猝睡症患者疾病嚴重度、神經認知功能對生活品質關聯之縱貫研究：階層線性模型分析 - 政大學術集成

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(1)國立政治大學心理學研究所博士論文指導教授：許文耀博士楊建銘博士黃玉書副教授. 猝睡症患者疾病嚴重度、神經認知功能對生活品質關聯之縱貫研究：階層線性模型分析治. 政. 大. 立 between Symptom severity, The Relationship. ‧ 國. 學. Neuro-Cogntive Function and Quality of Life on. ‧. Narcolepsy: A Hierarchical Linear Model study. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i Un. v. 研究生：王志寰中華民國一○二年七月.

(2) 謝辭. 回首向來蕭瑟處論文，越接近完工，就越不敢面對，反覆討論與追蹤修訂像座高山，巨石總在自以為即將登頂時滾落，像被要求參加長跑的短跑選手，熟知的技巧與天賦能力都不足以呈現一個完美的結果。每天懷著忐忑的心情打開信箱，一方面期待著老師趕快回信，讓我有較多時間修改，. 政治大. 一方面又盼望著不要有信來，能給自己多一天的喘息，於是逃避著、. 立. 應付著所有與論文有關的討論，敷衍著、抗拒著所有對論文的詢問與. ‧ 國. 學. 關懷，我用美好的幻想充填著生命的殘破，用助人的假象撐起委靡的. ‧. 生活。現在論文完成了，辛辛苦苦地爬上高山，以為看得見學術堂奧. Nat. io. sit. y. 的廣裘寬闊，孰知看到的只有自己，以及卑微的蒼涼與嘲弄。. er. 十年了，從諮商走向臨床，從家庭研究走進睡眠實驗，從張老師. al. n. iv n C hengchi U 走入長庚醫院，論文主題從臨終關懷轉成了兒童睡眠，再變換為成人睡眠呼吸中止、代謝症候群，最後確立在猝睡症，統計分析由 ANCOVA、 MANOVA，而 LGM，最後定調於 HLM。看著統計數據，真相逐漸模糊了，病患漸被遺忘了，那些有血有肉的精彩生命劇本，在螢幕前轉變成數字檢驗，我要如何才能像那些偉大學者一樣，對研究忘情而無怨呢？怎樣看著光陰與努力化為灰燼仍安之若素呢？以我的能力與特質，決無力完成這份論文，需要感謝的人太多太 1.

(3) 多。最需感謝楊建銘老師；今年五月離口試還剩一個月時，電話橫跨兩大洋朝美國西岸而去，每聲鈴響，心都糾結了一下，憂慮著等會楊老師會說些什麼？看了我的稿件他心情如何？會不會他的要求我無法做到？往往長達兩三小時的對談，沒有太多批評與責難，老師一步一步引導著思考研究的理路與方向，像試圖從水成岩的縐折刻痕裡推敲千百萬年來的驚濤拍岸；而每次來信都血淋淋地指出我個性上的缺. 政治大. 失，讓我重新思考向為自己忽略的性格問題。. 立. 許文耀老師的指導方式讓我想起風與太陽的故事，對我的論文向. ‧ 國. 學. 來沒有太多的修改，但每每取筆畫出那一幅幅結構圖、假設架構時，. Nat. io. sit. 容，試圖讓我知道，研究無自性，如鏡：映心。. y. ‧. 思路清晰、論理明確，總讓我恍然大悟，然後他會帶著一種淡淡的笑. er. 黃玉書醫師絕對是我生命中的貴人，帶我進入兒童睡眠研究之中，. al. n. iv n C hengchi U 提供病患讓我瞭解睡眠領域的瑰麗奇幻，提供研究讓我參與及發表，. 並每每給我最直接的協助，無論在資料收集、統計分析，甚至論文撰寫的過程，沒有黃醫師的協助這份論文決無法做完。謝謝鍾思嘉老師一路的提攜與照顧，從安排我進睡眠實驗室，讓我得以進入這個迷人的世界，到安排每年兩個月到大陸工作的機會，恰足以支撐我一年生活所需，才讓我義無反顧地實現求學的夢想。謝謝家人的支持，容許我任性地放棄優渥的工作，打工兼職度過 2.

(4) 這十年讀書生涯，你們對我向來提供完全的支持，從不抱怨苛責我的任性。實驗室及研究路途中的伙伴，昌偉、雅雯、純慧、家碩、彥霖、小撰、明潔，你們的討論與建議是深邃幽暗時的火光，溫暖照亮我冰冷混亂的研究思路。黃芳銘老師、伯僩、博煜在統計方法上的協助，讓我龐大的數據有了條理分明的契機。淑慧、妙嬬、芳琳、雅嵐、慈. 政治大. 芳謝謝你們在收案過程中的協助，從資料輸入、核對，甚至加班幫我. 立. 處理 data，讓我可以放心從容地進行分析。還有永遠能成為求學路上. ‧ 國. 學. 會心團體的實驗室伙伴、長庚及中山睡眠中心的美麗技術員們、當然. ‧. 最重要的還有所有同意接受研究的猝睡症病患，覺得自己任性地享受. Nat. io. sit. y. 這麼多人的照顧、支持、幫忙，最後集好處於一身的只有自己，謝辭. er. 該以懺悔錄的形式寫完。. al. n. iv n C hengchi U 論文完成了、理想實現了，許多事情假借理想之名可以做得義無. 反顧，但越是這樣，越顯得沒有理想做為藉口時，這些事情做得多麼自私任性，謝謝所有這一路陪伴的人事物對我的寬容，期待這論文的完成是一個新的起點，而生命能有嶄新的綻放與奉獻。. 3.

(5) 目錄中文摘要………………………………………………………………………….…………………….I 英文摘要.…………………………………………………………………………………………….IV 第一章緒論…………………………………………………………………………….…………1 第一節研究動機與目的…………………………………………………… 1 第二章文獻探討………………………………………………………………………..……10. 政治大. 第一節猝睡症的診斷與病因……………………………………………10. 立. 第二節猝睡症患者的生活品質………………………………………..23. ‧ 國. 學. 第三節猝睡症患者的神經認知功能…………………………………36. ‧. 第四節縱貫研究的意義…………………………………………………….45. Nat. io. sit. y. 第五節研究問題與假設…………………………………………………….47. er. 第三章研究方法……………………………………………………………………………..50. al. n. iv n C hengchi U 研究架構………………………………………………………………..50. 第一節. 第二節研究對象…………………………………………………………………51 第三節研究流程…………………………………………………………………53 第四節研究工具…………………………………………………………………56 第五節資料處理…………………………………………………………………64 第四章研究結果…………………………………………………………………………….70 第一節基本人口統計變項統計結果…………………………………..70 4.

(6) 第二節猝睡症患者生活品質變化之階層線性模式分析….74 第五章討論與建議………………………………………………………………………….93 第一節猝睡症患者生活品質隨時間變化情形………………..93 第二節症狀對生活品質之影響……………………………………….97 第三節神經認知功能變化對患者生活品質之影響………104 第四節猝睡症患者生活品質完整模式…………………….……108. 政治大. 第五節研究建議………………………………………………………....…111. 立. 參考文獻…………………………………………………………………………………..………121. ‧ 國. 學. 附錄……………………………………………………………………………………………..……131. ‧. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. 5. i Un. v.

(7) 附錄附錄一史丹佛猝睡症量表……………………………………………………………131 附錄二兒童青少年日間嗜睡量表………………………………..………………139 附錄三簡式生活品質量表……………………………………………………………140 附錄四艾普渥斯嗜睡量表……………………………………………………………143. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. 6. i Un. v.

(8) 表次表 2-1 猝睡症症狀表現…………………………………………….………………………13 表 2-2 猝睡症對生活品質各向度之影響…………………………………………34 表 3-1 各時間點樣本數統計表………………………………………………………..53 表 4-1 樣本基本資料統計摘要………………………………………..………………72 表 4-2 猝睡症患者生活品質特性…………………………….………………………72 表 4-3 生活品質向度變化軌跡與差異檢定………………….…………………73. 立. 政治大. 表 4-4 生活品質零模型摘要表……………………………………….…….…………76. ‧ 國. 學. 表 4-5 生活品質各向度零模式組內相關係數…………………………………77. ‧. 表 4-6 生活品質生理向度無條件成長模型摘要表………………..………78. io. sit. y. Nat. 表 4-7 生活品質心理向度無條件成長模型摘要表………………..………79. er. 表 4-8 症狀無條件階層線性模式分析……………………………………………81. al. n. iv n C hengchi U 個體間變項階層線性模式摘要表………………………….……………84. 表 4-9. 表 4-10 症狀對生活品質影響之成長模型摘要表……………………………84 表 4-11 猝睡症患者生活品質影響完整階層線性模型分析摘要表..90 附錄表 1 猝睡症患者生活品質各向度平均數與常模比對………..….143 附錄表 2 生活品質各向度相依樣本 t 檢定摘要表………………………..145. 7.

