臺灣天仙果之抗氧化活性及其對STZ誘導糖尿病大白鼠之影響;Antioxidative activities and the effect on glucose metabolism in STZ-induced diabetic rats of Ficus formosana
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(2) . 謝辭 在碩士的生涯即將結束，感觸很多，也很謝謝很多人，不過在我 的心目中，始終有三位我奉為恩師的老師─首先是我的指導教授，張 永勳教授，老師是個很忙碌的人，但在我心中他也是很厲害的人，對 於工作總是充滿幹勁和熱誠，(很少人常常工作到半夜，隔天還是精 神奕奕，老師可是我看得數一數二的)，脾氣度量又大(超少看到老師 生氣的一面)，雖然忙碌但對於學生的關心可沒有少過，除了口頭上 問實驗進度之外，往往一瞥便可知道學生最近在忙啥，甚至一語道破 目前該注意的事項，而在和老師聚餐或是聊天時，老師總會和我們說 些過去他在研究或是人生過程上所遇過和該體會注意的小細節，提醒 我們注意，真是個令人感到佩服又窩心的老師。 其次是共同指導─黃冠中助理教授(老師的優秀快升副教授！)， 這篇論文很多觀點就是源自黃老師，只能說老師很厲害積極，我十分 幸運能找到黃老師當共導，在實驗的過程中，遇到有興趣想知道的步 驟或是實驗瓶頸，與老師討論時，老師總能提出很多很不錯的觀點， 接著半小時內便可以收到很多老師為你找的參考文獻論文，很用心對 吧！其實處處都可看到老師的用心，除了會告知我去meeting來督促 自己的進度，甚至實驗data完成後(尚未整理時)黃老師會先看與我討 論是否有繼續做下去的需要，只能說真是太感謝您了。 I .
(3) . 最後就是─何玉鈴學姐，雖然學姐並未參與我的實驗，實驗上的 小細節，學姐會以做過類似的實驗給予我的建議，如果有遇到不清楚 的，學姐還會幫我請益其他畢業學長姐或是老師，這份熱情教導的 心，真的很令人動容，在生活方面若遇到問題，學姐的開朗是我第一 印象，往往好像問題遇到她會迎刃而解，在受到學姐的照顧過程下， 都令我受益匪淺。 當初選做糖尿病這個主題，是興趣使然，與黃老師討論後，正好 心容學姐再做抗氧化與降血糖的初篩，所以我便可延續這個理念做完 體外抗氧化初篩後，更進一步做動物降血糖實驗去觀察結果是否有降 血糖的趨勢存在。 想要完成這個體外實驗進入動物實驗，光靠我一個人是無法完成 的，所以十分感謝同實驗室的各位學長姐，從一開始指導我做體外抗 氧化的和辨別植物特徵的世勳學長，和我一起採藥、拍出美美照片和 教導我使用減壓濃縮器的朝駿學長，一出現總是給人關心的靜瑩學 姐，還有指導我無限多，寫不完的壓軸大師兄尚志學長，真的很謝謝 你們。 除此之外，實驗室助理們也是我必須感謝的，首先很感謝，實驗 功力深厚、又很搞笑的俊評學長，在動物實驗甚至很多生化值總是一 直向學長請益，很感謝學長不厭其煩的教導我；其次是玉茹(小白)， II .
(4) . 每當壓力大時，總會找你叨叨念，圖片要修時也真的不得不麻煩你， 你真的是我心中的設計女王；國元(元元)很謝謝你，讓我見識到很多 大陸人的生活習慣，還有你得意的滿滿紅字修改摘要，讓我的生命中 多了很多樂趣；怡蓁、怡蒨學姐、國倫也謝謝你們，在生活大小事幫 助了我。 在所上多位師長也提供許多的資源和協助，感謝陳玉芳所長在博 士推甄所提出的有關糖尿病動物實驗可改良的步驟，郭悅雄老師針對 糖尿病實驗所目前趨勢探討的PPAR基因提出建議，這些都讓我得到 寶貴的靈感。而謝明村校長、張賢哲老師、彭文煌老師、吳啟瑞老師、 郭昭麟老師、劉淑鈴老師、張文德老師等幾位師長在我求學期間也給 予關懷和教誨，這些我都十分感謝。 在這兩年中有許多朋友有時一同討論、吃飯甚至彼此鼓勵，怡 君、逸寰、嵐因、阿美、于珊、張簡、品勳、星際寶貝、娟秀等感謝 這些朋友為我所做的一切。 最後，當然最感謝的是我的家人，在這段期間給予我鼓勵的力量 和支持，特別是我最親愛的爺爺，因為您的諄諄教誨才會有今天的 我，我愛你們！還有太多該感謝的人們，雖然在此未能一一表達謝 意，但大家對我的好，我銘記在心！再次深深感謝！. III .
(5) . 目錄 謝辭 ..................................................... I 目錄 .................................................... IV 縮寫表 ................................................ VIII 圖目錄 ................................................... X 表目錄 ................................................. XII 中文摘要 ............................................... XIV Abstract ............................................... XVI 第一章 緒論 .............................................. 1 第二章 總論 .............................................. 4 第一節 臺灣天仙果之藥用植物學考察 ...................... 4 第二節 糖尿病之文獻考察 ................................ 8 一、糖尿病之定義分類： ............................ 9 二、糖尿病之診斷： ............................... 11 三、糖尿病之併發症： ............................. 13 四、糖尿病併發症發生的相關機制如下所述： ......... 16 五、糖尿病與氧化壓力之關係： ..................... 19 六、糖尿病動物實驗模型： ......................... 21 第三節. 抗氧化之文獻考察 .............................. 26 IV . .
(6) . 一、自由基的介紹： ............................... 26 二、抗氧化劑的介紹： ............................. 36 第四節 α-葡萄糖苷酶抑制劑之文獻考察 .................. 56 一、α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)之介紹： ........ 56 二、α-葡萄糖苷酶抑制劑之介紹： .................. 57 三、α-葡萄糖苷酶抑制劑在第 2 型糖尿病治療中的地位： ................................................. 59 四、α-葡萄糖苷酶抑制劑在天然物中之研究： ........ 60 第五節 醛糖還原酶抑制劑之文獻考察 ..................... 64 一、醛糖還原酶(aldose reductase)之介紹： ......... 64 二、醛糖還原酶與糖尿病併發症的關係： ............. 65 三、中藥複方的醛糖還原酶抑制劑 ................... 67 四、中草藥來源的醛糖還原酶抑制劑之介紹： ......... 68 第三章. 材料與方法 ...................................... 71. 第一節. 植物材料之萃取 ................................ 71. 第二節. 抗氧化實驗方法 ................................ 72. 一、主要化學試劑： ............................... 73 二、主要實驗儀器及耗材： ......................... 74 三、抗氧化成分之研究 ............................. 75 V .
(7) . 四、抗氧化成分之研究： ........................... 78 五、抑制α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)之研究： .... 79 六、醛糖還原酶抑制之研究 ......................... 79 七、統計分析： ................................... 80 第三節 動物實驗材料及方法 ............................... 80 一、動物 ......................................... 81 二、主要試劑 ..................................... 81 三、主要實驗儀器及耗材： ......................... 81 四、實驗方法 ..................................... 82 第四章. 實驗結果 ........................................ 86. 第一節. 植物材料之萃取率 .............................. 87. 第二節 臺灣天仙果各部位之抗氧化活性研究 ............... 87 一、抗氧化活性之研究 ............................. 88 、抗氧化成分之研究 ............................... 94 三、抑制α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase) ............ 96 四、醛糖還原酶抑制劑(aldose reductase) ........... 98 第三節 動物實驗結果 ................................... 98 第五章 討論 ............................................ 113 第六章 結論 ............................................ 121 VI .
(8) . 參 考 文 獻 ............................................ 122. VII .
(9) . 縮寫表 ABS / absorbance ABTS / 2,2'-azinobis-(3-ethylbenzothiazoline)-6-sulphonic acid AGEs/ advanced glycation end products BHT / butylate hydroxyltoluene DM/diabetes mellitus DMACA / p-dimethylaminocinnamaldehyde DMSO / dimethyl sulfoxide DN/ diabetic nephropathy DPPH / 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl GPx or GSH-Px / glutathione peroxidase GSH / glutathione reduced form HDL/high density lipoprotein IC50 / concentration with 50% inhibition IHC/immunohistochemistry LDL/Low density lipoprotein NADPH / β-nicotinamide adenine dinucleotide 2'-phosphate NIDDM/non-insulin dependent diabetes mellitus ROS / reactive oxygen species VIII .
(10) . SOD / superoxide dimutase STZ/ streptozotocin TCA / trichloroacetic acid TEAC / trolox equivalent antioxidant capacity TG/triglyceride TLC / thin layer chromatography Trolox / 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid. IX .
