第二章 總論
第四節 α-葡萄糖苷酶抑制劑之文獻考察
一、α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)之介紹：
醣類經攝取後，一開始會被唾液、胃液中澱粉酶(amylase)或胰 臟的消化酶將多醣分解成雙醣或寡醣，雙醣或寡醣進入小腸後，小 腸上皮細胞所分泌的α-glucosidase 會將其水解成單醣(如葡萄糖、
果糖)，唯有單醣才可進入血液循環被人體利用(圖十九)。
圖十九、酵素分解醣類之流程圖(Acarbose 為 α-glucosidase 抑制劑) 而α-glucosidase是碳水化合物進行消化過程中最後一步驟的作 用酵素，抑制這種酵素可以阻止碳水化合物被吸收及抑制飯後突升 的高血糖現象，因此，α-glucosidase之抑制對於治療某些疾病包含
糖尿病、高脂蛋白血症及肥胖等具有相當的潛力131。
二、α-葡萄糖苷酶抑制劑之介紹：
Acarbose 為目前市售的糖尿病降血糖藥，其為大麥榖藉由
Actinoplanes utahensi 發酵而製成的，其結構與醣類結構類似，並能
可逆性競爭抑制小腸黏膜刷狀邊緣(brush border，皆為密佈的微絨 毛)上的 α-glucosidase，而阻斷食物中的雙醣轉變成單醣，以達到降 低血糖的效果，此類藥物最能防止糖尿病患飯後血糖之急速上升，
為目前常見五大類口服降血糖藥物之一(表五)。
表五、臨床常見五大類口服降血糖藥物132
現 今 廣 泛 使 用 的 α-glucosidase 抑 制 劑 ( 如 ： Acarbose 、 voglibose、miglitol 等)，其用藥可單獨或是合併胰島素一起治療第 二型糖尿病患者 133,134。Acarbose 之分子量為 645.6，服藥後約 1~2 小時可達最高血中濃度，而未被吸收之 acarbose 主要於近端小腸
由腸內細菌及消化酵素代謝，而代謝物之吸收較緩慢，約於14~24 小時才達到最高血中濃度。但是服用 acarbose 會對胃腸產生副作 用，這是因為未被吸收的糖類在大腸由腸內菌發酵，此不良反應包 括脹氣、腹脹、腹痛、腹瀉及腹鳴。胃腸不適之症狀與投與之劑量 相關，但持續服藥後此副作用會逐漸降低 135，故發展天然來源之 α-glucosidase 抑制劑是相當重要的。
Kim 等136學 者 便 指 出acarbose 為 α-1,4- 鍵 結 的 寡 醣 類 ， 對 α-glucosidase 作 用 屬 於 強 的 競 爭 性 抑 制 作 用 。 另 外 1-deoxynojirimycin被證實為低分子量的α-glucosidase抑制劑，且為 天 然 產 物 137 ， 而 Sonei 等 131 學 者 則 研 究 發 現 合 成 4,5,6,7-tetrachloro-N-cycloalkylphthalimide 和 4,5,6,7-tetrachloro N-di-carbaclosododecarborane 比典型之1-deoxynojirimycin 更具有 抑制α-glucosidase之活性。Elbein等138學者指出，藉由濾過性病毒之 外殼醣蛋白進行生物合成 N-linked 寡醣，可當α-glucosidase 抑制 劑，而且亦可作為抗病毒試劑。Block等Zitzmann 等學者則指出，
α-glucosidase 抑制劑也可用來治療病毒所引起之B型及C型肝炎
139,140。除此，α-glucosidase 抑制劑還能治肥胖、抑制黴菌生長、抗
腫瘤、調節免疫功能、改善某些退化性疾病及當昆蟲的拒食素(即 使喜歡吃植物的昆蟲拒食植物)等。而某些α-glucosidase 抑制劑則
是強效的 HIV(human immunodeficiency virus)病毒複製的抑制劑，
像 nojirimycin、N-butyldeoxynojirimycin及castanospermine141,142。
三、α-葡萄糖苷酶抑制劑在第2 型糖尿病治療中的地位：
近年的流行病學研究顯示，血糖水平有兩個指標，一為空腹血 糖水平，另一為飯後血糖水平，其中以飯後血糖水平最為重要，它 是葡萄糖耐受異常(Impaired glucose tolerance，IGT，即一般所指的 糖尿病前期)病人發展為第2 型糖尿病的重要因素。飯後高血糖會 增強動脈血管壁中蛋白質糖基化，而糖基化蛋白質累積在血管壁，