(9) 圖次圖 3-1 研究架構圖…………………………………………………………………………..50 圖 3-2 研究流程圖…………………………………………………………………………..55 圖 5-1 猝睡症患者生活品質假設模式架構………………………………….110. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. 8. i Un. v.

(10) 摘要本研究旨在探討猝睡症患者生活品質受症狀變化及神經認知功能改變的影響情況，以及不同層次影響因素對患者生活品質的初始狀態及後續變化軌跡的影響效果。本研究於北部一所醫學中心睡眠障礙科及兒童心智科募集確診為猝睡症之患者，經同意後進行為期五年的長期研究，募集總人數. 政治大. 168 人，完成五年資料收集人數 85 人。本研究使用睡眠多項檢驗. 立. （polysomnography, PSG）、多段入睡測試（multiple sleep latency test,. ‧ 國. 學. MSLT）、人類白血球抗原檢驗（human leukocyte antigen, HLA）為基. ‧. 本檢驗工具，以電腦化第二版康氏持續注意力測驗（Continuous. Nat. io. sit. y. Performance Test- II）及威斯康辛卡片分類測驗（Wisconsin Card. er. Sorting Test, WCST）為檢測神經認知功能之工具，以自填艾普渥斯嗜. al. n. iv n C h escale, 睡程度量表（Epworth sleepiness h i 、U史丹佛睡眠問卷（Stanford n g cESS）. sleep inventory, SSI）及簡式生活品質量表（short from-36 items of health related quality of life, SF-36）做為症狀嚴重度及生活品質的依據。資料分析以描述統計及階層線性模式（hierarchical linear models , HLM）統計方法進行。主要結果如下：一、猝睡症患者生活品質分為生理與心理兩個層面，患者生理層面在五年期間維持相對穩定沒有顯著變化；心理層面中之不同向 9.

(11) 度則有不同變化趨勢，心理健康與活力向度隨時間有逐漸提高的趨勢，患者此二向度生活品質接受治療後有穩定上升的趨勢，而社會功能及情緒角色限制則呈現二次方曲線變化，以及呈現先增後減的發展軌跡，患者此二向度接受治療後顯著上升，第三年後有逐年下降的趨勢。二、患者嗜睡程度及猝倒嚴重度變化隨時間有顯著成長軌跡，呈二. 政治大. 次方曲線發展，轉折點在第三年，接受治療前三年症狀呈現穩. 立. 定降低的軌跡，但自第三年起逐年增加，此結果與藥物治療初. ‧ 國. 學. 期症狀獲得顯著改善，後期改善幅度相對減少，及藥物效果具. ‧. 有關聯。. Nat. io. sit. y. 三、個體間層次變項僅疾病持續時間、HLA 對患者生活品質具顯著. er. 解釋力，其中疾病持續時間越長，患者可能發展因應症狀之策. al. n. iv n C h e n g c h i U HLA 則對症狀有不同略，從而降低疾病對生活品質之衝擊。而影響，HLA 陽性患者初始嗜睡程度較陰性者為低，且接受治療後改善效果較陰性者顯著，猝倒嚴重度起始值較陰性者高，且接受治療後的趕善幅度較陰性者小。四、疾病嚴重度變化對生活品質具顯著影響，完整模式分析中，時間主效應未達顯著，但可由症狀變化及神經認知功能改變進行更佳的解釋。嗜睡程度變化僅對身體疼痛向度變化不具有解釋 10.

(12) 力外，對其餘七個向度均具顯著影響；猝倒影響層面不及嗜睡程度，但亦可解釋生理量表、生理角色限制、心理量表、心理健康、情緒角色限制、活力等向度上的變化。五、神經認知功能改變與否對患者生活品質具有加成效果，分析顯示患者神經認知功能改善時，其生活品質提升速率較未改善者高，影響較顯著的包括注意力、警覺度及概念反應，此結果與. 政治大. 下視丘泌素參與的維持注意力及前額葉功能有關。. 立. 本研究依據分析結果提出猝睡症患者生活品質受嗜睡症狀及猝. ‧ 國. 學. 倒嚴重度改變直接影響，同時受人類白血球抗原屬性及神經認知功能. ‧. 改變調節之假設模型，作為未來研究參考依據。並根據研究結果與限. Nat. 患者生活品質相關研究提供建議。. n. al. Ch. engchi. er. io. sit. y. 制，提出對臨床實務的應用與心理介入的建議，並對未來提升猝睡症. i Un. v. 關鍵字：猝睡症、生活品質、症狀嚴重度、階層線性模型. 11.

(13) The relationship between symptom severity, neuro-cogntive function and quality of life on Narcolepsy: A Hierarchical Linear Model study Wang, Chih-Huan. Abstract The current study aims to: (1) examine the change of eight domains of quality of life in narcoleptics within five years, (2) investigate the impact of the change of symptom severity on different dimension of quality of life, as well as the influence associated with the change of neuro-cognitive function. There were 168 participants recruited from a medical center in northern Taiwan. 85 of them completed the 5-year annual follow-up data collection. During the follow-ups, polysomnography (PSG), multiple sleep latency test (MSLT) and human leukocyte antigen (HLA) test were conducted. Computerized neuropsychological tests of Conners’ Continuous Performance Test- II (CPT-II) and Wisconsin Card Sorting Test (WCST) were also administered to obtain attention and executive function data. The short from-36 items of health related quality of life (SF-36), Stanford sleep inventory (SSI) and Epworth sleepiness scale were applied to assessaquality of life and symptom v severity. Descriptive i l n statistics and hierarchical C linear models were for data analysis. h e n g c h i U applied The main results were: 1. The quality of life was divided into physical and psychological domains. The physical domain kept relatively stable during the 5-year follow up as opposed to the psychological domain. In psychological domain, the vitality and psychological health showed increasing tendency overtime. However, the social function and role functioning-emotion increased during the first 3 years then declined afterward. 2. The symptom severity also showed a tendency corresponded to quadratic curve. The daytime sleepiness together with cataplexy severity reduced immediately after treatment but rose after the third year. 3. The variables of individual characteristics that showed significant. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. 12.

(14) impact on quality of life were disease duration and HLA type. The longer the duration, the better quality of life one had. Positive HLA typing seemed to be a protective factor on severity of sleepiness. It also predicted better treatment outcomes, but worsen the severity of cataplexy and treatment effects. 4. The symptom severity could be a good explanation as a variable of quality of life. The daytime sleepiness altered all domain of SF-36 expect body pain. Cataplexy affected only psychological domain of SF-36. 5. The neuro-cognitive function was also found to affect quality of life. Those who improved in attention and executive function test got greater improvement on SF-36 as well. The vigilance on CPT-II and conceptualized response on WCST had most significant impact. I proposed a model of change of quality of life in patients with narcolepsy based on the results obtained. Several suggestions were also proposed for clinical and psychological intervention for narcolepsy to improve their quality of life.. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i Un. v. Key words: narcolepsy, quality of life, symptom severity, Hierarchical Linear model (HLM) 13.

(15) 第一章緒論第一節研究動機與目的猝睡症（narcolepsy）是一種罕見慢性睡眠異常，以白天過度嗜睡（hypersomnia）為主要症狀，並可能伴隨有猝倒（cataplexy）、入睡（hypnagogic）或從睡眠轉入清醒時（hypnopompic）出現生動的幻覺、及睡眠麻痺（paralysis）等症狀表現（AASM, 2005）。因此在. 政治大. 疾病的分類上，睡眠障礙國際分類手冊第二版（The International. 立. Classification of Sleep Disorders-2nd ED, ICSD-II）就將猝睡症分為伴隨. ‧ 國. 學. 猝倒及未伴隨猝倒兩個類別（AASM, 2005），未伴隨猝倒患者主要. io. sit. y. Nat. 喪失的症狀。. ‧. 表現症狀為過度嗜睡，而伴隨猝倒患者則合併情緒狀態下出現肌張力. er. 猝睡症的盛行率約為兩千分之一，據此估計台灣罹患人數約在一. al. n. iv n C h e n g c h i U1880 年疾病提出開始，至萬人左右（Yeh, 2010）。由於人數較少，從 1981 年他們的生活品質才逐漸受到重視。Broughton 與 Ghanem 等人（1981）率先以系統方式研究猝睡症對患者生活產生的影響，並發現從症狀初發開始，患者在人際關係、工作表現、學業成就、參與休閒活動、及每日生活作息安排等向度均較正常控制組為低，並認為猝睡症對患者生活造成相當全面性的影響（Broughton et al., 1981）。其後 Daniels 等人（2001）使用簡式生活品質量表（Quality of Life Short 14.

