第二章 文獻探討
第一節 猝睡症的診斷與病因
國
立 政 治 大 學
‧
N a tio na
l C h engchi U ni ve rs it y
第二章 文獻探討
第一節猝睡症的診斷與病因
一、猝睡症的症狀與流行病學
猝睡症是一種慢性神經系統的睡眠障礙，主要表現為日間過度嗜 睡。依據睡眠障礙國際分類手冊第二版診斷準則，患者必須幾乎每日 均出現日間過度嗜睡的抱怨，並且持續時間超過三個月以上，才符合 嗜睡的標準。除過度嗜睡之外，相關症狀還包含猝倒、睡眠麻痺及入 睡時與由睡眠中清醒時出現生動的幻覺。其中猝倒為受情緒誘發而出 現突發性短暫肌張力喪失，在所有猝睡症患者中約有 60%到 70%合 併 出 現 猝倒 症狀， 因 此 猝睡 症可進 一 步 劃分 為猝睡 症 伴 隨猝 倒
（narcolepsy with cataplexy, N+C）及猝睡症未伴隨猝倒（narcolepsy without cataplexy, N-C ） 兩 個 群 體 （ AASM, 2005; Akintomide &
Rickards, 2011）。過度嗜睡是猝睡症主要症狀，患者多數因此症狀就 醫。患者經常抱怨在不恰當時間或地點睡著或思睡，研究顯示約有三 分之二患者會在駕駛中睡著，而有五分之四患者會在工作中睡著
（Akintomide & Rickards, 2011; Berry, 2012; Dauvilliers et al., 2001）。
因此嗜睡是猝睡症患者最顯著且影響最大的抱怨之一。但嗜睡並非猝 睡症特有症狀，任何造成睡眠受到干擾的睡眠障礙都可能導致患者出 現日間嗜睡的抱怨，包括睡眠呼吸中止症（sleep apnea）、克列—李文
24
‧ 國
立 政 治 大 學
‧
N a tio na
l C h engchi U ni ve rs it y
症候群（Klein-LevinSyndrome, KLS）、週期性肢體抽動症（Periodic Limb Movement Disorder, PLM）等。
猝倒則是猝睡症唯一的特異症狀，表現為突然發生的肌肉張力喪 失，伴隨著隨意肌無力，持續時間約在幾秒至幾分鐘之間，多數時間 均少於一分鐘，且患者的意識清醒並未喪失（Berry, 2012; Overeem et al., 2011）。猝倒的特點是由強烈情緒引發突然的、暫時的、單側或雙 側肌肉張力喪失，常見的包括大笑、生氣、興奮或驚訝，發作期間個 體意識維持清醒，因此在猝倒後，病患能夠回憶整個過程。但如果發 作持續超過幾分鐘，病患有可能轉變進入快速眼動睡眠階段（Rapid eye movement sleep stage, REM stage）並經歷入睡幻覺（Berry, 2012;
Overeem et al., 2011）。在一個大樣本系統性調查研究中，發現大笑和 生氣是最易引發猝倒的刺激，而下顎、手臂及腿部則是較常出現肌張 力喪失的部位（Akintomide & Rickards, 2011; Cao, 2010; Dauvilliers et al., 2001）。猝倒發作有程度上的差異，當肌張力喪失較嚴重時，身體 上幾乎所有隨意肌都會受到影響，可能導致完全的癱瘓，但此時眼部 肌肉不會受到影響，因此病患仍可以轉動他們的眼睛，同時橫隔膜肌 肉活動也不會受到影響，因此不會有窒息感或呼吸侷限情形的發生，
這也使得病患不致出現類似恐慌發作的症狀表現（Nevsimalova et al., 2011; Overeem et al., 2011）。在較輕的猝倒病患中，肌張力的喪失可
25
‧ 國
立 政 治 大 學
‧
N a tio na
l C h engchi U ni ve rs it y
能是非常細微的，只包括少數肌肉群或者只是單側肌肉發生變化。如 上眼瞼下垂、說話困難、部分頸部肌肉無力（點頭或頭部下垂）等部 位都可能發生（Akintomide & Rickards, 2011）。在多數病患中，部分 肌無力比全部肌無力更常見，在較輕微症狀表現中，肌張力喪失或許 是不明顯的，病患可能只有肌肉變弱或較乏力的模糊感覺，因此對生 活影響程度相對較小。但較嚴重的發作也可能出現突然癱倒在地上，
甚至因此受傷，此類病患受病症影響極大。但研究亦顯示患者在因應 疾病過程中，會逐漸尋找因應的方式，大部分患者在症狀開始時都能 找到支撐，以防止較大傷害發生（Berry, 2012; Cao, 2010）。
生動的幻覺並非猝睡症患者特異症狀，一般可發生在入睡時或由 睡眠醒來的過程，會出現相當真實的知覺經驗，幻覺經驗可能包括所 有感官知覺，包括視覺、聽覺、觸覺、運動覺等，約有 40%-80%猝 睡症患者出現此症狀。幻覺發作時間短暫，持續時間約數分鐘，其機 轉與患者迅速轉換進入快速眼動期睡眠可能具有關聯（Ohayon, Priest, Caulet, and Guilleminault, 1996）。