就可能會引起一些與動脈硬化形成相關的病理改變，如細胞外基質 過多的交聯，這些交聯反過來會增加低密度脂蛋白的捕獲，誘發一 些內皮生長因子。因此，嚴格控制飯後血糖將可以減少血管併發症 的發生，而能夠顯著降低飯後血糖水平的抗糖尿病藥物就更具重要 的臨床意義了。
雖然，口服降血糖藥中有許多可降低空腹血糖水平者，但這些 藥 物 對 於 多 數 患 者 之 飯 後 血 糖 水 平 仍 是 控 制 不 良 的 ， 而 meglitinides 類(一種胰島素促分泌素，例如 repaglinide)雖然可用於 控制飯後血糖水平，但卻有體重增加、低血糖、過敏等副作用。另 外，對於第2型糖尿病的治療多為口服降血糖藥或胰島素，甚至兩
者同時使用，但相同藥物一旦服用久了，其藥效亦會降低。而 α-glucosidase抑制劑不會有體重增加的副作用，還適合飲食控制及 改變生活方式均不能良好控制飯後血糖的葡萄糖耐受異常(IGT)病 人，也提供了第2型糖尿病患者的另一服藥選擇，有助於延緩胰島 素之使用。目前，α-glucosidase抑制劑已成為治療單純飲食控制無 效的第2型糖尿病患之第一線用藥143。
四、α-葡萄糖苷酶抑制劑在天然物中之研究：
臨床應用的α-glucosidase 抑制劑雖然已經具有良好的藥效，但 這類合成的α-glucosidase 抑制劑的腸胃副作用，是令人困擾的，除 此，更有研究指出某些合成的α-glucosidase 抑制劑可能會增加腎臟 腫瘤、嚴重肝損傷及急性肝炎的發生率144-147。所以，積極從天然物 中發掘新的α-glucosidase 抑制劑成分，已成了近年來研究糖尿病治 療的另一個重點方向。
類黃酮是一類具有多種生理活性的化合物，在α-glucosidase抑 制方面的研究，類黃酮也是學者試圖了解的重要結構之一。Tadera 等148人就將常見的類黃酮化合物分類成6組，進行α-glucosidase的抑 制實驗，結果發現類黃酮化合物對來自酵母的α-glucosidase之抑制 能力勝於對來自鼠小腸的α-glucosidase之抑制能力。而由IC50值觀察
它們對於來自酵母的α-glucosidase之抑制活性，epigallocatechin、
gallate、cyanidin、myricetin、quercetin 及genistein 等5種最強，其 研究數據簡述於表六：
Hesperetin 150 61﹪ 屬於Flavanone
Daidzein 14 89 ﹪ 屬於Isoflavone
Genistein 7 93 ﹪ 屬於Isoflavone
Catechin >200 45﹪ 屬於Flavan-3-ol
Epicatechin >200 24 ﹪ 屬於Flavan-3-ol
種極易水解的單寧酸結構(圖二十)，已被發現是強效的α-glucosidase 抑制劑151。
圖二十、訶黎勒酸(Chebulagic acid)之結構式151
Adolfo等人也取了4種墨西哥習慣用於治療第2型糖尿病的藥 用植物，經正丁醇萃取後，進行α-glucosidase的抑制實驗，其中
Equisetum myriochaetum 無活性，但Cecropia obtusifolia、Malmea
depressa、Acosmium panamense 則具有比acarbose 更強的抑制活性
152而中藥桑枝的水萃取物也具有與acarbose相同的 α-glucosidase
抑制活性153。而Onal 等人也選取一些強效的抗糖尿病藥草，取其 水 萃 取 物 進 行 α-glucosidase 的 抑 制 研 究 ， 發 現 蕁 麻 (Urtica
dioica)、蒲公英(Taraxacum officinale)、槲寄生(Viscum album)、香
桃(Myrtus communis)等對於不同來源的 α-glucosidase 具有不同程 度的抑制能力，其中以桃金孃科的香桃木具有最強的抑制活性154。而沈等155人將中醫臨床具降血糖作用的10種中藥，包括地骨 皮、甘草、知母、五味子、天花粉、黨參、葛根、地黃、山藥、虎 杖等，取其水萃取物進行α-glucosidase 抑制活性篩選，結果虎杖最 強效，五味子次之，其餘都有不同程度的抑制活性，但只有山藥對 α-glucosidase 無抑制活性。
綜合上述，可知國際間對於天然物中所含抑制α-glucosidase 成 分之研究與討論是相當積極的，而至今的研究結果似乎也可看出多 酚、類黃酮結構可能是天然物抑制物主成分。