(16) form-36, SF-36）對患者生活品質進行研究，發現患者在生理功能（physical function）、生理角色限制（role functioning-physical）、活力（vitality）、情緒角色限制（role functioning-emotional）、心理健康（mental health）、身體疼痛（body pain）、社會功能（social functioning）及一般健康（general Health）等八個生活品質向度均遠低於正常控制組（Daniels et al., 2001），此結果亦顯示猝睡症對患者生活品質具有全面性的影響。. 立. 政治大. 影響猝睡症患者生活品質的因素很多；首先是病程相關因素，研. ‧ 國. 學. 究指出症狀持續時間越長，患者生理角色功能、一般健康程度、活力、. ‧. 社會功能及情緒角色限制等向度自評分數越低（Vignatelli et al., 2004）。. Nat. io. sit. y. 同時症狀初發（onset）時間越早、自初發至確診時間越長，對患者生. er. 心理調適上及自尊影響越大，造成生活品質影響也越大（Stores,. al. n. iv n C hengchi U 2006）。另一研究則指出，罹病時間在兩年以上. Montgomery, Wiggs,. 的成人患者，有 16%出現職業適應上的問題，包括失業、降職或調職、減薪等（Wilson, Frazer, Lawrence, & Bladin, 2007）；初發至確診時間超過一年以上的年輕患者，則有 34%出現學業適應上的問題，包括退學、休學、成績退步、人際關係問題等（Stores et al., 2006）。足見時間對患者生活具顯著影響力。影響猝睡症患者生活品質第二個因素為症狀因素；猝睡症分為兩 15.

(17) 個次類別，有無伴隨猝倒患者生活品質受影響層面稍有差異，與日本國家常模相較；伴隨猝倒患者在生理功能、生理角色限制、活力、身體疼痛、社會功能及心理健康等七個向度與常模差異達顯著；而未伴隨猝倒患者則在生理角色限制、活力、情緒角色限制、及心理健康等四個向度上與常模差異達顯著（Ozaki et al., 2008），顯示未伴隨猝倒患者生活品質受影響程度較低，但該研究並未進行兩組患者間之比較，. 政治大. 因此無法瞭解兩組患者生活受影響向度是否具有程度上之差異。而在. 立. 症狀影響上，多數研究指出嗜睡程度對患者生活品質具預測力；. ‧ 國. 學. Vignatelli 等人（2011）以症狀對生活品質向度進行迴歸分析發現，僅. ‧. 疾病持續時間對患者生活品質具有預測力，在接受治療之前，疾病持. Nat. io. sit. y. 續時間對患者生理角色限制、活力、社會功能三個向度具有預測力，. er. 接受治療五年後症狀因素則僅對生理角色限制及情緒角色限制具有. al. n. iv n C hengchi U 預測力，其餘症狀相關變項（包括嗜睡程度、疾病初發時間等）對生活品質均不具預測力，且由標準化迴歸係數可以得知，疾病持續時間越長，前述生活品質向度隨之增加（Vignatelli et al., 2004）。但該研究. 並未區分是否伴隨猝倒患者，因無法得知不同類別患者是否具有差異。 Ozaki 等人（2012）則以有無伴隨猝倒患者進行比較，結果顯示未接受治療時，嗜睡程度對伴隨猝倒患者之生理角色限制具預測力，患者嗜睡程度越高，此向度自評越低，症狀持續時間則對未伴隨猝倒患者 16.

(18) 心理健康向度具有預測力，且症狀持續時間越長，患者心理健康程度越高（Ozaki et al., 2008）。但接受治療後，疾病持續時間對生活品質各向度均不具預測力，僅嗜睡程度可預測伴隨猝倒患者在一般健康及活力向度上之表現（Ozaki et al., 2012）。因此研究證實有無伴隨猝倒患者生活品質各向度受影響程度並不相同，然而症狀對生活品質各向度之影響程度則比較缺乏一致的結果。. 政治大. 另一個對猝睡症患者生活品質可能產生影響的因素為患者是否. 立. 接受治療。研究指出患者接受一年藥物治療後，其生活品質各向度均. ‧ 國. 學. 獲得顯著提升(Becker, Schwartz, Feldman, & Hughes, 2004; Beusterien. ‧. et al., 1999)，且藥物劑量可預測生活品質改善程度（Lecendreux et al.,. Nat. io. sit. y. 2012; Schwartz, Nelson, Schwartz, & Hughes, 2004)。顯示藥物治療對. er. 提升患者生活品質具有幫助。但兩個針對接受治療之猝睡症患者進行. al. n. iv n C hengchi U 五年的追蹤研究則顯示患者接受治療五年後生活品質相較於未接受治療前，並沒有顯著變化（Ozaki et al., 2012；Vignatelli et al., 2011）。此結果顯示影響患者生活品質的因素並非單一因素影響，而是多重因素相互作用的結果。最後對患者生活品質可能具有影響的因素為神經認知功能因素。研究指出猝睡症患者有顯著注意力缺陷（Rieger, Mayer, & Gauggel, 2003）、在日常生活中較易出現警覺問題，並因此產生較高比例之意 17.

(19) 外事故（Fronczek, Middelkoop, van Dijk, & Lammers, 2006）、及執行功能方面的困難（Bayard, Croisier Langenier, Cochen De Cock, Scholz, & Dauvilliers, 2012）。神經認知功能損傷的原因與疾病持續時間、嗜睡程度及治療均具有關聯（Bayard et al., 2011）。而過去以慢性疾病及癌症患者進行之研究指出患者神經認知功能損傷程度越高，其生活品質自評分數越低，這些研究包括：以注意力缺陷過動症兒童進行的研. 政治大. 究發現，增進執行功能對生活品質具顯著提升的效果（Brown &. 立. Landgraf, 2010）、透過運動提高慢性阻塞性肺病患者之注意力與反應. ‧ 國. 學. 速度，患者生活品質獲得顯著改善（Chen, Zhou, Hu, Liu, & Li, 2011），. ‧. 及 Dickson 等人（2009）研究顯示自體免疫甲狀腺疾病患者神經心理. Nat. io. sit. y. 功能與生活品質具顯著關聯（Dickson, Toft, & O'Carroll, 2009）等。. er. 都可發現慢性疾病患者神經認知功能與患者自覺生活品質間具有顯. al. n. iv n C hengchi U 著關聯，但此因素對猝睡症患者生活品質之影響程度尚缺乏文獻加以探討，有待進一步探索與瞭解。. 綜合而言，猝睡症患者生活品質受多重因素影響，同時這些因素間潛藏著相互連結的關係，甚至這些連結關係可能因時間的遷移而有不同的組合與變化。正如 Broughton 等人（1981）指出猝睡症患者在長期疾病的歷程中，其身心適應都會產生持續性的變化(Broughton et al., 1981)，因此更詳盡地瞭解患者在不同時間下，其生活品質之變化， 18.

(20) 同時瞭解不同因素對生活品質之影響情形，將有助於醫病溝通及協助患者身心調適的歷程。過去猝睡症患者生活品質之研究多採橫斷研究設計，探討罹患猝睡症對患者生活品質各向度的影響（Daniels, King, Smith, & Shneerson, 2001; Dodel et al., 2007）、影響猝睡症患者生活品質可能的因素（Goswami, 1998; Vignatelli et al., 2004）等，追蹤性研究多數為患者. 政治大 Hughes, 2004; Lecendreux et al., 2012; Schwartz, Nelson, Schwartz, & 立. 接受治療前後一年的前後測比較研究（Becker, Schwartz, Feldman, &. ‧ 國. 學. Hughes, 2004）。而較長期的追蹤僅有兩篇，均為間隔五年的前後測比較研究（Ozaki et al., 2012; Vignatelli, Plazzi, Peschechera, Delaj, &. ‧. D'Alessandro, 2011）。以橫斷研究為主的資料，僅能提供「事實的一. sit. y. Nat. 個凍結面」（a frozen slice of reality），或稱為「一次快照式」（one snap. er. io. n. al shot）研究的情境無法提供「事件是如何發生的」及「事件發生後的 iv Ch. n engchi U. 發展如何」等重要訊息（Finkel, 1995; Hsiao, 1989; Solon, 1989）。誠然，這些研究提供我們了解影響猝睡症患者生活品質的可能因素，接受治療的生活品質變化，但卻也留下了更多問題有待澄清。首先，生活品質隨時間因素的變化需進一步考慮，療效相關研究顯示治療一年後患者生活品質獲得顯著提升（Becker, Schwartz, Feldman, & Hughes, 2004; Lecendreux et al., 2012; Schwartz, Nelson, Schwartz, & Hughes, 2004）；但後續追蹤研究卻顯示患者生活品質在接受治療五年後相較 19.