睡眠麻痺也不是猝睡症特有症狀，但對經歷過睡眠麻痺症狀患者 而言是相當震驚的經驗，發生在入睡或由睡眠中醒覺的過程，患者意 識清醒，但眼皮無法睜開、四肢無法移動，持續時間在 5 分鐘以內，
也常會伴隨具有驚嚇性的幻覺，對個體常造成相當恐慌的經驗（Berry,
26
‧
而以色列盛行率最低約萬分之二外，其餘國家約略相當（Akintomide
& Rickards, 2011; Longstreth, Koepsell, Ton, Hendrickson, & van Belle, 2007; Ohayon, Priest, Zulley, Smirne, & Paiva, 2002; Shin et al., 2008）。 流行病學研究顯示，猝睡症可以發生在任何年齡階段，平均初發年齡 約在 20 歲到 30 歲間（Berry, 2012）。但初發時間受調查區域、方法 之限制，有相當大的變化，因此另有研究指出初發的高峰期出現在
27
‧ 國
立 政 治 大 學
‧
N a tio na
l C h engchi U ni ve rs it y
15 歲左右及 35 歲左右（Dauvilliers et al., 2001）。 二、猝睡症的病因
過去研究透過不同的層面來探索猝睡症的病因，證實猝睡症與基 因、免疫系統、及某些中樞神經系統異常有關，但猝睡症確切的病因 機轉迄今未明。
在基因相關研究中首先發現猝睡症具有明顯家庭病史，直系血親 具有猝睡症會增加子代發生的風險至無病史者的10至40倍，但同卵雙 生子的共同罹病率卻僅有25%至31%，說明猝睡症除基因因素外仍有 其他可能病理機制（Bernardini et al., 2012; Dahlitz, Vaughan, Kayed, &
Parkes, 1992）。基因研究發現猝睡症與特殊型態的人類白血球抗原 HLA（human leukocyte antigen , HLA）有關（Ando et al., 1997; Moreira et al., 2005; Wieczorek, Dahmen, Kasten, Epplen, & Gencik, 2004）。 HLA抗原係由複雜的基因排列及其分子產物所形成，涉及免疫系統的 調節及細胞的分化。HLA抗原表現在人類第6號染色體的短臂上，包 括有A、B、C、D（DR、DQ、DP）等基因序列。研究發現合併猝倒 的病患約90%到95%的病患有DQB1*0602等位基因，而在未合併猝倒 的患者中DQB1*0602陽性比率僅約40%到60%，然而這不能視為猝睡 症的判斷基準，因為約有12%日本人、25%白人及38%非裔美國人具 有此一等位基因，但卻未表現出猝睡症相關的症候群（Han et al., 2003;
28
‧ 國
立 政 治 大 學
‧
N a tio na
l C h engchi U ni ve rs it y
Olerup, Schaffer, Hillert, & Sachs, 1990; Peraita-Adrados, Ezpeleta, Balas, & Vicario, 1999; Planelles et al., 1997）。因此整體而言，
DQB1*0602 等 位 基 因 可 能 與 患 者 症 狀 嚴 重 度 較 具 關 聯 （ Berry, 2012）。
de Lecea 等人（1998）發現下視丘泌素的缺乏與猝睡症具相當強 烈的關聯性（de Lecea L. et al., 1998）。下視丘泌素神經元位於下視丘 後側或側葉，並廣泛地投射至中樞神經系統中，其功能可增加清醒時 大腦區域的活動，保持睡眠—清醒系統的穩定，並防止睡眠—清醒系 統突然的轉換（Baumann, Khatami, Werth, & Bassetti, 2006）。臨床實 證已有相當豐富的證據支持猝睡症患者腦部缺少下視丘泌素神經元，
同時在患者腦脊髓液中僅發現極少量甚至完全無法測得下視丘泌素 的分泌（Andlauer et al., 2012; Baier et al., 2011; Huda et al., 2013;
Kornum, Faraco, & Mignot, 2011; Nakamura, Kanbayashi, Sugiura, &
Inoue, 2011 ）。 產 生 下 視 丘 泌 素 的 神 經 元 位 於 下 視 丘 後 背 側