(11) . 圖目錄 圖一、臺灣天仙果(Ficus formosana Maxium.) .................. 5 圖二、臺灣天仙果藥用部位葉、莖及果實 ..................... 6 圖三、臺灣天仙果成熟果實 ................................. 6 圖四、多元醇理論反應途徑(皆於細胞內進行) ................ 18 圖五、Glucosamine代謝途徑 ............................... 22 圖六、Streptozotocin（STZ）之結構式....................... 23 圖七、胰臟β細胞受到外來毒素或傷害的反應機制 ............. 25 圖八、活性氧(ROS)的外源性與內源性....................... 31 圖九、內源性自由基的主要來源 ............................ 31 圖十、氧化壓力與疾病之間的關係 .......................... 36 圖十一、類黃酮之基本結構 ................................ 39 圖十二、類黃酮之化學結構 ................................ 41 圖十三、α-tocopherol之基本結構 ........................... 44 圖十四、維生素C之基本結構 .............................. 45 圖十五、維生素C還原氧化態的生育醇 ...................... 46 圖十六、β-胡蘿蔔素之基本結構 ............................ 47 圖十七、哺乳動物細胞中的抗氧化酵素反應 .................. 50 圖十八、非酵素型抗氧化物之交互作用架構 .................. 54 X .
(12) . 圖十九、酵素分解醣類之流程圖 ............................ 56 圖二十、訶黎勒酸(Chebulagic acid)之結構式 ................. 62 圖二十一、本論文研究之實驗架構圖 ........................ 71 圖二十二、臺灣天仙果四種部位植物抗氧化實驗架構圖 ........ 73 圖二十三、臺灣天仙果四個部分水萃物之TEAC值比較。 ....... 89 圖二十四、臺灣天仙果四個部分之水萃取物之DPPH自由基TLC板清 除作用。 ............................................ 90 圖二十五、臺灣天仙果四種不同部分之水萃取物之DPPH自由基清除 作用。 .............................................. 92 圖二十六、臺灣天仙果植物 4 種部位之水萃取物之還原力試驗。 94 圖二十七、OGTT實驗下給予臺灣天仙果果實在低、中、高劑量之血 糖濃度時間點變化 ................................... 100 圖二十八、大白鼠投與臺灣天仙果果實與STZ之糖尿病模式血糖週期 變化 ............................................... 102 圖二十九、大白鼠投與臺灣天仙果果實與STZ之糖尿病模式HbA1c週 期變化 ............................................. 103 圖三十、大白鼠投與臺灣天仙果果實與STZ之糖尿病模式體重週期變 化 ................................................. 104 圖三十一、大白鼠投與臺灣天仙果果實與STZ之糖尿病模式TG週期變 XI .
(13) . 化 ................................................. 105 圖三十二、大白鼠投與臺灣天仙果果實與STZ之糖尿病模式 Cholesterol週期變化 .................................. 106 圖三十三、大白鼠投與臺灣天仙果果實與STZ之糖尿病模式HDL週期 變化 ............................................... 107 圖三十四、大白鼠投與臺灣天仙果果實與STZ之糖尿病模式LDL週期 變化 ............................................... 108 圖三十五、正常鼠胰臟β細胞IHC試驗 ...................... 110 圖三十六、糖尿病鼠投與胰臟β細胞IHC試驗 ................ 110 圖三十七、糖尿病鼠投與臺灣天仙果低劑量胰臟β細胞IHC試驗 111 圖三十八、糖尿病鼠投與臺灣天仙果中劑量胰臟β細胞IHC試驗 111 圖三十九、糖尿病鼠投與臺灣天仙果高劑量胰臟β細胞IHC試驗 112 . 表目錄 表一、26 種桑科榕屬基原植物之檢索表 ...................... 7 表二、自由基型與非自由基型氧代謝物 ...................... 29 XII .
(14) . 表三、活性氧對脂質、蛋白質及DNA傷害之例子 ............. 34 表四、類黃酮之抗氧化性 .................................. 42 表五、臨床常見五大類口服降血糖藥物 ...................... 57 表六、 類黃酮對於來自酵母的α-glucosidase之抑制活性 ........ 61 表七、AR的組織分佈和相關糖尿病併發症 ................... 64 表八、目前使用醛糖還原酶抑制劑 .......................... 66 表九、植物來源ARIs的研究概況............................ 70 表十、臺灣天仙果四種不同部位植物之水萃取率 .............. 87 表十一、臺灣產臺灣天仙果植物 4 種部位之水萃取物對DPPH自由基 清除作用之IC50(μg/mL)值比較 .......................... 92 表十二、臺灣產臺灣天仙果 4 種部位植物之總多酚類、總類黃酮及總 黃酮醇之含量比較 .................................... 95 表十三、臺灣天仙果治療糖尿病藥用植物之水萃取物α-glucosidase抑 制作用之IC50(μg/mL)值比較 ............................ 97 表十四、臺灣天仙果治療糖尿病藥用植物之水萃取物aldose reductase 抑制作用之IC50(μg/mL)值比較 .......................... 98 表十五、臺灣天仙果果實之毒性試驗結果 .................... 99 表十六、老鼠胰臟β-細胞IHC試驗 ......................... 109 . XIII .
(15) . 中文摘要 本實驗針對臺灣產桑科榕屬臺灣天仙果(Ficus formosana Maxim.) 植物根、莖、葉及果實等四種部位之水萃取物進行抗氧化活性研究， 分析方法包括 ABTS 自由基的清除、DPPH 自由基的清除、還原力、 XIV .
(16) . 總多酚類含量、總類黃酮類含量和總黃酮醇類含量。結果顯示在總酚 類含量測定中以果實的含量最高相當於 270.83 mg/g catechin；在類黃 酮成分含量測定中以果實的含量最高相當於 83.79 mg/g rutin。在抗氧 化 ABTS 自 由 基 的 清 除 分 析 中 ， 水 萃 取 物 樣 品 的 TEAC(trolox equivalent antioxidant capacity)值依序遞減為果實＞葉子＞莖＞根，在 清除 DPPH 自由基及還原力試驗中以果實得到較高的抗氧化能力，在 體外酵素實驗中，aldose reductase 和 α-glucosidase inhibitor，臺灣天 仙果的 IC50 在果實方面較其他部位有較高的抑制效果。由以上研究結 果可發現臺灣天仙果四種藥用部位的抗氧化成分以果實含量最高，因 此臺灣天仙果果實可能是一個天然抗氧化劑的優良來源。 誘發長期穩定糖尿病疾病特徵的第二型糖尿病動物模式，然後加 入體外抗氧化結果最佳的臺灣天仙果果實部位，來有效評估具有調節 血糖之潛力物質之功效為本研究之最終目的。本試驗以腹腔注射途徑 對. Sprague-Dawley (SD) 品 系 大 鼠 之 四 周 齡 鼠 分 別 投 予. Streptozotocin (STZ) 藥 劑 15mg/kg body weight 和 nicotiamide 20mg/kg body weight 劑量，連續施打一週，誘發出 SD 鼠產生高於 130 mg/dL 的 血 糖 值 。 針 對 高 血 糖 鼠 ， 餵 飼 臺 灣 天 仙 果 果 實 低 (FFL)0.1g/kg body weight 、 中 (FFM)0.5g/kg body weight、 高 劑 量 (FFH)1g/kg body weight 至第九週，每週進行血糖分析，於臺灣天仙 果果實相對於 DM 組有明顯血糖下降，和在第九週試驗結束後進行 HbA1c 醣化血色素分於析，於相對於 DM 組也有明顯下降的趨勢 (p<0.05) 而於胰臟 β 細胞免疫組織化學染色評估中，顯示投予 STZ， 胰臟中 β 細胞並未消失，表示為第二型糖尿病模式，而在血漿中三酸 甘油脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、膽固醇(cholesterol)與 STZ 對照 組相較明顯下降而恢復正常，在高密度脂蛋白(HDL)含，與 STZ 對 XV .
(17) . 照組相較明顯上升的趨勢。上述實驗結果顯示臺灣天仙果果實應具有 預防或降低糖尿病併發症降血脂的效果。 關鍵詞：抗氧化； 自由基； 多酚類； 類黃酮類； 臺灣天仙果； 糖 尿病； 高血糖。. Abstract The aim of this study was to examine the possible antioxidant activities of the water extracts of the fruit, leaf, stem and root of Ficus formosana from Taiwan. ABTS radical monocation scavenging, DPPH radical scavenging, reducing power method, total polyphenol content, XVI .