(21) 於未接受治療前，卻沒有顯著改變，其中少數向度甚至較未接受治療前降低（Ozaki et al., 2012; Vignatelli et al., 2011）。顯示猝睡症患者適應疾病時的生活品質變化並非單一形式或單一軌跡，而是在不同時間點內，隨生心狀態因應疾病症狀變化所產生的結果，因此更詳盡瞭解患者生活品質隨時間變化的情形，將有助瞭解患者真實生活困擾情形，並有助發展治療過程中的適當處遇及優先考量。. 政治大. 其次，神經認知功能因素對生活品質之影響有待澄清，猝睡症是. 立. 一種慢性神經疾病，研究已指出患者在疾病初發後，其神經認知功能. ‧ 國. 學. 即受影響，其中影響較顯著的包括注意力（(Bayard, Croisier Langenier,. ‧. Cochen De Cock, Scholz, & Dauvilliers, 2012; Rieger, Mayer, & Gauggel, 2003)、警覺度（Fronczek, Middelkoop, van Dijk, & Lammers, 2006）. sit. y. Nat. 及執行功能（Delazer et al., 2011），實徵研究同時顯示在慢性身心疾. er. io. n. al 病、癌症等患者中，神經認知功能與生活品質具有顯著關聯性，因此 iv Ch. n engchi U. 導入神經認知功能之變化，探討猝睡症患者生活品質之改變情形，將有助建構患者生活品質變化模式，並從神經認知功能改變的條件下，瞭解生活品質所受之影響。再者，是症狀與治療對患者生活品質之影響缺乏連續性瞭解。過去研究證實猝睡症狀中僅嗜睡程度對患者生活品質具最佳預測力，猝倒對生活品質並無影響。但研究同時指出，有無伴隨猝倒組生活品質受影響之向度具有差異（Ozaki et al., 2008），而五年後追蹤研究則顯 20.

(22) 示兩組患者產生變化的生活品質向度也有不同之處（Ozaki et al., 2012; Vignatelli et al., 2011）。這可能與猝倒較缺乏具體量化資料有關，亦可能與過去研究均採用類別方式進行分析有關。因此，將症狀嚴重度置入時間連續變化歷程中，同時以連續量數方式分析嗜睡與猝倒嚴重度，對患者生活品質之影響，將有助釐清患者接受治療後症狀變化軌跡，同時釐清症狀變化對患者生活品質之影響，如此將可進一步協助患者. 政治大. 進行生心理之準備，俾能增進正向因應獲致生活品質提高之結果。. 立. 最後，影響患者生活品質產生變化的變項很多，但相互間影響的. ‧ 國. 學. 關係尚不清楚。雖然研究已指出初發時間越早（Dodel et al., 2007;. ‧. Ervik, Abdelnoor, Heier, Ramberg, & Strand, 2006）、自初發至確診時間. Nat. io. sit. y. 越長（Stores et al., 2012）等因素對患者生活品質影響程度較劇，而. er. 性別（Dodel et al., 2007）對患者罹病後的生活品質並無影響。但從這. al. n. iv n C hengchi U 些研究並無從獲知前述變項與接受治療後症狀變化、神經認知功能改. 變間之關聯性，更無法瞭解其對患者生活品質的影響為何。因此收集較長時間的縱貫性資料，同時將前述變項與症狀變化、神經認知功能改變及其對患者生活品質之影響同時納入考量，將能提供多重變項間的交互影響情形，並瞭解這些變項與生活品質的互動關係，有助於未來臨床上協助患者改善生活品質的依據。隨著統計方式的進展，階層線性模式（Hierarchical Linear Model; 21.

(23) HLM）為多時間點測量的資料收集方式提供堅實的統計基礎，可用以分析個體成長結構同時提供預測變項對依變項成長變化影響之訊息。本研究將觀察時間因素視為第一層分析、患者個體因素視為第二層分析，而將個體內層次因素及個體間層次因素巢嵌（nested）於個體因素中，個體間層次表不隨時間變動的變項，於本研究中則包括性別、基因型態等，而個體內層次變項則表隨時間變動的變項，於本研. 政治大. 究則包含症狀變化、神經認知功能改變等，透過 HLM 做多層次變項. 立. 的統計考驗，可同時考量時間點、個體間及個體內層次解釋變項對生. ‧ 國. 學. 活品質之影響，能更精確回答研究者所欲澄清的問題。. ‧. 綜合而言，猝睡症是一種慢性終生疾病，患者適應疾病歷程之生. Nat. io. sit. y. 活品質受到多層次多重因素影響，不僅包括個體因素，也包括接受治. er. 療後症狀嚴重度變化、神經認知功能改變等因素影響，同時是否伴隨. al. n. iv n C hengchi U 猝倒、及接受治療後的不同時間點也有不同變化（Ozaki et al., 2012; Vignatelli et al., 2011），針對不同類別、不同時間點的連續調查資料將有助釐清前述未解之問題。因此本研究主要目的在針對猝睡症患者生活品質的連續變化情形及其影響因素進行整合性探討。一方面從時間連續性的角度出發，分析患者生活品質隨時間變化的趨勢與軌跡；另一方面自患者個體內及個體間的層次，分析不同層次之解釋變項（人口統計變項、症狀嚴重度、神經認知功能）對患者生活品質起始狀態 22.

(24) 及後續變化軌跡之影響效果，透過縱貫資料的收集，分析患者生活品質隨時間變化的歷程，哪些向度隨時間維持穩定？哪些具有逐漸增長或降低的趨勢？有哪些因素足以解釋這些變化？哪些因素可能增進或惡化生活品質？釐清這些變化與影響因素，將可能把研究成果納入臨床實務中，縮短實徵研究與臨床實務間之差距。據此，本研究從連續發展的角度，探討伴隨猝倒及未伴隨猝倒之. 政治大. 猝睡症患者五年期間生活品質各向度的變化趨勢，同時依據患者各體. 立. 內及個體間層次對此連續過程影響情形。本研究主要目的如下：. ‧ 國. 學. 一、探討猝睡症患者自治療前至接受治療後五年期間，其生活品. ‧. 質隨時間的變化情形。. Nat. io. sit. y. 二、探討影響猝睡症患者生活品質變化歷程中，患者個體間層次. n. al. er. 因素對此變化產生之影響，各因素對生活品質的增益與減損情形。. Ch. engchi. i Un. v. 三、探討猝睡症患者接受治療五年期間，其主要症狀（包括嗜睡程度、及猝倒）嚴重度隨時間改變情形，接受治療後患者神經認知功能改變情形，及症狀及神經功能改變對患者生活品質變化之影響情形。. 23.

(25) 第二章文獻探討第一節猝睡症的診斷與病因一、猝睡症的症狀與流行病學猝睡症是一種慢性神經系統的睡眠障礙，主要表現為日間過度嗜睡。依據睡眠障礙國際分類手冊第二版診斷準則，患者必須幾乎每日均出現日間過度嗜睡的抱怨，並且持續時間超過三個月以上，才符合. 政治大. 嗜睡的標準。除過度嗜睡之外，相關症狀還包含猝倒、睡眠麻痺及入. 立. 睡時與由睡眠中清醒時出現生動的幻覺。其中猝倒為受情緒誘發而出. ‧ 國. 學. 現突發性短暫肌張力喪失，在所有猝睡症患者中約有 60%到 70%合. ‧. 併出現猝倒症狀，因此猝睡症可進一步劃分為猝睡症伴隨猝倒. Nat. io. sit. y. （narcolepsy with cataplexy, N+C）及猝睡症未伴隨猝倒（narcolepsy. er. without cataplexy, N-C ）兩個群體（ AASM, 2005; Akintomide &. al. n. iv n C hengchi U Rickards, 2011）。過度嗜睡是猝睡症主要症狀，患者多數因此症狀就. 醫。患者經常抱怨在不恰當時間或地點睡著或思睡，研究顯示約有三分之二患者會在駕駛中睡著，而有五分之四患者會在工作中睡著（Akintomide & Rickards, 2011; Berry, 2012; Dauvilliers et al., 2001）。因此嗜睡是猝睡症患者最顯著且影響最大的抱怨之一。但嗜睡並非猝睡症特有症狀，任何造成睡眠受到干擾的睡眠障礙都可能導致患者出現日間嗜睡的抱怨，包括睡眠呼吸中止症（sleep apnea）、克列—李文 24.

(26) 症候群（Klein-LevinSyndrome, KLS）、週期性肢體抽動症（Periodic Limb Movement Disorder, PLM）等。猝倒則是猝睡症唯一的特異症狀，表現為突然發生的肌肉張力喪失，伴隨著隨意肌無力，持續時間約在幾秒至幾分鐘之間，多數時間均少於一分鐘，且患者的意識清醒並未喪失（Berry, 2012; Overeem et al., 2011）。猝倒的特點是由強烈情緒引發突然的、暫時的、單側或雙. 政治大. 側肌肉張力喪失，常見的包括大笑、生氣、興奮或驚訝，發作期間個. 立. 體意識維持清醒，因此在猝倒後，病患能夠回憶整個過程。但如果發. ‧ 國. 學. 作持續超過幾分鐘，病患有可能轉變進入快速眼動睡眠階段（Rapid. ‧. eye movement sleep stage, REM stage）並經歷入睡幻覺（Berry, 2012;. Nat. io. sit. y. Overeem et al., 2011）。在一個大樣本系統性調查研究中，發現大笑和. er. 生氣是最易引發猝倒的刺激，而下顎、手臂及腿部則是較常出現肌張. al. n. iv n C 力喪失的部位（Akintomide h &e Rickards, i U Cao, 2010; Dauvilliers et n g c h2011; al., 2001）。猝倒發作有程度上的差異，當肌張力喪失較嚴重時，身體上幾乎所有隨意肌都會受到影響，可能導致完全的癱瘓，但此時眼部肌肉不會受到影響，因此病患仍可以轉動他們的眼睛，同時橫隔膜肌肉活動也不會受到影響，因此不會有窒息感或呼吸侷限情形的發生，這也使得病患不致出現類似恐慌發作的症狀表現（Nevsimalova et al., 2011; Overeem et al., 2011）。在較輕的猝倒病患中，肌張力的喪失可 25.