（dorsolateral hypothalamus），它們在下視丘內有相當密集的投射，同 時也廣泛投射至腦部其他區域，例如腦幹（brainstem）的藍斑核（locus coeruleus）和腹側被蓋區（ventral Tegmental）、皮質區（cortex）、基 底核（basal ganglia）、及杏仁核（amygdala）等區域。其投射路徑涉 及的神經胜肽對許多生理功能具有影響，包括體溫調節、進食、內分 泌功能、心血管調節及睡眠清醒週期（Andlauer et al., 2012; Arii et al.,
29
‧ 國
立 政 治 大 學
‧
N a tio na
l C h engchi U ni ve rs it y
2004; Hara et al., 2001; Hungs & Mignot, 2001; Nishino et al., 2010;
Siegel, Moore, Thannickal, & Nienhuis, 2001）。合併猝倒病患約有 90%
出現下視丘泌素神經元缺乏，同時在腦脊髓液（cerebrospinal fluid, CSF）中幾乎找不到下視丘泌素，而此現象僅出現在 5%至 10%未伴 隨猝倒病患身上（Berry，2012）。但究竟是下視丘泌素神經元缺損導 致猝倒發生，或者猝倒發生後致使下視丘泌素神經元受損仍有待進一 步釐清。
最近，幾個研究發現數個猝睡症病患體內蛋白質抗體（antibodies against a protein）TRIB2增加（Kawashima et al., 2010; Lim & Scammell, 2010; Ray, 2010）。在一個研究中，有25%的伴隨猝倒病患發現此抗體 提高，而僅3.5%的未合併猝倒病患及4.5%的正常人中發現此抗體。
由於出現TRIB2抗體者其猝睡症初發時間均在2.3年以下，而2.3年以 上者沒有出現此一抗體，因此此疾病與免疫系統之間的關係備受關注
（Kawashima et al., 2010）。TRIB2由下視丘泌素神經元（Hcrt）產生，
為自體免疫系統引發猝睡症提供部分支持的證據（Lim et al., 2010）。
然而，究竟是TRIB2抗體引起Hcrt的損傷、或在Hcrt神經損傷後出現、
或者只是一種其他造成Hcrt神經元損傷原因下簡單的次發現象則仍 不清楚（Berry, 2012）。
三、猝睡症的評估與檢驗
如上述，嗜睡並非猝睡症特有的症狀，因此猝睡症的診斷有賴詳
30
‧ 國
立 政 治 大 學
‧
N a tio na
l C h engchi U ni ve rs it y
細的病史及實驗室檢驗加以確認，除患者具有明顯猝倒症狀可較確定 為猝睡症外，臨床上一般仍以較客觀的檢驗，以排除其他睡眠障礙導 致嗜睡，或更確定為猝睡症，一般建議的客觀檢驗方式為夜間多項睡 眠檢驗（ polysomnography, PSG） 加上翌日的多 次入睡潛時測試
（multiple sleep latency test, MSLT）。
（一）多項睡眠檢驗
夜間多項睡眠檢驗主要用以排除其他導致日間嗜睡的睡眠障礙，
如睡眠呼吸中止症、週期性腿部抽動症等，而非用以確認猝睡症的表 現。然而猝睡症患者在多項睡眠檢驗仍有較常見的表現特徵，包括較 短的入睡需時（sleep onset latency, SOL），以及較低的睡眠效率（sleep efficacy, SE）伴隨第一階段睡眠期增加及慢波睡眠（slow wave sleep, SWS）期減少（Aldrich, 1998; Bassetti & Aldrich, 1996）。伴隨猝倒患 者較未伴隨猝倒患者睡眠效率較低，同時夜間醒覺次數增加，但在夜 間進入快速眼動睡眠上，有33％伴隨猝倒病患在15分鐘內進入快速眼 動期，而有24%未伴隨猝倒者及1%睡眠呼吸中止症患者在15分鐘內 出現快速眼動睡眠（Aldrich, 1998）。雖然並非所有猝睡症患者在夜 間多項睡眠檢驗中均會出現「入睡後進入快速動眼睡眠」（sleep-onset rapid eye movement sleep , SOREM）的現象，但研究發現這項特性對 正確診斷猝睡症具有98.5%的特異性及68%的敏感性（Berry, 2012）。
31
‧ 國
立 政 治 大 學
‧
N a tio na
l C h engchi U ni ve rs it y
因此，即使SOREM出現並非所有猝睡症患特性，但進行整晚的PSG 仍有相當的意義與價值，特別是當沒有其他原因可解釋較短的快速眼 動睡眠潛時，如憂鬱症、睡眠呼吸中止症、近期停用可能抑制快速眼
因此，即使SOREM出現並非所有猝睡症患特性，但進行整晚的PSG 仍有相當的意義與價值，特別是當沒有其他原因可解釋較短的快速眼 動睡眠潛時，如憂鬱症、睡眠呼吸中止症、近期停用可能抑制快速眼