診斷。根據共病症的多寡，計算 Charlson 共病症指數(Charlson Comorbidity Index, CCI)。由於高血壓並不包含於 CCI 中，故將高血壓獨立討論。

CCI 所包含的共病症項目，請參照 Table 4-1。

4.2.5 研究變項定義

以是否發生嗜中性白血球低下(包含 FN)為依變項。而自變項可分為基本資 料、癌症相關資料、G-CSF 的使用及實驗室生化數值。各個變項的種類與其分類 定義，請參考 Table 4-1。

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Table 4-1 Definitions of all variables

Variable Categories Coding Definitions

Baseline characteristics

1. Age Continuous variable

2. Sex Categorical variable 0: male 1: female 3. CCI Categorical variable 0: CCI≦1

1: CCI >1

myocardial infarction, congestive heart failure, peripheral vascular disease, cerebrovascular disease, dementia, chronic pulmonary disease, connective tissue disease, ulcer disease, mild liver disease, diabetes mellitus, hemiplegia, moderate or severe renal disease, diabetes with end organ damage, any tumor, leukemia, lymphoma, moderate or severe liver disease, metastatic solid tumor, acquired immune deficiency syndrome 4. History of hypertension Categorical variable 0: No

1: Yes Clinical information for cancer

5. Stage Categorical variable NHL 1: stage 1 2: stage 2 3: stage 3 4: stage 4

Breast cancer 1: stage 1 and 2 2: stage 3 3: stage 4

6. Tumor type Categorical variable NHL 1: DLBCL 2: FL

Breast cancer 1: IDC 2: ILC

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3: MCL 4: MALT 5: Others

3: MIX 4: Others

7. Previous chemotherapy Categorical variable 0: No 1: Yes

Receiving chemotherapy one year before index date

8. Previous radiation therapy

Categorical variable 0: No 1: Yes

Receiving radiation therapy one year before index date

9. Previous neutropenia Categorical variable 0: No 1: Yes

Events of neutropenia one year before index date

10. Previous FN Categorical variable 0: No 1: Yes

Events of FN one year before index date

11. Radiation therapy Categorical variable 0: No 1: Yes

Receiving radiation therapy during observational period

12. Receiving

chemotherapy which is high risk of FN

Categorical variable 0: No 1: Yes

FN risks >20%

Breast cancer: A-T-C, AC-T, DC

NHL: (R)-ICE, (R)-DHAP, (R)-CHOP, (R)-CVAD 13. Number of neutropenia

in observational period

Continuous variable

14. Doses decrease of planned chemotherapy³⁸

Categorical variable 0: ARDI >80%

1: ARDI≦80%

planned dose of myelosuppressive drug RDI=

standard dose of myelosuppressive drug sum of RDI

ARDI=

number of myelosuppressive drugs in the protocol 15. Delay planned date of

chemotherapy

Categorical variable 0:≦7days 1: >7days