(27) 能是非常細微的，只包括少數肌肉群或者只是單側肌肉發生變化。如上眼瞼下垂、說話困難、部分頸部肌肉無力（點頭或頭部下垂）等部位都可能發生（Akintomide & Rickards, 2011）。在多數病患中，部分肌無力比全部肌無力更常見，在較輕微症狀表現中，肌張力喪失或許是不明顯的，病患可能只有肌肉變弱或較乏力的模糊感覺，因此對生活影響程度相對較小。但較嚴重的發作也可能出現突然癱倒在地上，. 政治大. 甚至因此受傷，此類病患受病症影響極大。但研究亦顯示患者在因應. 立. 疾病過程中，會逐漸尋找因應的方式，大部分患者在症狀開始時都能. ‧ 國. 學. 找到支撐，以防止較大傷害發生（Berry, 2012; Cao, 2010）。. ‧. 生動的幻覺並非猝睡症患者特異症狀，一般可發生在入睡時或由. Nat. io. sit. y. 睡眠醒來的過程，會出現相當真實的知覺經驗，幻覺經驗可能包括所. er. 有感官知覺，包括視覺、聽覺、觸覺、運動覺等，約有 40%-80%猝. al. n. iv n C hengchi U 睡症患者出現此症狀。幻覺發作時間短暫，持續時間約數分鐘，其機. 轉與患者迅速轉換進入快速眼動期睡眠可能具有關聯（Ohayon, Priest, Caulet, and Guilleminault, 1996）。睡眠麻痺也不是猝睡症特有症狀，但對經歷過睡眠麻痺症狀患者而言是相當震驚的經驗，發生在入睡或由睡眠中醒覺的過程，患者意識清醒，但眼皮無法睜開、四肢無法移動，持續時間在 5 分鐘以內，也常會伴隨具有驚嚇性的幻覺，對個體常造成相當恐慌的經驗（Berry, 26.

(28) 2012）。猝睡症疾病相關特性整理如表 2-1。表 2-1 猝睡症症狀表現猝睡症特徵. 說明. 猝睡症特有. 白天過度嗜睡. 1. 連續且逐漸惡化的白天嗜睡（睡意襲擊）. 否. 2. 經常是第一症狀 3. 100%的猝睡症患者有此症狀猝倒. 1. 情緒狀態引發的肌肉無力. 是. 2. 最常見的誘發情況︰大笑、生氣、緊張 3. 通常在嗜睡症狀發作的幾年內初發 4. 持續幾秒到幾分鐘 5. 意識保持清醒（至少在開始發作時具有意識）. 政治大在睡醒轉換時出現生動似夢境的影象立持續幾分鐘. 6. 60%到 70%的猝睡症患者有此症狀幻覺（入眠、覺醒）. 1.. 學. ‧ 國. 2.. 3. 可能與睡眠麻痺合併出現. 睡眠麻痺. 否. 1. 在入睡或者快醒來時，出現骨骼肌部分或全部癱瘓. 否. ‧. 2. 出現在覺醒幻覺多於入眠幻覺，病患是清醒的但是無法活動. y. Nat. 3. 儘管隔膜不受影響，但是可能出現呼吸困難. er. io. sit. 4. 持續幾秒到幾分鐘. 猝睡症的盛行率約為兩千分之一，男性和女性比例約略相近，所. n. al. i Un. Ch. v. engchi 有盛行率數據中僅日本盛行率顯著高於其他區域，約為千分之 1.6-1.8，而以色列盛行率最低約萬分之二外，其餘國家約略相當（Akintomide & Rickards, 2011; Longstreth, Koepsell, Ton, Hendrickson, & van Belle, 2007; Ohayon, Priest, Zulley, Smirne, & Paiva, 2002; Shin et al., 2008）。流行病學研究顯示，猝睡症可以發生在任何年齡階段，平均初發年齡約在 20 歲到 30 歲間（Berry, 2012）。但初發時間受調查區域、方法之限制，有相當大的變化，因此另有研究指出初發的高峰期出現在. 27.

(29) 15 歲左右及 35 歲左右（Dauvilliers et al., 2001）。二、猝睡症的病因過去研究透過不同的層面來探索猝睡症的病因，證實猝睡症與基因、免疫系統、及某些中樞神經系統異常有關，但猝睡症確切的病因機轉迄今未明。在基因相關研究中首先發現猝睡症具有明顯家庭病史，直系血親. 政治大. 具有猝睡症會增加子代發生的風險至無病史者的10至40倍，但同卵雙. 立. 生子的共同罹病率卻僅有25%至31%，說明猝睡症除基因因素外仍有. ‧ 國. 學. 其他可能病理機制（Bernardini et al., 2012; Dahlitz, Vaughan, Kayed, &. ‧. Parkes, 1992）。基因研究發現猝睡症與特殊型態的人類白血球抗原. Nat. io. sit. y. HLA（human leukocyte antigen , HLA）有關（Ando et al., 1997; Moreira. er. et al., 2005; Wieczorek, Dahmen, Kasten, Epplen, & Gencik, 2004）。. al. n. iv n C hengchi U HLA抗原係由複雜的基因排列及其分子產物所形成，涉及免疫系統的. 調節及細胞的分化。HLA抗原表現在人類第6號染色體的短臂上，包括有A、B、C、D（DR、DQ、DP）等基因序列。研究發現合併猝倒的病患約90%到95%的病患有DQB1*0602等位基因，而在未合併猝倒的患者中DQB1*0602陽性比率僅約40%到60%，然而這不能視為猝睡症的判斷基準，因為約有12%日本人、25%白人及38%非裔美國人具有此一等位基因，但卻未表現出猝睡症相關的症候群（Han et al., 2003; 28.

(30) Olerup, Schaffer, Hillert, & Sachs, 1990; Peraita-Adrados, Ezpeleta, Balas, & Vicario, 1999; Planelles et al., 1997）。因此整體而言， DQB1*0602 等位基因可能與患者症狀嚴重度較具關聯（ Berry, 2012）。 de Lecea 等人（1998）發現下視丘泌素的缺乏與猝睡症具相當強烈的關聯性（de Lecea L. et al., 1998）。下視丘泌素神經元位於下視丘後側或側葉，並廣泛地投射至中樞神經系統中，其功能可增加清醒時. 政治大. 大腦區域的活動，保持睡眠—清醒系統的穩定，並防止睡眠—清醒系. 立. ‧ 國. 學. 統突然的轉換（Baumann, Khatami, Werth, & Bassetti, 2006）。臨床實證已有相當豐富的證據支持猝睡症患者腦部缺少下視丘泌素神經元，. ‧. 同時在患者腦脊髓液中僅發現極少量甚至完全無法測得下視丘泌素. sit. y. Nat. 的分泌（Andlauer et al., 2012; Baier et al., 2011; Huda et al., 2013;. er. io. n. Kornum, Faraco, & Mignot, 2011; Nakamura, Kanbayashi, Sugiura, & a v Inoue,. i l C n U 2011 ）。產生下視 h 丘e泌n素的 g c h神i 經元位於下視丘後背側. （dorsolateral hypothalamus），它們在下視丘內有相當密集的投射，同時也廣泛投射至腦部其他區域，例如腦幹（brainstem）的藍斑核（locus coeruleus）和腹側被蓋區（ventral Tegmental）、皮質區（cortex）、基底核（basal ganglia）、及杏仁核（amygdala）等區域。其投射路徑涉及的神經胜肽對許多生理功能具有影響，包括體溫調節、進食、內分泌功能、心血管調節及睡眠清醒週期（Andlauer et al., 2012; Arii et al., 29.

(31) 2004; Hara et al., 2001; Hungs & Mignot, 2001; Nishino et al., 2010; Siegel, Moore, Thannickal, & Nienhuis, 2001）。合併猝倒病患約有 90% 出現下視丘泌素神經元缺乏，同時在腦脊髓液（cerebrospinal fluid, CSF）中幾乎找不到下視丘泌素，而此現象僅出現在 5%至 10%未伴隨猝倒病患身上（Berry，2012）。但究竟是下視丘泌素神經元缺損導致猝倒發生，或者猝倒發生後致使下視丘泌素神經元受損仍有待進一步釐清。. 政治大. 最近，幾個研究發現數個猝睡症病患體內蛋白質抗體（antibodies. 立. ‧ 國. 學. against a protein）TRIB2增加（Kawashima et al., 2010; Lim & Scammell, 2010; Ray, 2010）。在一個研究中，有25%的伴隨猝倒病患發現此抗體. ‧. 提高，而僅3.5%的未合併猝倒病患及4.5%的正常人中發現此抗體。. sit. y. Nat. 由於出現TRIB2抗體者其猝睡症初發時間均在2.3年以下，而2.3年以. er. io. n. al 上者沒有出現此一抗體，因此此疾病與免疫系統之間的關係備受關注 iv Ch. n engchi U. （Kawashima et al., 2010）。TRIB2由下視丘泌素神經元（Hcrt）產生，為自體免疫系統引發猝睡症提供部分支持的證據（Lim et al., 2010）。然而，究竟是TRIB2抗體引起Hcrt的損傷、或在Hcrt神經損傷後出現、或者只是一種其他造成Hcrt神經元損傷原因下簡單的次發現象則仍不清楚（Berry, 2012）。三、猝睡症的評估與檢驗如上述，嗜睡並非猝睡症特有的症狀，因此猝睡症的診斷有賴詳 30.