(18) . total flavonoid content and total flavonol content methods were employed. The result showed that among the four parts of Ficus formosana, the polyphenol content was the highest in the fruit, equivalent to 270.83 mg/g of catechin. The flavonoid content was the highest in the fruit, equaling to 83.79 mg/g of rutin. In the oxidation resistance ABTS free radical scavenging analysis, the TEAC (trolox equivalent antioxidant capacity) values of the water extracts decreased in the order of fruit > leaf > stem > root. In DPPH free radical scavenging as well as in the reducing power experiment, the fruit extract showed the highest oxidation resistance ability. From the above findings, the fruit aqueous extract was found with the highest antioxidant ingredients among the four aqueous extracts of Ficus formosana. Therefore the fruit of Ficus formosana may be a good natural resource for anti-oxidation. In the secondary experiment, stable and chronic non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) was induced in animal models, and the antihyperglycemic effect of Ficus formosana fruit was evaluated. Four week old SD rats were used in this experiment. The rats were intraperitoneally injected with streptozotocin (STZ) and nicotinamide. STZ and nicotinamide solutions were diluted by dissolving in 0.1M citrate buffer (pH=4.5). The diabetic rats were divided into six test groups when they were 5 weeks old. The rats exhibited high plasma glucose beyond 130 mg/dL after they were treated with nicotiamide 20mg/kg and STZ 15mg/kg daily for one week. The plasma glucose concentration of the rats administered with FFL, FFM and FFH were significantly decreased as compared to the STZ control group. HbA1c concentration in the nine week old rats that were treated with Ficus formosana fruit decreased significantly in comparison with the STZ control group (p<0.05). Immunohistochemistry examination revealed the presence of β-cells in pancreatic islets, confirming that the hyperglycemia was due to XVII .
(19) . type II diabetes mellitus. The triglycerides, LDL, and cholesterol were significantly decreased as compared to the STZ control group. These results suggested that insulin might provide alleviative effects against diabetic deterioration and hyperlipidemia.. Keywords: Antioxidant; Free radical; Polyphenol; Flavonoid; Ficus formosana；Diabetes; Hyperglycemia. XVIII .
(20) . 第一章 緒論 飲食精緻化，生活型態改變致缺乏運動等種種潛在危險因素下， 導致罹患糖尿病人口逐年上升，且預測2025年將有3.3億人罹患糖尿 病1，依據台灣衛生署2008年最新公佈之統計資料顯示，糖尿病高居 台灣地區國人十大死因中的第四位，而且每年大約有320萬死亡人口 是死於糖尿病之併發症，每分鐘即有6人死於糖尿病。由此可見糖尿 病對人類生命之嚴重威脅2,3。糖尿病治療方式有飲食、運動及藥物療 法等，病患的醫療重點在於正常血糖值之穩定控制。其中飲食療法為 最基本也最為重要之療法，因此有許多宣稱具調節血糖之健康食品研 發而出，衛生署公告該類產品必須有動物實驗或人體實驗驗證其功效 才能上市，因此尋求適當評估糖尿病動物模式，為當前研究當務之 急。藉由之前研究指出，高血糖的環境下會引發氧化壓力產生，而氧 化壓力又會導致血糖值的不穩定，所以，糖尿病高血糖所導致組織細 胞自由基產生，已知與糖尿病的發生及其許多慢性併發症的產生關係 密切。 第二型糖尿病主要起因於先天的基因缺陷造成胰臟細胞β細胞功 能異常，而後後天生活型態改變將加重胰島素阻抗，受創胰臟因β細 胞減少，導致糖尿病發生。胰臟β細胞為維持正常血糖而產生代償作 用以增加分泌胰島素，以控制血糖，但增加分泌胰島素因胰島素抗性 1 .
(21) . 的作用下，並無法有效改善血糖，持續惡性循環下，最終形成糖尿病。 國人應用中草藥以維持健康已有數千年經驗，當中不乏治療糖尿 病的藥用植物，近年來也有不少研究指出許多藥用植物具有抗氧化活 性，其抗氧化活性大小通常與植物體所含多酚類、類黃酮類多寡相關 4. ，目前研究指出在口服降血糖藥中，α-glucosidase 抑制劑算是一類. 較新的降血糖藥，而在 aldose reductase 抑制劑針對已產生高血糖病 患有延緩改善糖尿病併發症的產生，目前，也有不少中草藥被研究出 含有抑制 α-glucosidase 和 aldose reductase 活性的成分，其中多酚 類、類黃酮類也是較強效的α-glucosidase和aldose reductase抑制劑。 因此，在本研究中，我們透過臺灣天仙果萃取物進行抗氧化活性 初步篩選，分析方法包括：Trolox 總抗氧化能力(TEAC)、DPPH染色 法、清除DPPH 自由基能力、還原力等，同時，亦測定這些樣品的總 多酚類、類黃酮類和黃酮醇類之成分含量，也測量這些水萃取物對 α-glucosidase和aldose reductase抑制活性，以作為藥物降血糖活性之指 標。 最後，利用初步篩選出最強效的抗氧化部位，臺灣天仙果果實， 進行於藥物誘發之高血糖動物模式，方法為先投與低劑量 nicotinamide，15鐘後，給予低劑量streptozotocin(STZ)，期能模擬較 類似人類糖尿病糖類代謝異常，胰島素阻抗及高血糖第二型糖尿病生 2 .
(22) . 物表徵，之後給予臺灣天仙果果實水萃物持續四週，觀察老鼠體重、 血糖、血脂變化等。用以評估臺灣天仙果果實是否具調節血糖之保健 的功能，盼能藉此建立起中草藥在進行降血糖中草藥的篩選平台。. 3 .
(23) . 第二章 總論. 第一節 臺灣天仙果之藥用植物學考察 從台灣維管束植物誌可知臺灣天仙果基原植物呈現多樣性，由於 台灣幅原廣闊植物使用呈現相當多樣性，彙整與臺灣天仙果有關資料 如下表表示。 (一)本草學考察 5-7 本植物於中國歷代本草(指清以前之諸多本草)皆無記載，近代俗 稱羊奶樹，因摘取果實時會流出白色的乳汁，別名羊奶頭。 其別名尚有小號牛乳埔、細本牛奶埔、山芭樂、山拔仔、羊奶埔 (客家)、流乳根、流乳仔、山金棗(台灣中部)、台灣榕、台灣天仙果， 水牛奶、狗奶木、，長葉牛乳樹(廣東)，羊乳子、羊奶子(海南)，牛 奶果(貴州)，大同木、天星木、水檳榔、仙人桃(廣西)、玉角帶。. (二)藥用植物學考察5-7 天仙果(Ficus formosana Maxium.)，屬於桑科(Moraceae)榕屬 (Ficus genus)的常綠灌木。分佈於中國大陸ヽ香港ヽ越南ヽ台灣等 地，台灣分佈在全島濶葉林內的陰濕地區。 天仙果又名台灣榕，其嫩枝有毛。葉具短柄，紙質，長倒卵形ヽ 長菱形或倒披針形，邊緣間有缺裂，尖端呈尾狀銳尖，基部銳形而略. 4 .
(24) . 歪斜，長約6～12公分，寬約2.5～4公分，裡面蒼綠色而有黑點，側 脈7～9對。隱花果腋出，卵形ヽ倒卵形ヽ洋梨形，先端凸起，色綠而 有白色斑點，長約1.2公分 全株主治風濕病，白帶ヽ下消ヽ月經不調ヽ乳汁不下，咳嗽，毒 蛇咬傷及尿路感染。. 圖一、臺灣天仙果(Ficus formosana Maxium.). 5 .
(25) . 圖二、臺灣天仙果藥用部位葉、莖及果實. 圖三、臺灣天仙果成熟果實. 6 .
(26) . 表一、26 種桑科榕屬基原植物之檢索表 8 1.葉對生.....................................................6.對葉榕(F. cumingii var. terminalifolia) 1.葉互生。 2.隱頭花序無柄或具短柄，柄短於 1 cm 之柄。 3.葉光滑。 4.具多數平行側脈........................................................4.垂榕(F. benjamina) 4.不具平行側脈。 5.喬木，多數具氣生根;葉先端短凸 .....................................................................12a.榕樹(micrpcarpa var.F. microcarpa) 5.灌木，無或少數短氣生根;葉先端圓或鈍，稀短凸 .................................................................12b.厚葉榕(F. microcarpa var. crassifolia) 3.葉被毛。 6.葉鋸齒緣，分裂或 3-5 淺裂........................................................................... ........................................................................................8.大赦婆榕(F. esquiroliana) 6.葉全緣。 7.葉長 5 cm 以上....................................................................................... ....................................................................18.珍珠蓮(F. sarmentosa var. nipponica) 7.葉長 3 cm 以下..................................................................................... ..................................................................................24.越橘葉蔓榕(F. vaccinioides) 2.隱頭花序具長於 1 cm 之柄。 8.匍匐藤本。 9.葉膜質或紙質........................................................21. 濱榕(F. tannoensis) 9.葉革質。 10.小枝條光滑.......................................................................................... ..................................................................2. 大果藤榕(F. aurantiaca var. parvifolia) 10.小枝條被毛。 11.隱花果先端鈍.............................. 16b. 薜荔(F. pumila var. pumila) 11.隱花果先端凸出…………16a. 愛玉子(F. pumila var. awkeotsang) 8.蔓性或直立灌木、喬木。 12.具淡黃色乳汁；隱花果表面有稜……………….19. 大冇榕(F. septica) 12.具白色乳汁；隱花果表面無稜。 13.隱花果多或僅著生於二年生至多年生枝條、樹幹上。 14.葉密被褐色毛.............................................3. 黃果猪母乳(F. benguetensis) 7 .
