第二章 總論
第五節 醛糖還原酶抑制劑之文獻考察
一、醛糖還原酶(aldose reductase)之介紹：
醛糖還原酶(aldose reductase ,AR) 是治療糖尿病並發症的靶位 酶，以NADPH (還原性輔酶Ⅱ)為輔酶，是聚醇代謝通路的關鍵限速 (types of aldose reductases
tissue dist ribution)
相關糖尿病併發症 (relevant diabetic
complications)
二、醛糖還原酶與糖尿病併發症的關係：
AR 與葡萄糖的親和力較低，正常血糖濃度下，AR 活性不高，
代謝率極低，但如血糖濃度超過正常生理水準，AR 被啟動，葡萄糖 的代謝速率增加2～4倍，而 SDH(sorbitol dehydrogenase)的活性未成 比例地增加，葡萄糖分解的速度大於山梨醇分解的速度，且山梨醇不 易透過細胞膜而在細胞內大量累積，由此造成細胞滲透性水腫及破壞 了細胞膜結構與功能的完整性,造成一些營養物質如肌醇、K+ 及氨基 酸的流失，從而導致細胞代謝與功能的損害，由此產生視網膜病變、
白內障、腎臟病變等。因此,通過抑制 AR 的活性能減少山梨醇的生 成，有效防止和改善糖尿病併發症，篩選醛糖還原酶抑制劑( aldose reductase inhibitors,ARIs)是開發糖尿病新藥的重要途徑。
Van Heyningen157首次報導了在糖尿病性白內障小鼠眼的晶狀體 中存在AR，並闡明晶狀體中的聚醇途徑。Hayman158等從小牛晶狀體 中分離得到了AR，並對其製備、活性測定及性質作了闡述。方法是 取小牛晶狀體，經勻漿、離心後，上清液中加入不同飽和度的硫酸銨 沉澱去雜質，最後加入75 %飽和度的硫酸銨，得酶粗製品，再經透析、
色譜得到純品。研究表明，AR 可以還原許多帶有醛基的化合物。
Van Heyningen157首次提出多元醇通路的啟動與糖尿病晶狀體病 變有關，此後大量的研究證明多元醇通路活性增加導致晶狀體組織山
梨醇大量儲積是糖尿病性白內障的重要發病機制。
目前已經上市人工合成醛糖還原酶抑制劑 (ARI) 如下表，目前 開發的 ARI 大都屬非競爭性抑制劑類型，其分子中多具有親電性的 芳香族環狀結構，可與 AR 的活性部位結合 AR 抑制劑成為糖尿病 治療研究領域的新熱點。大量動物實驗和臨床研究表明， AR 抑制 劑可以有效改善機體聚醇代謝通路異常，從而達到預防和延緩糖尿病 併發症的目的。但由於目前開發的醛糖還原酶抑制劑缺乏酶抑制專一 性， 目前臨床還沒有一個獲得循證醫學證據支持的真正安全有效醛 糖還原酶抑制。臨床可供選擇的 ARI 有限，且多種處於開發階段。
但在中草藥和天然藥物中已經找到多種對 AR 具有抑制作用的活性 成分。
表八、目前使用醛糖還原酶抑制劑 159 化合物(compound) 目前上市藥物
海因類化合物 Sorbinil
Ranirestat 羧酸類化合物 Alrestatin
Epalrestat Ponalrestat Tolrestat
三、中藥複方的醛糖還原酶抑制劑
到目前為止，單味中藥直接用於治療糖尿病併發症的病例並不多 見，大都以複方製劑形式用於治療。方朝暉等160利用四氧嘧啶誘發大 鼠糖尿病腎病，觀察純天然中藥製劑參丹健胰丸(太子參、生黃耆、
製黃精、丹皮、丹參、生黃連等) 對糖尿病大鼠腎醛糖還原酶活性的 影響，結果發現中藥參丹健胰丸對糖尿病鼠的腎臟 AR 有顯著的抑 制作用，使AR 活性明顯下降(p< 0.01)，與陽性對照組sorbinil 對AR 作用顯著性相似。
梁曉春等161,162用中藥複方製劑筋脈通(生黃耆、生地、丹參、葛
根、水蛭、菟絲子、女貞子、桂枝等) 檢測糖尿病病人細胞醛糖還原 酶活性及紅血球山梨醇含量的變化,結果發現筋脈通能夠減輕糖尿病 患者臨床症狀，改善病變神經傳導速度(p <0.05 ， p < 0.01)降低醛糖 還原酶活性，減輕紅血球山梨醇的蓄積,對防治糖尿病神經病變有較 好的療效。提示筋脈通有醛糖還原酶抑制劑的作用,但它是直接抑制 醛糖還原酶和降低山梨醇含量，還是通過降低血糖而間接降低 AR 的活性，尚不能確定，有待進一步研究163。