(32) 細的病史及實驗室檢驗加以確認，除患者具有明顯猝倒症狀可較確定為猝睡症外，臨床上一般仍以較客觀的檢驗，以排除其他睡眠障礙導致嗜睡，或更確定為猝睡症，一般建議的客觀檢驗方式為夜間多項睡眠檢驗（ polysomnography, PSG）加上翌日的多次入睡潛時測試（multiple sleep latency test, MSLT）。（一）多項睡眠檢驗. 政治大. 夜間多項睡眠檢驗主要用以排除其他導致日間嗜睡的睡眠障礙，. 立. 如睡眠呼吸中止症、週期性腿部抽動症等，而非用以確認猝睡症的表. ‧ 國. 學. 現。然而猝睡症患者在多項睡眠檢驗仍有較常見的表現特徵，包括較. ‧. 短的入睡需時（sleep onset latency, SOL），以及較低的睡眠效率（sleep. Nat. er. io. sit. y. efficacy, SE）伴隨第一階段睡眠期增加及慢波睡眠（slow wave sleep, SWS）期減少（Aldrich, 1998; Bassetti & Aldrich, 1996）。伴隨猝倒患. al. n. iv n C hengchi U 者較未伴隨猝倒患者睡眠效率較低，同時夜間醒覺次數增加，但在夜. 間進入快速眼動睡眠上，有33％伴隨猝倒病患在15分鐘內進入快速眼動期，而有24%未伴隨猝倒者及1%睡眠呼吸中止症患者在15分鐘內出現快速眼動睡眠（Aldrich, 1998）。雖然並非所有猝睡症患者在夜間多項睡眠檢驗中均會出現「入睡後進入快速動眼睡眠」（sleep-onset rapid eye movement sleep , SOREM）的現象，但研究發現這項特性對正確診斷猝睡症具有98.5%的特異性及68%的敏感性（Berry, 2012）。 31.

(33) 因此，即使SOREM出現並非所有猝睡症患特性，但進行整晚的PSG 仍有相當的意義與價值，特別是當沒有其他原因可解釋較短的快速眼動睡眠潛時，如憂鬱症、睡眠呼吸中止症、近期停用可能抑制快速眼動睡眠藥物、或睡眠剝奪等。（二）多次入睡潛時測試在猝睡症診斷上次入睡潛時測試是標準的客觀檢測工具。進行次. 政治大. 入睡潛時測試前一夜應進行符合病患睡眠習慣夜間多項睡眠檢驗，如. 立. 前所述夜間睡眠檢驗的目的在排除其他造成嗜睡的睡眠障礙，並確保. ‧ 國. 學. 患者在進行多次入睡潛時測試前具有一夜完整的睡眠，同時必須要求. ‧. 有服用增加醒覺或影響快速眼動睡眠藥物患者，停藥至少15天。依據. Nat. io. sit. y. ICSD-II診斷準則，猝睡症在多次入睡潛時測試中需同時符合平均入. er. 睡需時在8分鐘以下，且在5次入睡嘗試中需出現2次以上的SOREM. al. n. iv n C U 2007）（AASM, 2005a; Berry, 2012;hLongstreth ，有兩個後設分析 e n g c heti al., 研究顯示猝睡症患者的平均入睡眠潛時約為3.1±2.9分鐘，而正常控制. 組也有30%在多次入睡潛時測試中平均入睡需時少於8分鐘（Arand et al., 2005; Littner et al., 2005），但如出現2次以上的SOREM，則對診斷為猝睡症就具有相當的意義與價值（Berry, 2012）。當然多次入睡潛時測試也並非絕對的標準，因為亦有研究指出多次入睡潛時測試對猝睡症的診斷仍不具有良好的敏感性與特異性，Aldrich等人（1996） 32.

(34) 研究發現有70%伴隨猝倒之猝睡症患者在多次入睡潛時測試出現符合診斷標準的表現，同時有6%睡眠呼吸中止症患者在多次入睡潛時測試表現為陽性（Aldrich et al., 1996）。因此患者在多次入睡潛時測試表現仍有偽陰性與偽陽性的可能。（三）其他檢驗一、睡眠日誌（sleep diary）/睡眠腕錶（Actigraphy）：睡眠日. 政治大. 誌或活動腕錶並非ICSD-II中建議的檢測項目，但在進行PSG及MSLT. 立. 前，紀錄7天睡眠日誌或配戴睡眠腕錶，可以瞭解病患檢驗前的睡眠. ‧ 國. 學. 規律與睡眠量，對於確認PSG及MSLT檢驗的準確性有相當大的幫助。. io. sit. y. Nat. 上的干擾。. ‧. 同時利用睡眠日誌記錄也可以了解病患用藥及停藥的情形，避免檢測. er. 二、人類白血球抗原：雖然伴隨猝倒患者有很高比例出現人類白. al. n. iv n C h e n，但這項檢驗對診斷猝睡症仍非充分血球抗原DQB1*0602陽性的情形 gchi U. 必要的，有 12% 到 38% 非猝睡症者也會出現人類白血球抗原 DQB1*0602陽性的特性，因此人類白血球抗原 DQB1*0602陽性並不能確立猝睡症的診斷。相對的有10%伴隨猝倒病患及40%到60%未伴隨猝倒病患會出現人類白血球抗原DQB1*0602陰性（Guilleminault et al., 1988; Juji, Satake, Honda, & Doi, 1984; Mignot et al., 1989; Mignot, Guilleminault, Bowersox, Rappaport, & Dement, 1988），因此人類白血球抗原之檢測可輔助猝睡症的診斷，但無法做為診斷標準之一 33.

(35) （Coelho, Pradella-Hallinan, Predazzoli Neto, Bittencourt, & Tufik, 2009; Klein, Burghaus, & Diederich, 2012; Watson, Ton, Koepsell, Gersuk, & Longstreth, 2010）。三、下視丘泌素：腦脊髓液（cerebrospinal fluid, CSF）之下視丘泌素檢測也不是猝睡症診斷的必要檢驗。雖然有90%以上伴隨猝倒患者的腦脊髓液中幾乎檢測不到下視丘泌素，但研究也證實有一些神經方面的疾患也會出現此一特性，同時僅有10%未伴隨猝倒患者偵測不. 政治大. 到下視丘泌素，多數未伴隨猝倒患者有正常的濃度（Krahn, Pankratz,. 立. ‧ 國. 學. Oliver, Boeve, & Silber, 2002; Nishino et al., 2010），故此檢測可做為症狀嚴重度及猝倒之參考，對猝睡症亦不具特異性。. ‧. 因此在猝睡症的檢驗及評估上，除需要有詳細病史外，尚須排除. sit. y. Nat. 其他原因導致的嗜睡症狀，標準的夜間多項睡眠檢驗檢驗及翌日的多. er. io. n. al 次入睡潛時測試檢驗是必須的，同時可考慮檢測前記錄 7 天的睡眠日 iv Ch. n engchi U. 誌或活動腕錶，以瞭解檢測驗的睡眠量、睡眠規律性及藥物使用及停用的情形。人類白血球抗原及下視丘泌素的檢測可以作為輔助，但並非診斷上必要的條件。四、猝睡症的治療目前針對猝睡症的治療仍以症狀控制及緩解為主，包括行為治療及藥物治療（Kales et al., 1982）。日間嗜睡的治療方式包括行為治療（充分的睡眠、良好的睡眠衛 34.