(27) . 14.葉光滑。 15.葉卵形或卵狀橢圓形或卵狀披針形。 16.落葉性；葉基圓或心…..17.蘭嶼落葉榕(F. ruficaulis var. antaoensis) 16.常綠性；葉基鈍…………….....25. 幹花榕(F. variegata var. garciae) 15.葉長橢圓形。 17.隱花果徑短於 0.8 cm……………………..5.大葉赤榕(F. caulocarpa) 17.隱花果徑長於 1 cm……………......20.雀榕(F. superba var. japonica) 13.隱花果僅著生當年生枝條上。 18.葉先端長尾狀………………………….....10.尖尾長葉榕(F. heteropleura) 18.葉先端鈍、銳尖、漸尖。 19.葉被絨毛或粗糙毛。 20.葉被絨毛.......................................7.牛奶榕(F. erecta var. beecheyana) 20.葉被粗糙毛。 21.蔓性灌木，極稀成小喬木…………….…...22.山猪枷(F. tinctoria) 21.喬木。 22.葉密被粗糙毛，基部明顯歪斜……….….11.澀葉榕(F. irisana) 22.葉疏被粗糙毛，基部略歪斜…………..1.菲律賓榕(F. ampelas) 19.葉光滑。 23.葉闊心形………………….23.鈍葉毛果榕(F. trichocarpa var. obtusa) 23.葉披針形、橢圓形或長橢圓形。 24.隱花果橢圓形，表面具白斑…………... 9. 天仙果(F. formosana) 24.隱花果球形，表面無白斑。 25.隱花果柄長於 2 cm .............................14. 蔓榕(F. pedunculosa) 25.隱花果柄短於 1.5 cm。 26.小枝光滑……………………………....26. 白肉榕(F. virgata) 26.小枝被細短毛。 27.側脈 8-11 對…………………….....13. 九重吹(F. nervosa) 27.側脈 5-7 對……………………...15. 綠島榕(F. pubinervis). 第二節 糖尿病之文獻考察 8 .
(28) . 依據糖尿病協會(American Diabetes Association, ADA )定義，糖 尿病(Diabetes mellitus)所引發高血糖可能因胰島素分泌不足。身體無 法利用胰島素。或兩者共同缺陷所造成之代謝疾病。糖尿病將造成碳 水化合物、脂質及蛋白質的代謝異常。且可能伴隨有多尿、多渴、體 重減輕及酮酸中毒等臨床表現。而長期糖尿病所引起的高血糖症也將 導致著多種器官長時間的傷害及造成官能障礙特別是眼睛、腎、心臟 及血管2,3。. 一、糖尿病之定義分類： 糖尿病依據其病因區分為五大類： 1. 第1型糖尿病(Type Ⅰ diabetes)：由於β細胞缺失引起，導致胰島素 絶對缺乏，又可區分為以下二種： (1) 免疫引起(Immune-mediated diabetes)： 此類型糖尿病約佔所有糖尿病的5~10%，以前被稱為第1型糖尿 病(TypeⅠdiabetes)，或胰島素依賴型糖尿病(Insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 及Juvenile-onset糖尿病，由於細胞的自體免疫反應 (cellular-mediated autoimmune destruction)破壞胰臟β細胞造成。病患 通常以酮酸中毒(ketoacidosis)形式發病，部分是高血糖經過感染或其 他壓力而造成嚴重高血糖酮酸中毒而發病，通常需常投與胰島素，以 9 .
(29) . 維持生命。此病對胰島β細胞破壞程度因人而異，通常小兒及嬰兒破 壞速度比成年人快。除了自體免疫情況外，部份推測可能與環境因 素、外來毒素相關，但目前證據並不充足。. (2) 不明原因(Idiopathic diabetes)： 此部分病患很少，大部分為非裔及亞裔病患，病患無自體免疫證 明，具有強遺傳性，且此類病患是絶對必須使用胰島素治療。. 2. 第 2 型糖尿病(Type Ⅱ diabetes)： 90~95%糖尿病屬於此類，之前 稱 為 第 Ⅱ 型 糖 尿 病 (TypeⅡ diabetes)， 或 非 胰 島 素 倚 賴 型 糖 尿 病 (non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)及 Adult-onset 糖尿 病。主要特徵是胰島素抗性及胰島素分泌不足造成代償作用及分泌更 多胰島素來降低血糖，當胰臟 β 細胞功能異常無法維持血糖正常，就 會產生高血糖，病患通常不需要胰島素治療，危險因子包括年齡、肥 胖 及 缺 乏 體 能 活 動 等 ， 之 前 曾 被 診 斷 有 妊 娠 糖 尿 病 (Gestational Dibetes Mellitus)、高血脂及高血壓的患者也很容易發生，且具有強 遺傳性，但目前遺傳基因並未很清楚被發現。 3. 其他特殊類型糖尿病：例如基因缺陷造成β細胞異常、胰島素分泌 異常、外因性胰臟功能異常、藥物或化學傷害造成異常(如：器官移 10 .
(30) . 植或治療AIDS等)、感染、其他基因異常疾病症候等。. 4. 妊娠(Gestational Dibetes Mellitus)：定義為孕期才被發現的任何 程度葡萄糖耐受異常，輕者需要飲食控制，嚴重者需胰島素治療。已 懷孕第3期最易出現葡萄糖代謝異常。. 5. 葡萄糖耐受異常(Impaired glucose tolerance, IGT)、空腹血糖異常 (Impaired fasting glucose, IFG)：可定義為糖尿病前期(pre-diabets)，具 有相當高比例會發展成為糖尿病患，與肥胖、血脂異常、高血壓等代 謝症候群相關。通常病患平時血糖檢測正常，僅在口服葡萄糖耐受測 驗時才會出現異常。空腹血糖介於100~126mg/dL；口服75公克葡萄 糖耐受試驗，2 小時之後血漿葡萄糖濃度140~199mg/dL。. 二、糖尿病之診斷： (一)血糖診斷 根據2006年美國糖尿病學會(ADA)所公佈糖尿病診斷標準如下： 1. 典型的糖尿病症狀，三多(吃多、喝多、尿多)及無法解釋的體重 減輕症狀，並伴隨一次隨機血糖測量大於200 mg/dL，或 2. 空腹8小時之後血糖大於126 mg/dL，或 3. 口服75公克葡萄糖耐受試驗，2小時之後血漿葡萄糖濃度大於200. 11 .
(31) . mg/dL。 以上三種模式均可用於診斷糖尿病，臨床表現中只要有一項符 合，即可診斷為具有糖尿病，如血糖沒有明顯的升高，則需再次檢驗 以確定診斷。此外第三種方法臨床上不是常規使用。而其中空腹血糖 值介於100 至126 mg/dL，雖未達到診斷為糖尿病的標準，但仍視為 具葡萄糖耐受缺失表現，這些人為產生糖尿病的高危險群，其相對患 糖尿病的機率遠大於一般人。若被診斷為糖尿病，且伴隨有過高三酸 甘油酯與/或高密度脂蛋白含量降低(Low-HDL)的危險因子，將來心血 管疾病的發生率將遠高於一般糖尿病病人，且亦會更加重糖尿病表 現。. (二)醣化血色素(HbA1c)指標與糖尿病的關係 血色素是紅血球的一種蛋白質，它主要的功能是將氧氣帶到組織 給細胞利用並將不要的二氧化碳帶離組織。血中葡萄糖可以附在血色 素上，直到紅色素被破壞為止；紅血球的平均壽命約四個月，被葡萄 糖附著的血色素則稱為糖化血色素(HbA1c)。依據美國糖尿病學會 (ADA)的公告，於診斷糖尿病或進行糖尿病治療前應先檢查糖化血色 素，因糖化血色素可較穩定的提供血糖的狀況，當糖尿病患的糖化血 10. 色素數值 HbA1c≧6.1％，可診斷為糖尿病病患 。而ADA建議糖尿病 12 .