宋曉燕等164報導了中藥六味地黃丸[熟地黃、淮山藥、山茱萸 (製)、牡丹皮、茯苓(去皮)、澤瀉等]對早期糖尿病腎病(DN) 患者醛 糖還原酶(AR) 活性的抑制作用,結果發現六味地黃丸可使DN 患者
的症狀與體質改善,能使細胞 AR 活性受到抑制,明顯低於對照組(p<
0.05) ,有助於早期 DN 的治療。現已上市的 ARI 中藥複方製劑無不 良反應且療效顯著，一些已通過臨床驗證，顯示出了較強的應用前景。
四、中草藥來源的醛糖還原酶抑制劑之介紹：
ARI 按來源一般分為三大類:中草藥來源的黃酮類化合物，微生 物來源的抗生素類及化學合成的羧酸類、海因類、苯並吡喃酮類化合 物。中草藥作為天然產物，無明顯不良反應且來源廣泛，從中篩選出 對AR 有抑制作用的中草藥，其不良反應遠低於化學合成及微生物來 源的 ARI，因而在治療糖尿病併發症方面顯示了良好的應用前景。
迄今文獻報導對AR有抑制作用的中草藥主要為黃酮類、羧酸類、多 元酚類，但國內外研究較多的仍然集中在黃酮類上165。現已發現的此 類黃酮類化合物有槲皮素(quercetin) 、水飛薊素(silymarin) 、葛根 素(puerarin) 及黃芩苷(baicalin) 等166,167。
槲皮素及其衍生物是植物界分佈廣泛，具有多種生物活性的黃酮 類化合物。Varma 等168對黃酮類化合物進行了大量研究，發現槲皮 素( quercetin) 、槲皮苷(quercitrin) 、楊梅苷(myricitrin)等8種黃酮類 化合物對AR 具有抑制作用。隨後Varma 等169系統測試了44種黃酮及 衍生物對晶狀體 AR 的活性的影響，發現所有測試的化合物對AR 均有抑制作用，其中quercitrin 和quercitrin acetate 活性較強。毛曉明
等170研究了槲皮素、柚皮素等7種中藥提取物對 AR 的抑制作用，結 果表明槲皮素對大鼠晶狀體 AR 的抑制作用最強，與sorbinil對照組 相近。毛曉明171進一步報導了槲皮素對糖尿病大鼠腎組織山梨醇含 量、腎小球濾過率、尿蛋白排泄的影響較對照組糖尿病大鼠明顯下 降，從而驗證了槲皮素對糖尿病腎臟醛糖還原酶有較強的抑制作用，
早期應用有助於防止或延緩糖尿病腎病的發生。
陳執中166報導刺梨中活性成分維生素P(rutin) 為黃酮類化合物，
與槲皮素結構相似，具有抑制 AR 的作用，可以預防和減緩糖尿病 性病變和併發症，但並未對其抑制作用進行確切的探討和研究。閆泉 香172測定槲皮素對 AR 的抑制活性，結果表明槲皮素可以降低高糖 環境下大鼠紅血球的山梨醇含量，具有較好的抑制 AR 活性的作 用。張家慶等173採用螢光光度法對14種中藥和中藥成分進行大鼠晶狀 體 AR 抑制作用的體外篩選實驗，結果發現水飛薊對 AR 有明顯的 抑制作用，與對照組sorbinil已十分接近。毛曉明等174發現水飛薊為 AR 強抑制劑,能夠降低糖尿病大鼠坐骨神經等組織山梨醇的聚集，對 血糖無明顯影響。劉長山等175也發現水飛薊對 AR 的抑制作用較強, 是一種混合型抑制劑。
表九、植物來源 ARIs 的研究概況176
植物 成分 分類 IC50
密蒙花 芹黃素，刺瑰素 黃酮類 0.58 , 0.75 μmol·L-1
茵陳蒿 茵陳蒿 黃酮類 0.22 μmol·mL-1 丹參 丹參縮酚酸 酚類 0.098 μmol·L-1 丹參 單參醇A 萜類 0.1 μmol·L-1 野菊花 木犀草素 黃酮類 0.45 μmol·L-1
茶 異槲皮苷 黃酮類 1 μmol·L-1 射干 鳶尾苷 黃酮類 1.08 μmol·L-1
鳶尾黃酮 黃酮類 1.12 μmol·L-1
綜合上述，由於中草藥中的活性成分不良反應小，價格便宜，因 此一直受到國內外學者的普遍重視。從中草藥中尋找高效低毒的ARIs 具有很大優勢。隨著現代醫學科學技術的快速發展，有必要從分子水 準更深的探討作用機制，找出中草藥中起作用的活性成分的有效作用 機制，為臨床推廣其應用於糖尿病併發症和新藥的研發提供理論依 據。