(36) 生習慣、規律性午睡安排等）、中樞神經興奮藥劑（ stimulant medications）、警覺性藥劑（alerting medications）及羥丁酸鈉藥物（sodium oxybate）。研究顯示藥物治療對 60%-80%的患者具顯著效果（ Black & Guilleminault, 2001; Guilleminault, 1993; Huang & Guilleminault, 2009; Mitler, Harsh, Hirshkowitz, & Guilleminault, 2000）。因此對日間嗜睡抱怨患者而言，藥物能起相當顯著成效，對緩解嗜睡. 政治大. 及減少嗜睡造成之生活影響具有效果。. 立. 猝倒的預防一般可採三環抗憂鬱劑（TCAs）、選擇性血清素再回. ‧ 國. 學. 收抑制劑（SSRIs）、羥丁酸鈉藥物（sodium oxybate）等藥物，這些. ‧. 藥物效果研究則比較分歧（Donjacour et al., 2011; Kalra & Hart, 1992;. Nat. io. sit. y. Mignot, Nishino, et al., 1993; Nishino et al., 1991; Reid et al., 1994）。近. er. 期研究開始著重於自體免疫系統及下視丘泌素的特異性治療方式，雖. al. n. iv n C hengchi U 然目前仍缺乏一良好的治療方式，但在對猝睡症的病理機制又越來越清楚的了解之後，治療方式應能有更多的進展。但無論使用何種治療方式，研究顯示約對 60%-73％的患者具顯著成效（Berry, 2012）。故在猝倒問題上，目前亦有藥物可減少猝倒發作，以協助降低病患因猝倒而影響生活功能的擔憂。雖然藥物對緩解猝睡症患者日間嗜睡及猝倒等問題均具有顯著的效果。然而研究顯示患者在使用藥物後，其症狀雖獲得顯著改善， 35.

(37) 但其生活品質的部分向度卻沒有獲得提升 (Ozaki et al., 2012; Vignatelli et al., 2008)。研究顯示未接受藥物治療病患有較明顯自社會互動及休閒活動中退縮，而藥物治療（中樞神經興奮劑及三環抗憂鬱劑）病患則表示心理痛苦及心理社會適應問題導致生活品質受到影響，且相較於心臟病、癌症及糖尿病患者，猝睡症有更多職業、生活、人際及學業方面適應上的問題（Bruck, 2001）。這說明除症狀因素外，. 政治大. 可能存在其他因素影響患者生活品質。. 立. 猝睡症患者的治療大多著重於藥物治療，心理及行為的介入較少. ‧ 國. 學. 受到重視，個別心理治療以認知行為治療為主，治療內容包含對疾病. ‧. 正確訊息的傳遞、睡眠相關衛生教育、增進良好睡眠習慣、症狀相關. Nat. io. sit. y. 的安全防護、藥物使用的資訊等。而依據問卷調查患者對心理治療需. er. 求指出，患者較期望心理治療能協助他們解決受症狀影響的生活限制. al. n. iv n C hengchi U 問題、及因症狀遭受的誤解或錯誤標籤上（Broughton. et al., 1981,. 1983）。因此心理治療上仍偏重以支持、衛生教育為主，雖然部分研究支持性治療對患者具有幫助，但倘以增進生活品質著眼，則仍須進一步瞭解影響患者生活品質的因素，及疾病在治療及時間因素下的變化，而此一變化與生活品質間之關聯，將有助於臨床上提供猝睡症患者的心理協助。. 36.

(38) 第二節猝睡症患者的生活品質一、生活品質的定義與測量生活品質（quality of life）是相當複雜的心理概念，早期定義相當分歧，包括心理社會功能（psychosocial function）、心理社會影響（psychosocial impact）、心理幸福感（psychological well-being）等，且經常與幸福感、快樂（happiness）等概念相互混淆。Baker（1995）. 政治大. 認為生活品質是關於個人對其心理幸福感的主觀評估，是一種多向度. 立. 的概念，應包含多個範疇，但生活品質的實質內涵仍是相當模糊的概. ‧ 國. 學. 念。世界衛生組織（World Health Organization, WHO, 1995）為瞭解. ‧. 個體健康與生活品質的關係，及不同個體對生活品質的定義，自 1991. Nat. io. sit. y. 年開始進行一系列關於生活品質的研究，將生活品質定義為：「個人. er. 在其所處文化價值體系中，對自己的生活目標、生活期望、標準、及. al. n. iv n C hengchi U 關注事項的感受程度，包括個體生理健康、心理健康、獨立程度、社. 會關係、環境及個人信念等六個向度的知覺」，亦即以不同生活向度作為評估生活品質的依據，同時明訂六個主要領域，是目前在健康相關生活品質中較廣為接受的定義之一。這個概念引進醫療領域，並用以評估病患對自己健康狀況、社會人際、職業狀態、及其他生活層面的滿意程度（Ferrans, 1990; Ferrans & Powers, 1992）。因此生活品質得分越高，反應的不僅是症狀的減輕，同時也表示病患自我評估其整 37.

(39) 體健康的改善程度（Ferrans, 1990）。生活品質在醫療領域受到相當大的重視，原因在它不僅提供瞭解病患自覺生活各層面的滿意程度，同時也表徵了病患接受治療後自覺健康恢復的程度，可用以瞭解治療是否達成其設定的目標。在生活品質的測量上，Ferrans（1990）針對慢性病患生活品質進行生活品質心理計量研究，提出生活品質指數（Quality of Life Index,. 政治大. QLI）的計量方法，該研究將生活品質定義為「個人對自覺生活重要. 立. 層面的滿足與不滿足所產生的主觀幸福感」（Ferrans, 1990）；劃分為. ‧ 國. 學. 五個向度，包括（1）正常生活：評量在疾病後個體不需他人協助，. ‧. 能獨立執行一般生活及活動的程度；（2）快樂/滿意：評量疾病之後，. Nat. io. sit. y. 個體短期的正向感受程度，及長期對自己生活滿意程度的認知評價；. er. （3）達成個人目標：評量個人在疾病後其生活目標的調整及滿足程. al. n. iv n C hengchi U 度；（4）社會表現：指受疾病影響之個體仍持續稱職地擔任其社會角. 色的程度；（5）天賦能力：指受疾病影響之個體，自覺其心理能力不受影響仍可維持表現的程度（Ferrans, 1990）。該研究依據其所提出的計算方式，在五個分量表皆可以相同計量方式計算出生活品質指數，也因其建立相當客觀之計算程序，因此後續有許多學者利用其方法，在不同疾病患者中發展不同的生活品質問卷，在醫療領域受到相當廣泛的使用（Ferrans & Powers, 1992）。另一個亦相當廣為使用的評量 38.

(40) 為簡式生活品質問卷，係以因素分析方式建立的問卷（Perneger &Hudelson, 1995），此問卷依據因素分析之結果將生活品質劃分為八個向度，包括：（1）生理功能：用以評量個體受疾病影響後自評生理功能與罹病前的差異程度; （2）受疾病影響之角色限制：評估個體自覺疾病對其角色產生之限制。（3）身體疼痛：評估因疾病導致之相關疼痛程度。（4）一般健康程度：自覺在疾病之後其他身體部位. 政治大. 的健康情形受疾病影響程度。（5）活力：指疾病影響個人日常生活. 立. 活力程度。（6）社會功能：評量疾病限制個體自覺社會角色受限制. ‧ 國. 學. 程度。（7）因情緒問題導致之角色限制：評量疾病後個體情緒變化. ‧. 影響其角色扮演程度。及（8）心理健康：個體自評心理健康受疾病. Nat. io. sit. y. 影響程度。依據實徵研究結果，該量表具有相當良好之信效度，在醫. n. al. er. 療上可作為醫療效果疾病患生活改善程度指標，是相當廣泛使用的測量工具之一（Muntner,. Ch Sudre,. e&nPerneger, gchi. i Un. v. 2000; Wasserfallen et al.,. 2004）。廣泛而言，生活品質是一多向度的建構，用以評量個體在疾病後自覺生活各領域受影響程度，及自覺受疾病影響對生活各層面的滿意程度。此評分不僅反映個人自覺疾病對生活的衝擊與影響，同時也能反映在醫療處理下，個體健康情形的恢復程度及醫療目標達成程度，是瞭解病患適應疾病過程及結果上都很重要的因素。 39.

(41) 二、猝睡症患者生活品質（一）猝睡症對生活品質的影響猝睡症對患者生活品質的影響並未引起如其他慢性疾病般的廣泛重視，Beusterien 是較早期以大樣本對患者生活品質進行研究的學者，他以 436 位猝睡症患者進行之研究顯示患者在簡式生活品質問卷中活力、社會功能、及情緒角色限制向度上偏低，其餘五個向度與正. 政治大. 常控制組並沒有差異（Beusterien et al., 1999）。由於該研究係清醒促. 立. 進相關藥物療效研究，使用較高劑量藥物患者生活品質提升較顯著，. ‧ 國. 學. 而較低劑量者則不顯著，因此研究認為嗜睡緩解程度與前述生活品質. ‧. 向度有關。Daniels 等人以 305 名患者進行之研究顯示，患者在 SF-36. Nat. io. sit. y. 八個向度的得分均較控制組為低，其中生理角色限制、活力及社會功. er. 能與控制組差異最顯著（Daniels, King, Smith, & Shneerson, 2001）。. al. n. iv n C hengchi U 此一結果與其後 Becker（2004）進行之研究結果一致，患者在八個向. 度中均偏低，而以生理角色限制、活力、及社會功能影響最大。但綜合而言，患者生活品質受相當顯著的影響，其中又以生理角色限制、活力及社會功能受影響程度較顯著。 Vignatelli 等人（2004）以 108 位患者進行研究，進一步探討影響生活品質可能的相關因素，研究發現患者在身體疼痛與一般健康向度與常模並無差異，但其餘向度均低於常模；迴歸分析發現，嗜睡程 40.