(32) . 病患之 HbA1c 值最好皆能控制在＜7％的狀況下，才能顯是為有意義 之治療，最重要的是糖化血色素可以視為過去一至數月間血糖是否受 到控制的良好指標。然而 HbA1c 數值因國際標準認知上的差異，所 以一直未有公認的標準，但相對於血糖指標，目前相關研究皆指出無 論空腹血糖值或是飯後血糖值因為生物體間變化很大，所以血糖指標 HbA1c 仍較血糖值佳。對於微血管及大動脈及大動脈血管病變患者表 11. 現中，HbA1c 經研究仍為具代表性的良好指標 。. 三、糖尿病之併發症： 糖尿病是一種代謝異常疾病，血糖控制不良影響體內各系統的功 能，造成急慢性併發症發生。急性併發症包括酮酸血症（diabetic ketoacidosis, DKA） 、高血糖高滲透壓非酮體性昏迷（hyperglycemic hyperosmolar nonketotic coma, HHNK）、乳酸血症及低血糖等。糖 尿病的慢性併發症在大血管有冠心症、腦血管疾病及周邊血管疾病； 細小血管疾病有眼睛病變（糖尿病視網膜病變、白內障）、腎病變（糖 尿病腎絲球硬化、糖尿病腎衰竭） ；神經病變（周邊及自律神經病變） 、 皮膚病變及感染等。當病患長期處於高血糖時，則至少會發生一種以 上的併發症。 (一)糖尿病的急性併發症 13 .
(33) . （1）酮酸血症（Diabetic Ketoacidosis, DKA） 12. DKA 是 IDDM 最 嚴 重 之 併 發 症 ， 約 有 40 ﹪ DKA 新 近 診 斷 為 13. 13. IDDM ，有80﹪之DKA 之誘因為感染佔38.8﹪ 或病患任意停止胰島素 14. 15. 之注射佔34.7﹪ 。而DKA 之死亡率約為6-7﹪ ，主因為敗血性休克 16. (2/3)或呼吸窘迫症(1/3) 。. （2）高血糖高滲透壓非酮體性昏迷（Hyperglycemic Hyperosmolar Nonketotic Coma, HHNK） 17. HHNK大部分發生於年老病人 ，其發生率為每十萬人口每年十例 18. 。發病的重要誘因包括：感染，此包括壞疽、泌尿道感染及胰臟炎. 等，被認為是最常見的因素；腦中風；心肌梗塞；服用類固醇、利尿 劑及乙型阻斷劑等藥物。HHNK 之病患死亡率遠高於DKA，可達50﹪左 19. 右 ，國內台北榮總之報告中指出，在50位發生HHNK 病患中，其死亡 率約為20％. 13. 。. （二）常見於糖尿病之慢性併發症 （1）視網膜病變（Diabetic Retinophathy） 目前台灣成人失明第一位原因為糖尿病。DM患者眼睛失明的機 會要比一般人高出25 倍之多；在發病20年，IDDM 與NIDDM 分別 14 .
(34) . 約有90﹪與25.8﹪會發生視網膜病變20。. （2）腎病變（Diabetic Nephropathy; DN） 在臺灣糖尿病腎病變為目前血液透析原因的第二位。DN 最先出 現的臨床表現是蛋白尿，隨後血清尿素氮及肌酸酐逐漸上升，最後演 變成尿毒症。IDDM 約有30~40%及NIDDM 約10%會形成尿毒症， IDDM 的死亡原因中腎病變約占55%。. （3）血管疾病 在流行病學的研究當中，糖尿病患者中，有50~60﹪死於冠狀動 脈疾病。就糖尿病血管疾病而言，IDDM 主要死因為微血管病變， NIDDM 則主要是大血管病變，如：心臟血管疾病（冠心病）與腦血 管疾病（腦栓塞）。糖尿病血管病變的發生主要原因是高血糖、高血 壓及血脂異常等因素，常見的有冠狀動脈心臟病、腦中風及周邊血管 阻塞等問題。糖尿病患發生冠狀動脈疾病的死亡率為非糖尿病患的二 至四倍。 （4）神經病變（Diabetic Neuropathy） 糖尿病神經病變是最常見於糖尿病患的慢性合併症，亦是導致下 肢截肢的最大元兇。在台灣地區DM發病初期約有7.5%會有神經病 變，發病至25 年可達50% 20。 15 .
(35) . （5）感染 糖尿病患的感染常發生於皮膚之黴菌感染、 陰道、泌尿道的感 染及足部的感染等21，其中又以足部感染的問題最為嚴重，由於病人 有神經病變、血管阻塞及傷口不易癒合等問題，使足部易發生潰瘍壞 疽、甚至需要截肢。根據台大醫院調查1982~1991年間，在該院接受 下肢截肢手術中DM 占37.2 %且住院時間較一般人長(增加14%)，此 外，在臺灣因DM足部感染死亡率為同年齡層人口死亡率的5.95% 18。 糖尿病的高血糖症狀，對人體可謂一項嚴重的壓力(stress)，其併 發症的發生也與高血糖壓力有極大的關係性。以糖尿病的腎病變為 例，糖尿病初期並未觀察到腎臟有變化，但是在幾年後其會漸漸的出 現基底膜增厚、基質膨脹等變化。. 四、糖尿病併發症發生的相關機制如下所述：. 16 .
(36) . (1) 多元醇理論【Aldose reductase (polyol pathway) theory】： 血糖升高會刺激醛糖還原酶(Aldose reductase, AR)活性增 加，利用NADPH 將葡萄糖轉變成山梨醇(sorbitol)之後，山梨醇脫氫 酶 (sorbitol dehydrogenase, SDH) 又 會 利 用 NAD+ 將 sorbitol 反 應 成 fructose，造成NAD+降低，NADPH/NAD+比例增加，會改變氧化還原 反應的平衡，增加氧化壓力造成損傷22，同時，氧化壓力又會更激活 AR，而人體其他需要NADPH、NAD+輔酶的化學反應也會被影響。 另外，當AR由於血糖升高而被激活時，SDH並未來得及相應增加活 性，又山梨醇極性很強，不易通過細胞膜，致使過多的山梨醇堆積於 細胞內，產生滲透壓損傷。動物實驗也發現給予 AR 抑制劑可降低 腎臟基底膜增厚及間質細胞的腎病變變化23。. 17 .
(37) . 圖四、多元醇理論反應途徑(皆於細胞內進行)24. (2) 葡萄糖自氧化： 高血糖會造成葡萄糖自氧化，產生reactive oxygen species(ROS)， 造成細胞損傷25、增加促發炎激素導致損傷26。. (3) 活化 DAG 及 PKC： 高 血 糖 會 促 進 Diacylglycerol (DAG) 活 化 Protein Kinase C (PKC)活性，DAG 及PKC 是重要的訊息傳遞分子，可調節血管通透 性、擴張性、內皮細胞活性及生長因子訊息。PKC刺激TGF-β1、 fibronectin 和collagen 產生，以STZ 誘發的糖尿病鼠給予 PKC 抑制 劑，可觀察到上述生長因子及細胞外基質降低27,28 。 18 .
(38) . (4) 蛋白質糖化： 血 糖 高 會 導 致 蛋 白 質糖化終產物產生 (Advanced glycosylated endproducts，AGEs)。AGEs 會刺激腎絲球TGF-β1 產生，TGF-β1 藉 由細胞基質(ECM)產生導致腎絲球纖維化及腎小管損傷，Forbes 等人 發現糖尿病鼠給予AGEs 抑制劑(例如：Aminoguanidine)，可降低腎 絲球纖維化、腎小管損傷面積及白蛋白尿產生29。. 五、糖尿病與氧化壓力之關係： 在實驗動物中，第2型糖尿病鼠體內之NADPH-oxidase是產生活 性氧(ROS)之主要機制30，而高血糖是會活化NADPH-oxidase的。 在糖尿病囓齒動物研究中顯示，其體內ROS 含量很高，而ROS 增加時會降低胰臟胰島的抗氧化酵素(例如：superoxide dismutase 、 catalase、glutathione peroxidase)的mRNA、蛋白質及活性表現31,32 而在細胞實驗中，也發現暴露於高糖環境下的細胞，其細胞內的過氧 化物會增加33。 當有胰島素阻抗發生時，為了代償此現象，會藉由增加葡萄糖的 代謝來增強β細胞釋出胰島素，也因此增加了粒線體產生ROS。長期 暴露於ROS 環境下，將會造成β細胞失去功能34-36。增加葡萄糖代謝， 會因下列代謝途徑而產生 ROS：(1)glycosylation，即schiff. 19 .
