細胞週期

此期的染色體數目是2N。而在進入 S (synthesis)期之前會檢 查染色體 (chromosome) DNA 是否受到破壞以進行修補

5、 M 期：此時期只有一小時。會停止細胞生長及蛋白質合成，開始 進行分裂，為有絲分裂期。主要分為4 個時期--前期、中期、

後期、末期。前期：中心粒形成並一分為二，各向細胞的兩 極移動，紡錘絲出現，複製的染色體濃縮，核膜消失。中期：

染色體附著在紡錘絲上，並排列在細胞中央。後期：紡錘絲 收縮，染色體互相分離並移向兩極。末期：紡錘絲消失，新 的核膜形成，分別包圍分離後的染色體，中央部位的細胞膜 內陷，形成兩個子細胞，新細胞在此期完成。

在正常細胞週期的進行須受到精確的調控，才能維持細胞的數目 及功能正常，所以在細胞週期的每個階段或時期交界都有所謂的『檢查 點』 （checkpoint），當 DNA 損害時，則細胞週期無法通過檢查點而造 成停滯 （arrest），此時會進行 DNA 修復，當修復完成時才得以進入下 一個時期。G1 階段所監測為細胞的大小，在細胞成長過程中，細胞核 遺傳物質若有受外界高能輻射線或化學物質的影響而突變，則啟動修復 系統修復。S 階段則是進行 DNA 複製，G2 階段主要在檢查所有染色體 DNA 是否都被複製無誤且限複製一次，若一切都正常才能進入 M 階段 細胞分裂。但若是遇到無法彌補的錯誤時，細胞則會走向計畫性凋亡

（apoptosis）⁽⁴⁵⁾。

圖 五 細胞週期⁽⁴⁶⁾

二、 胞週期調控因數

真核細胞的細胞週期中能使細胞正常規律的運行，維持一定的數量 及功能，當中有個精密的調控系統在掌控。此調控系統由正向調節因子 的 依 賴 性 蛋 白 激 酶 CDKs （ Cyclin dependent kinases ） 及 週 期 蛋 白

（Cyclins）調控因子，與負向調節因子如 CKI。於 DNA damage、分化 和老化時，負向調控細胞週期，而抑制細胞增生⁽⁴⁷⁾。

1、 CDKs （Cyclin dependent kinases）和 Cyclins (圖 六)

在細胞調控中Cyclin 是主要調控週期的蛋白，但需要 CDKs 來活化 Cyclin，由於單獨的 CDKs 是無法使下游分子形成磷酸化，故兩者需結 合形成複合物才具有活性，進行細胞週期的運轉⁽⁴⁴⁾。在Cyclin 家族其成 員 已 知 有 20 種， Cyclin A~Cyclin T。 而 CDK 家 族 的有 9 種，

CDK1~CDK9，但並非每一種 CDK 或 Cyclin 的性質與功能都清楚⁽⁴⁸⁾。 CDK 為一系列 serine/threonine kinase，結構包含調節區與催化區，細胞 週期中的各時期都會有特定的 Cyclin-CDK complex⁽⁴⁹⁾：G1 phase 為 Cyclin D1~3 與 CDK4/6 complex 及 Cyclin E-CDK2 complex、S 為 Cyclin A-CDK2 complex、G2/M phase 為 Cyclin B-CDK1 complex⁽⁵⁰⁾。而Cyclin H 與 CDK7 會形成一個具有酵素活性的複合物，可以活化 CDK1（Cdc2）

與 CDK2⁽⁵¹⁾。

2、 CDKI （Cyclin dependent kinase inhibitors）

細胞週期運行時藉由CKI 的負向調控抑制 CDK 活性，以防不正常 運轉，分成兩個家族⁽⁵²⁾：（1）INK family: 主要成員有 p14、p15(INK4B)、

p16(INK4A)、p18(INK4C)以及 p19(INK4D)，主要是競爭性抑制 Cyclin D 與 CDK4、CDK6 結合，而達 G1 期的控制使細胞無法進入 S 期⁽⁵³⁾。（2）

KIP/CIP family:主要成員有 p21(CIP1/WAF1/SDI1)、p27(KIP1)以及 p57(KIP2)，其作用可同時調控抑制 Cyclin E/CDK2、Cyclin D/CDK1、

Cyclin D/CDK6 、 Cyclin A/CDK2 及 Cyclin B/CDK1 的 活 性 ， 與 Cyclin-CDK 結合，形成 Cyclin-CDK-CDKI 的穩定形式，因此無法活化 下游因子而抑制細胞週期^{(54, 55)}。

3、 p53、p21(圖 六)

p53 為轉錄因子(transcription factor)亦為抗癌基因。平時正常的 p53 會與MDM2 結合形成不活化型態，當 DNA 受損時 p53 就會活化並且使 產生的蛋白質量增加，其參與細胞修復、細胞週期停止及細胞凋亡等生 物反應。受到活化的 p53 會使 p21 開始轉錄， p21 是 p53 的下游因子，

可抑制 Cyclin-Cdk4 使細胞週期停滯在 G1/S 期並修復錯誤的 DNA 序 列，若無法修復時則細胞會走向細胞凋亡⁽⁵⁶⁾。另一方面，p21 具有抑制 細胞增生的功能與抑癌基因的角色很相似，亦可使細胞週期停滯走向細 胞凋亡，故 p21 在細胞凋亡上的研究值得探討⁽⁵⁷⁾。

圖 六 細胞週期的調節⁷¹

Growth

factors Cyclin D

CDK4

POSITIVE REGULATORS

4、 G2/M 期之機制 (圖 七)

在細胞週期的研究發現，當細胞由 G2 要進入 M 期，Cdc2/CDK1 會藉由 Tyr-14 與 Tyr-15 的去磷酸化的修飾作用與 cyclin B 結合，使細胞 進入 M 期⁽⁵⁸⁾。正向調節 cyclin B/CDK1 活性的蛋白質包含去磷酸化的 Cde25c，而負向調節則包括 Cdc25c 的上遊 Chk1/2、14-3-3 與 Cdc2/CDK1 磷酸化的Weel 與 Myt Kinase 等。此外，CDK 的抑制蛋白如 p21 和 p53 亦為負向調節者。研究發現許多讓細胞受到 DNA 損害如 γ-射線等，細 胞週期會被抑制於 G2/M 期，此時 Cdc2/CDK1 的活性扮演著調節細胞 凋亡的重要角色，如活化Bcl-2 或 Caspase-9 的過度磷酸化，而使細胞進 行凋亡。所以 Cdc2/CDK1 的活性對細胞週期的運行和調節細胞凋亡是 非常重要⁽⁵⁹⁾。

圖 七 細胞 G2/M 期之調控機制⁽⁶⁰⁾

Cytoplasmic sequestration Genotoxic Stress

(i.e. IR or UV)

Inactive G2

Arrest Active

Mitosis