(42) 度及症狀持續時間對生活品質向度具有預測力，但其他因素則不造成影響（Vignatelli et al., 2004）。從前述研究可以得知，猝睡症顯著影響患者生活品質，而其中較容易受到影響之向度為活力、生理角色限制及社會功能，也都可能與嗜睡程度有關。然而除嗜睡之外，生活品質亦可能受猝倒之影響，為避免猝倒之發生，個體可能刻意降低其活力程度及社交範圍，同時造成生理角色受限增加。Ozaki 等人（2012）. 政治大. 則進一步比較有無猝倒患者在生活品質上的差異，該研究以 137 名未. 立. 曾用藥的嗜睡相關疾患的患者進行研究，其中包括 28 名伴隨猝倒之. ‧ 國. 學. 猝睡症患者、27 名未伴隨猝倒之猝睡症患者，及 82 名原發型嗜睡. ‧. （idiopathic hypersomnia）患者，發現全體樣本除生理功能及身體疼. Nat. io. sit. y. 痛向度上與日本正常人的常模沒有差異外，其餘六個向度均遠低於常. er. 模；而伴隨猝倒之猝睡症患者在活力、心理健康、社會功能及生理角. al. n. iv n C hengchi U 色限制向度與常模具顯著差異，未伴隨猝倒之患者則在活力、心理健. 康、生理角色限制及情緒角色限制向度上顯著落後於常模，然而三組的組間比較並未達顯著差異。在預測分析中，伴隨猝倒組的嗜睡程度可預測其生理角色受限程度，而疾病持續時間可預測未伴隨猝倒組心理健康程度，對其他向度則不具預測力（Ozaki et al., 2008）。此研究發現有無猝倒的患者受影響的生活品質向度類似，但稍有不同，有猝倒者在社會功能上顯著低落，而沒有猝倒者在情緒功能上顯著低落， 41.

(43) 依據風險比（odd ratio）分析，發現倘因猝倒導致居住及職業變化者在社會功能偏低有較高的風險性，而情緒角色限制則未發現可能的相關影響因素。在症狀的預測力上，嗜睡程度及疾病持續時間能預測的生活品質向度都相當有限，顯示可能存在其他影響患者生活品質。例如藥物的使用便可能是一個混淆變項，Ozaki等人（2012）抽取185名規律用藥五年嗜睡相關疾患的患者進行研究，包含伴隨猝倒. 政治大. 組83人，未伴隨猝倒組48人，原發性嗜睡組54人，並與137名五年前. 立. 未接受藥物治療的患者（伴隨猝倒組28人，未伴隨猝倒組27人，原發. ‧ 國. 學. 性嗜睡組82人）的調查結果進行比較分析。結果發現無論是否用藥，. ‧. 三組患者生活品質得分除生理功能、及身體疼痛兩向度與常模不具差. Nat. io. sit. y. 異外，其餘六個向度皆遠低於常模；然而伴隨猝倒的患者在接受治療. er. 五年後，心理健康向度獲得改善，與常模不具差異，但原先與常模無. al. n. iv n C hengchi U 差異的一般健康程度及情緒角色限制兩個向度，反而變差，形成與常. 模具有差異的情形；同樣的在未伴隨猝倒組的社會功能向度由原無差異轉變為具有差異，顯示社會功能在治療後反而變差。而用藥五年後分數與未用藥資料相比，則發現伴隨猝倒組所有向度均沒有顯著差異，未伴隨猝倒組則僅在心理健康向度上較佳外，其餘均沒有顯著差異（Ozaki et al., 2012）。這一結果與Beusterien等人的藥物研究結果相同，該研究發現藥物治療後患者在活力、社會功能、及心理健康向度 42.

(44) 顯著提升，但整體仍落後於國家常模（Beusterien, et al., 1999）。Ozaki 等人以二元邏輯斯迴歸分析則發現嗜睡程度與疾病持續時間對生活品質八個向度均不具預測力，但症狀造成遭到解雇（being dismissed）及被迫搬遷（forced torelocate）的影響程度則可預測社會功能、及心理健康向度，因此該研究認為應存在症狀以外的因素影響患者生活品質（Ozaki et al., 2012）。對此結果該研究推論猝睡症生活品質向度與. 政治大. 心理社會或環境因素有關，如因症狀造成離婚或分手、因症狀而搬遷、. 立. 因症狀導致失業或降級，其他因素還包括是否能在日間安排小睡、是. ‧ 國. 學. 否獲得家庭朋友或同事的支持，這些社會文化因素的影響顯然大於症. ‧. 狀持續時間、其他共病及嗜睡程度的影響（Ozaki et al., 2012）。. Nat. io. sit. y. Vignatelli 等人亦進行藥物治療後五年追蹤，研究針對第一年 108. er. 位猝睡症患者進行追蹤研究，共 54 位患者願意接受追蹤調查（其中. al. n. iv n C hengchi U 包含 43 位伴隨猝倒，11 位未伴隨猝倒），發現五年後患者僅在生理功能向度上獲得提升，並與義大利正常組常模沒有差異，身體疼痛向度維持不變亦與常模不具差異外，其餘六個向度均沒有改變，仍然低於常模。顯示患者生活品質除生理功能外，其餘向度在接受治療五年後並未獲得改善。此一結果雖與上述 Ozaki 等人（2012）的研究有所不同，但基本上一致呈現長期藥物的效果有限，無法提昇生活品質至正常程度。但此研究發現嗜睡程度及症狀持續時間無論在基線期或追 43.

(45) 蹤階段對生活品質中之生理角色限制、活力、社會功能及情緒角色限制均具有預測力，其中疾病持續時間與生理角色限制、活力、社會功能及情緒角色限制成正相關，亦即症狀持續時間越久，病患自覺生理角色限制減少，活力增加，社會功能提高，情緒角色限制減少。而嗜睡程度則可預測生理角色限制、活力、社會功能及情緒角色限制，且均成負相關，亦即嗜睡程度越高在前述向度品質均越差（Vignatelli,. 政治大. Plazzi, Peschechera, Delaj & D'Alessandro, 2011）。. 立. 因此研究雖一致發現猝睡症對生活品質向度具顯著影響，但對於. ‧ 國. 學. 影響到生活品質的相關因素的研究結果則有所分歧。其中有較多研究. ‧. 支持嗜睡程度對生活品質具有影響影響，但症狀持續時間及是否伴隨. Nat. io. sit. y. 猝倒，及這些症狀嚴重程度與生活品質的關聯則仍有待進一步研究澄. er. 清。此外，藥物治療對提升生活品質的效果有限，症狀雖然隨患者接. al. n. iv n C hengchi U 受治療具有顯著變化，治療後的患者在社會功能、情緒角色限制、生理角色限制、活力、心理健康等向度仍顯著落後於常模。因此隨著接受治療時間的進行，症狀緩解與生活品質各向度間具有怎樣的變化與交互作用仍有待進一步瞭解。（二）是否伴隨猝倒在生活品質上的差異. 雖然猝倒是猝睡症當中對於日常生活干擾較大且表現較特異的症狀，但由於它並非診斷猝睡症必要的症狀，因此過去研究探討猝倒 44.

(46) 與生活品質關聯性的研究有限，部分研究嘗試比較有無猝倒患者在生活品質上之差異，所得結果並不一致。Ozaki 等人（2012）研究結果顯示伴隨猝倒病患在社會功能上較未伴隨猝倒者差，而未伴隨猝倒組在情緒角色限制向度上較猝倒組差。該團隊治療五年後的追蹤研究顯示，伴隨猝倒者心理健康已與常模沒有差異，但一般健康及情緒角色限制卻變差，顯示治療後生活品質部分向度有下降的趨勢，而未伴隨. 政治大. 猝倒者也有相似現象，五年後僅在一般健康向度與一般常模不具有差. 立. 異外，其餘向度均落後於常模。以線性迴歸結果發現合併猝倒病患的. ‧ 國. 學. 嗜睡程度（ESS）對生理角色限制（總解釋量 22.5%）及生理功能（總. ‧. 解釋量 19.7%）具預測力，兩個向度與嗜睡程度均呈負相關，顯示嗜. Nat. io. sit. y. 睡程度越高，個體知覺疾病影響其角色越嚴重，知覺生理健康程度越. er. 低；未合併猝倒病患則僅有疾病持續時間對心理健康具解釋力（總解. al. n. iv n C hengchi U 55.1%），表示疾病持續時間越久，病患知覺心理健康程度. 釋量可達. 越低（Ozaki et al., 2012; Ozaki et al., 2008）。此結果顯示在未使用藥物時，是否伴隨猝倒對生活品質不同向度具有不同影響，在接受治療五年後與未接受治療者相較，伴隨猝倒患者情緒角色限制及心理健康向度顯著增加，但一般健康向度反而減低，其他向度則沒有改善；未伴隨猝倒患者在一般健康向度獲得提升，而社會功能向度顯著減低外，其餘向度亦沒有顯著變化。Vignatelli 等人（2011）則針對同一群樣本 45.