(39) . reaction37，葡萄糖會與體內蛋白質進行非酵素性糖化反應而產生糖化 產 物 ， 若 持 續 且 不 改 善 血 糖 ， 最 終 會 產 生 糖 化 終 產 物 (AGEs) ； (2)glucose auto-oxidation25,38，胞內葡萄糖氧化在粒線體內以電子傳遞 鏈透過氧化磷酸化作用產生ATP，造成質子電位梯度，導致胞內產生 superoxide radicals；(3)多元醇路徑：此路徑會增加sorbitol 生成，並 且會消耗 NADPH24，進而會影響氧化態GSH 的還原作用；(4)活化 PKC ： 因 葡 萄 糖 代 謝 旺 盛 而 活 化 PKC ， 進 而 再 活 化 PKC 依 賴 性 NADPH-oxidase，而產生ROS24。而當胰島素阻抗發生時，骨骼肌中 氧化壓力也會增加，例如：超氧陰離子、氫氧自由基等39,40；而血漿 中H2O2 含量亦增加41。 氧化壓力的增加在許多細胞中，可活化轉錄因子，例如：NF-κ B 或 AP-1，因而導致細胞表現更多促進發炎的細胞激素，例如：IL-1 及IL-6，並伴隨induced nitric oxide synthase (iNOS)之表現，產生大量 NO，更進一步惡化氧化壓力42。又人類或囓齒動物之胰臟胰島經過 cytokine 處理後會增加 iNOS 基因的表現，會造成 NO 的生成43。 NO 早已被假設認為會導致胰臟β細胞之凋亡44，而NO 也被認為可作 為IL-1β所誘導胰臟β細胞功能缺失的影響因子45。 研究糖尿病權威學者Brownlee 曾指出，高血糖是會引發自由基 及氧化壓力於細胞內產生的，包括：視網膜的微血管內皮細胞、腎小 20 .
(40) . 球的間質細胞、末梢神經的神經細胞等46。綜合上述，可見氧化壓力 是造成糖尿病及其併發症發生的一項重要因子。. 六、糖尿病動物實驗模型： 目前常應用在研究糖尿病的動物模型中，可分為兩大類： 1.自發型 先天遺傳基因缺陷所致，如BioBreeding Rats（BB rats）及 non-obese-diabetic mice（NOD mice）等，牠們在不同年齡的DM 發 展症狀上或免疫及基因之表現上均與人體相似47。. 2.誘發型 (1)Glucosamine葡萄糖胺誘發模式： 葡萄糖胺可誘發 SD 品系大鼠肌肉組織對胰島素造成胰島素阻 抗之現象，致使胰島素訊息傳導受到抑制，導致轉運蛋白無法有效移 至細胞膜表面，將細胞外的葡萄糖帶入細胞內利用 48。Glucosamine 透過Hexosamine生化合成途徑產生，起初作用一度被認為透過抑制胰 島素傳遞過程Akt訊息路徑，後透過 sorbitol 及 vanadate 實驗證實經 由非Akt路徑抑制胰島素訊息傳遞49，依李研究指出利用 (SD)品系大 白鼠以腹腔注射 gluccosamine 1g/kg 劑量下可成功誘發第2型糖尿病 的動物模式，但該模式缺點僅能短暫誘發 NIDDM 模式，卻無法誘 21 .
(41) . 發長期穩定之糖尿病大鼠模式。該誘發模式作用機制下圖所示50。. 圖五、Glucosamine 代謝途徑 50. (2)Dexamethasone糖皮質類固醇誘發模式： 為常用類固醇製劑，可明顯抑制緩解發炎現象，常用來治療慢性 關節炎、嚴重過敏或氣喘所引發的過度炎症反應及改善某些自體免疫 所造成之免疫失調疾病。Dexamethasone誘發糖尿病機制乃增加PKC isoforms活性。進而抑制了胰島素訊息傳遞，最後產生胰島素阻抗現 象 51。在動物誘發實驗中、以皮下注射方式，投予Dexamethasone 1 mg/kg 劑量連續10天，可成功誘發出高血糖及高胰島素含量，探討該 試驗肌肉組織中的轉運蛋白轉糖能力明顯降低，以致減少葡萄糖吸收 利用能力52，但此動物模式尚無長時間血糖變化的評估結果。. 22 .
(42) . (3)Streptozotocin誘發模式 利用化學藥劑（alloxan 或streptozotocin）或病毒來誘發糖尿病， 而alloxan 與streptozotocin（STZ）這兩種藥物皆為不可逆的胰臟細胞 β 細胞毒性劑53。Saini等人在1996 年的研究報告指出，當β細胞在高 劑量（30 mM）的STZ刺激下會造成細胞以necrosis的方式死亡，但在 低劑量（15 mM）時，細胞則會以apoptosis方式死亡54。若以自發型 作為觀察糖尿病對於免疫系統功能之影響時，可能會受到此模型之自 體免疫缺陷而造成結果複雜化，但若以單一高劑量. STZ 誘發動物. 糖尿病時，則此致病機制將不涉及自體免疫反應54，故一般較常使用 此動物模式來探討DM 所引起的相關併發症與長期血糖偏高或胰島 素缺乏之關係。. 圖六、Streptozotocin（STZ）之結構式 55 . STZ 結構圖如圖六，是從Streptozotocin acromogenes 中所萃取 出的一種抗生素，具有抗菌能力及抗腫瘤活性，主要的官能基為 23 .
(43) . N-nitrosomethylamide55。Rakieten等人在1963年研究老鼠腫瘤中發現 STZ 會造成老鼠高血糖現象 56 ，隨後也在狗及猴子試驗中證實STZ 確實會導致糖尿病57。STZ會選擇性造成胰臟β細胞不可逆的損傷，其 作用機制可能為：（a）使粒線體中產生大量自由基（free radical）；（b）造成胰臟β細胞DNA損傷，使其鏈斷裂；（c）傷害 胰臟β細胞的細胞膜，使其功能受損，而無法正常釋放出胰島素來調 節體內葡萄糖代謝58-60。最後STZ會使胰臟β細胞分泌胰島素的功能受 到損害及造成β細胞的死亡。STZ 在血液中的半衰期約為15分鐘，能 快速被清除61，因此當長時間觀察糖尿病氧化壓力之變化時，並不會 受到STZ之影響。. (2) Streptozotocin結合Nicotinamide誘發模式 Nicotinamide是水溶性維他命B3的衍生物，於動物體內代謝後， 可轉化並提供菸鹼胺腺嘌呤(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+) 及(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADP+)於體內扮演很 重 要 的 輔 酶 角 色 ， 可 為 電 子 傳 遞 鏈中 電 子 攜 帶 者 ， 故 有 自 由 基 Scavenger之作用。研究顯示nicotinamide可以保護β細胞免於受STZ的 破壞62。初以為其保護機制為抑制poly ADP-ribose polymerase(PARP) 的作用63，但後來的研究發現其作用機制乃是抑制因細胞壞死所引發. 24 .
(44) . 的自體免疫所造成二次性傷害64。衛生署所公告的糖尿病誘發模式， 乃先以腹腔注射方式投與nicotinamide 230mg/kg 單一劑量，於15分鐘 之內再利用靜脈注射方式投與STZ 65mg/kg單一劑量62,65，此模式可成 功誘發高血糖水平及葡萄糖耐受異常等臨床表現，亦具有胰島素抗性 等類似第二型糖尿病表徵。. 圖七、胰臟 β 細胞受到外來毒素或傷害的反應機制 66. 25 .
(45) . 第三節 抗氧化之文獻考察 一、自由基的介紹： 隨著文明的進步及科技的高度發展，使得人類的生活越來越便 利，但卻也造成嚴重的環境污染及生態破壞，進而對人體產生傷害， 造成疾病，這些疾病大部分是導因於自由基對細胞的傷害，其途徑包 括破壞 DNA、改變酵素及細胞膜功能、引發脂質過氧化作用等等。. (一)何謂自由基： 自由基(free radical)是指含有一個或多個具有不成對電子的原 子、分子或離子。因其半衰期非常短，約在 10-2~10-9 秒之間，故其化 性極不穩定，反應性較其他分子高，很容易攻擊週遭的分子，搶奪鄰 近分子的電子形成電子對，產生氧化還原反應，使本身達到穩定的狀 態，而被搶奪電子的分子則變得不穩定 67，極易與其他分子碰撞，造 成連鎖反應(chain reaction)，促使更多的自由基產生。. (二)自由基的種類 68-70： 在生物體內，氧(O2)是細胞生存不可缺的物質，在生物體之有氧 代謝過程中會伴隨許多自由基的產生，而生物體中氧的毒性主要來自 於其被部分還原所產生的氧自由基，又稱為活性氧(reactive oxygen. 26 .
(46) . species, ROS)，可分為自由基型與非自由基型氧代謝物 (表二)。其中 由氧衍生出來，且與人體疾病有關的主要活性氧有：. 1.超氧陰離子(Superxide anion radical；O2-．) 為體內最先產生的自由基，是由體內吞噬細胞(phagocyte)及粒線 體中的電子傳遞鏈產生，也可能經由血中的葡萄糖與蛋白質作用而產 生。半衰期極短，較少對生物體直接造成傷害，但由於會引起連鎖反 應生成二級產物或三級產物如 H2O2、OH•、peroxynitrite...等，對生物 體造成嚴重的傷害，因此在生物體中扮演關鍵性的角色 71。. 2.過氧化氫(Hydrogen peroxide； H2O2) 為非自由基型活性氧，屬於弱氧化劑，為人體之自然代謝產物， 主要由超氧陰離子經超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)歧 化生成，或由吞噬細胞進行吞噬作用所產稱。H2O2 本身雖比其他的 自由基穩定，但對細胞的傷害較大，主要是因為 H2O2 不帶電荷，故 可自由進出細胞膜，直接和體內某些過渡金屬離子如鐵或銅發生費敦 反應(Fenton reaction)(Fe2+＋H2O2ÆFe3+＋OH-＋OH．)，因而產生破 壞性極大的氫氧自由基或次氯酸 72,73。 3.氫氧自由基(Hydroxyl radical；OH．) 由過氧化氫在銅、鐵、錳等金屬離子的催化下進行 Fenton 反應 27 .
(47) . 所產生，或由過多 X-ray 及日光的照射在體內產生。OH．在體內具 有高反應性且半衰期短，是破壞力最強的自由基，易造成體內的脂質 過氧化。當 1 個 OH．與不飽和脂肪酸產生過氧化反應，接下來的連 鎖反應就會造成上百個不飽和脂肪酸的氧化，使體內的細胞膜遭到破 壞。此外，OH．與體內醣類、胺基酸、磷脂質、核醣體、有機酸等 任何物質均可反應，使得組織不能發揮應有的功用而產生疾病，而當 DNA 的鹼基受到 OH．的攻擊時，會造成細胞的死亡或突變 72,73。. 4.單線態氧(Singlet oxygen, 1O2) 屬於非自由基型之活性氧物質，是一個強氧化劑，是由一般的三 線態氧經紫外線的照射，使得電子軌域的電子基態(ground state)轉變 到激發態(excited state)所形成，而單線態氧比三線態氧每莫耳高出 22 Kcal 的能量，故單線態氧的活性非常高，具有高度的親電性，易與 脂肪或其他大分子，如多元不飽和脂肪酸或 DNA 的鹼基反應，產生 自由基或造成脂質過氧化 72,73。. 5.過氧化脂質(Lipid hydroperoxide, LOOH) 脂質和脂蛋白的不飽和脂肪酸對自由基引起的氧化特別敏感，因 不飽和脂肪酸具有特殊之化學結構，烯丙基(allylic)的雙鍵以 CH2 基 分開，導致 CH2 基上的氫易受自由基的攻擊而生成碳中心自由基， 28 .
(48) . 再與基態氧分子結合形成過氧化自由基與脂質過氧化物。不飽和脂質 氧化成帶有不成對電子的脂質，而一連串連鎖反應，造成更多的脂質 被破壞 72-74。另有研究顯示，脂質過氧化和活性氧在許多癌症及促進 老化的發展上相當重要，脂質氧化的二級產物，如丙二醛 (malondialdehyde；MDA)相當具有活性，極易與生物體的蛋白質、胺 基 酸 、 DNA 反 應 ， 與 老 化 、 致 突 變 性 (mutagenesis) 、 致 癌 性 (carcinogenesis)等皆有關連 75-77。 表二、自由基型與非自由基型氧代謝物 69 名. 稱. 符號. Oxygen radicals Oxygen(bi-radical). O2... Superoxide ion. O2.-. Hydroxyl. OH.. Peroxyl. ROO.. Alkoxyl. RO.. Nonradical oxygen derivatives Nitric oxide. NO.. Organic peroxide. ROOH. Hypochlorous acid. HOCL. Ozone. O3. Aldehydes. HCOR. Singlet oxygen. 1. Peroxynitrite. ONOOH. O2. (三)自由基的來源： 在正常生理情況下，人體內約有 1％~5％的分子氧可通過多種途 徑產生氧自由基，如圖八所示，其來源大致可分為內源性及外源性兩 29 .
(49) . 大類 69：. 1. 內源性： 如圖九所示，自由基的形成是生物體代謝過程的正常產物，在人 體內可由細胞氧化還原反應及酵素催化作用代謝過程中不斷產生，如 粒腺體及微粒體的電子傳遞鏈(electron transport chain)、酵素的催化如 黃嘌呤氧化酵素 (xanthine oxidase) 、 一 氧 化 碳 合 成 酶 (nitric oxide synthase) 、 環 氧 化 酶 (cyclooxygenase) 等 ， 還 有 細 胞 色 素 P-450(cytochrom P-450)的解毒反應、過氧化體(peroxisome)代謝反 應、訊息傳遞(signal transduction)與細胞凋亡(apoptosis)等生理作用皆 會產生自由基 78,79。此外，白血球細胞之嗜中性球(neutrophils)、嗜酸 性球(eosinophils)、淋巴球(lymphocytes)、單核球(monocytes)、嗜鹼性 球(basophils)等，在與細菌和外來物戰鬥時，體內吞噬細胞的耗氧量 會增加，藉著 NADPH oxidase 的作用，產生大量的超氧陰離子，進 而形成過氧化氫，以嗜殺外來物。 臨床上約有 200 多種疾病，如癌症、糖尿病、心血管疾病、發炎、 燒傷、腸道疾病及神經退化性疾病等，皆與體內活性氧之生成有關。. 30 .
(50) . 圖八、活性氧(ROS)的外源性與內源性 69. 圖九、內源性自由基的主要來源 80. 2. 外源性： 暴露在 γ 射線下會產生氫氧自由基及過氧化氫等氧自由基；若暴 31 .
(51) . 露在非離子輻射下如：UV-C (＜290nm)、UV-B (290~320nm)、UV-A (320~400nm)，會產生包括單線態氧、過氧化氫、超氧陰離子等多種 活性氧。過氧化氫經過 UV 輻射的催化會產生氫氧自由基。此外藥物 也 是 活 性 氧 產 生 的 來 源 之 一 ， 如 bleomycin 、 adreanmicine 、 acetaminophen、tricyclic antidepressants 等。此外，環境污染，如有機 溶媒，過量使用化學藥物如農藥或防腐劑，缺血後再灌流 (reperfusion)，抽煙、食物高溫油炸等會產生自由基 74,81,82。. (四)自由基對生物體分子的傷害： 自由基的形成會經由生物性和環境性過程產生，並引起連鎖反應 而形成更多的自由基。由於自由基極富反應性，因此生物體中的蛋白 質、碳水化合物、脂肪、核酸等組成份皆是自由基攻擊的主要目標， 當細胞內外分子受到自由基氧化傷害，進而破壞體內的細胞膜，最後 會使細胞受損和器官機能障礙，導致人體組織的抵抗力變弱，造成人 類疾病、老化，甚至死亡，如表三所示 83-85。. 1.脂質： 細胞膜及其他脂蛋白(lipoprotein)構造上皆含有高濃度的多元不 飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid；PUFA)，特別容易受到自由基 攻擊，造成脂質損傷，稱為脂質過氧化反應(lipid peroxidation)。脂質 32 .
(52) . 氧化的二級產物，特別是丙二醛(malondialdehyde；MDA)，本身活性 很高，極易與生物分子如蛋白質、胺基酸和 DNA 反應，造成生物分 子的損傷進而衍生疾病 67。. 2.蛋白質： 在氧化狀態下，蛋白質其胺基酸殘基會受到多種的氧化傷害，如 蛋白質 OH 基(carbonyls)的形成。許多活性氧也可以氧化蛋白質上的 -SH 基，然而許多酵素的活性部分都含有這些胺基酸，因此易受活性 氧攻擊而造成酵素失去活性。此外，由於蛋白質上經常會結合過渡金 屬離子，因而 H2O2 會在蛋白質的特定位置上形成羥基，使蛋白質成 為攻擊目標。蛋白質在氧的存在下也會進行連鎖氧化反應，此現象可 能導致細胞中自由基的產生增加數倍之多，並造成細胞的傷害甚至死 亡。. 3.DNA： DNA 很容易經由內源性的氧化作用機制而受到氧化傷害。氧化 性 DNA 的主要機轉，是由於活性氧中的氫氧自由基攻擊 DNA 上鳥 糞嘌呤(guanine)鹼基的第 8 個碳後，形成穩定的 DNA 氧化鹼基鍵結 物，稱為 8-碳基-鳥糞嘌呤(8-oxo-guanine)。8-oxo-guanine 一旦被氧 化，就會形成 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine(8-OHdG)，而分佈於血液、 33 .
(53) . 組織及尿液當中。8-oxo-guanine 和 8-OHdG 都是 DNA 氧化傷害的指 標。 活性氧引起 DNA 氧化損傷的機制包括：會造成修飾鹼基的改 變、單股或雙股的 DNA 斷裂或染色體突變、DNA 交聯、損傷去氧核 糖、嘌呤的脫除、損傷 DNA 修復系統等。其中受損的 DNA 是藉由 本身的修復機制而進行修補作用，恢復其正常功能，但若 DNA 損傷 沒有及時修補或修補時發生錯誤，都會造成生物體基因的不正常表 現，誘使基因突變而導致疾病的產生 48,86。 表三、活性氧對脂質、蛋白質及 DNA 傷害之例子 87. (五)自由基與疾病： 自由基的形成是生物體代謝過程的正常產物，在人體內可經由氧 化代謝中不斷的產生，也不斷的被清除。當人體中的自由基超過人體 正常防禦的範圍時，將會使身體的氧化還原平衡失調，形成氧化壓力 34 .
(54) . (oxidative stress)88,89，進而破壞細胞使得器官組織受影響，造成身體 嚴重的損害，圖十表示氧化壓力與疾病之間的關係；很多研究已顯 示，許多疾病的發生、細胞損傷死亡及基因突變等，皆與自由基有密 切關係 90，包括許多慢性病、退化性或老年常見疾病……等，都被認 為可能與活性氧自由基對個體的長期損害有關，故了解自由基在疾病 中所扮演的角色，在疾病預防與發展上是一個重要研討方向。與自由 基有關的疾病有下列：(A)心臟循環系統：心肌梗塞、動脈粥狀硬化； (B)呼吸系統：肺氣腫、成人呼吸困難症候群；(C)腦與神經系統：老 年痴呆症、腦血管病變；(D)腎臟系統：腎臟移植排斥作用；(E)消化 系統：肝炎、胰臟炎、消化性潰瘍；(F)癌症、老化、高血壓、糖尿 病、自體免疫疾病(關節炎、紅斑性狼瘡)……等 91,92。. 35 .
(55) . 圖十、氧化壓力與疾病之間的關係 73. 二、抗氧化劑的介紹： 抗氧化劑在食品工業佔有一重要的地位，主要是因其能阻止脂質 的氧化酸敗，也因此「抗氧化劑」一詞常常被狹義的認定為脂質氧化 的抑制劑，然而就生物體而言，自由基所能攻擊的目標物，除了脂質 外，還包括了蛋白質、醣類、及 DNA 等。因此應給予抗氧化劑更廣 泛的定義，即在低濃度下即可產生抗氧化效應的物質稱之。也就是 說，具有保護基質、對抗或延遲氧化傷害(oxidative damage)的化合物 即稱為抗氧化劑 93。而這基質是指任何自由基或活性氧所能攻擊的目 標，包含可發現於食品及生物體組織的分子，如蛋白質、脂質、醣類. 36 .
(56) . 及 DNA 等。所以，無論是食品或是生物體，抗氧化劑的存在與否， 對於氧化作用的發展皆有著重要的影響。. (一)抗氧化劑的作用機制：大致可粗分為三大類 1.自由基終止型(free radical terminators)： 這類的抗氧化劑大多都具有苯環(phenolic hydroxyl group)結構， 主要是藉由提供自身的氫給不安定的自由基後，本身會形成穩定的分 子，而終止連鎖反應的進行。例如：生育醇(tocopherols)、BHA、BHT 等 73,94。. 2.還原劑或氧清除劑(reducing agents or oxygen scavengers)： 此類的抗氧化劑本身同時具有還原力及清除氧的功能，且當與自 由基終止型的抗氧化劑共用時，可提供本身的氫給對方，使自由基終 止型的抗氧化劑還原再利用。例如：抗壞血酸(ascorbic acid)。. 3.金屬螯合劑(metal chelators)： 具有金屬螯合劑性質的抗氧化劑，本身不具抗氧化的功能，主要 是藉由螯合促氧化物質(如：鐵、銅等二價的重金屬離子)，而延緩自 由基的形成與氫過氧化物(hydroperoxides)的分解，來達到抗氧化目 的。例如：EDTA、檸檬酸(citric acid)等。. 37 .
(57) . (二)天然抗氧化物質介紹： 生物體的抗氧化防禦系統可使自由基的形成維持在一種平衡的 狀態，然而，當生物體受到疾病或老化影響，體內抗氧化的防禦能力 也 隨 之 降 低 ， 導 致 氧 化 還 原 平 衡 失 調 ， 形 成 氧 化 壓 力 (oxidative stress)89。而許多研究指出，增加氧化成分的攝取可以降低生物體中 氧化傷害的程度，因此由飲食中或天然的中草藥補充適量抗氧化物質 以減少身體的氧化壓力，將是維護身體健康的一項重要工作。 近年來許多研究指出，人工合成的抗氧化劑(如：BHA、BHT 等)， 對於生物體有潛在的危害，可能會導致肝、腎傷害及致癌性，使其在 應用上有一定的侷限性，因此從天然的物源中開發有效的抗氧化物， 已成為一個重要的研究方向，以下就幾類化合物做介紹：. 1.類黃酮化合物(Flavonoids) 類黃酮化合物屬於植物多酚化合物之一，其於水果、蔬菜、堅果、 種子、中藥草、茶，甚至植物的各個部位都可能含有。由於類黃酮普 遍地存在於植物界中，平日我們的植物性飲食就有可能攝取到它，而 中草藥多為植物性，更是目前相關學者的研究重點。 許多研究也指出，類黃酮是一種具有多種生物活性的化合物，像 抗菌、抗病毒、抗致突變、抗癌、抗氧化、鎮痛、抗發炎及抑制酵素. 38 .
(58) . 等生理活性，而這些活性都可能源自於其潛在的抗氧化功能。目前許 多的證據皆指出類黃酮(flavonoids)，如：槲皮素(quercetin)、盧丁 (rutin)、兒茶素(catechin)等，皆具有抗氧化作用，能抑制低密度脂蛋 白氧化修飾所造成的動脈粥狀硬化，對於心血管疾病的預防有正面功 效，此外，研究也顯示類黃酮與多酚化合物具有清除自由基及保護紅 血球細胞不受氧化的功能 73,95-97。 至今，類黃酮的抗氧化機制尚未完全清楚，但可能來自於下列幾 點：(1)清除自由基及活性氧分子；(2)終止自由基連鎖反應；(3)金屬 螯合劑和還原劑 98。 類黃酮是由 A、B、C 三個環狀結構以 C6-C3-C6 的型式所組成 的化合物，其基本結構如圖十一。. 圖十一、類黃酮之基本結構 73. 類黃酮依照其環狀結構上不同的氫氧化修飾，形成了幾種不同的 種類，主要可分為：兒茶素類(catechins)、花青素類(anthocyanidin)、 黃酮類(flavones)、黃酮醇類(flavonols)、黃烷酮類(flavanones)、黃烷 39 .
(59) . 酮醇類(flavanols)、查酮類(chalcone)、異黃酮類(isoflavones)、二氫異 黃酮類(dihydroisoflavones)，不同結構的類黃酮會造成不同的抗氧化 活性，其基本結構及其抗氧化性分別如圖十二及表四 目前已有許多具有抗氧化活性的類黃酮從蔬果或中草藥中被分 析出來，荷蘭學者在分析蔬果中的類黃酮組成時，利用水解方式去除 醣的部分再利用 HPLC 作測定 99。發現在所作的蔬果分析中，quercetin 是主要的類黃酮成分，如：洋蔥、新鮮菜豆、柳橙、葡萄柚和檸檬均 有測出 quercetin。紅球椒則有 luteolin 的存在，新鮮芥藍、韭菜、蘿 蔔及草莓中有 kaempferol，而柑橘屬(Citrus)水果則含有獨特的黃烷酮 (flavanone)100,101。. 40 .
(60) . O O. +. O. OH. 異黃酮(isoflavones). 花青素類(anthocyanidin). O. O. OH O. 黃烷酮醇類(flavanols) 兒茶素類(cathchins). 黃烷酮類(flavanones). O. O OH. O. O. 黃酮類(flavones). 黃酮醇類(flavonols). O OH O. O. 查酮類(chalcone). 二氫異黃酮類(dihydroisoflavones). 圖十二、類黃酮之化學結構 98. 41 .
(61) . 表四、類黃酮之抗氧化性 73 類黃酮類別 . 抗氧化特性 ＊此結構在 C 環上有 2,3 double bond,4‐oxo 且. O OH. 3‐OH group ＊B 環上 OH 愈多 A 還在 C5 及 C7 上有 OH，抗氧 化性越強 ＊antioxidant：qucercetin＞myricetin＞morin kaempferol . O. 黃酮醇類(flavonols) ＊此結構在 C 環上有 2,3 double bond,4‐oxo 但沒 3‐OH ＊B 環上 OH 愈多 A 還在 C5 及 C7 上有 OH，抗氧 化性越強 ＊antioxidant：lutein＞apigenin＞ . O. Chrysin . O. 黃酮類(flavones) ＊antioxidant：Taxifolin＞Naringenin＞ Hesperitin＞Hesperidin＞Narirytin 和 OH 的數目及取代有關 ＊其抗氧化性小於 flavonols 及 flavanones . O. O. 黃烷酮類(flavanones) ＊此結構由於 C 環為飽和的 heterocyclic 環，在 A 環間無法 electron delocalization 抗氧化性較具 相‐OH 的 flavones 及 flavonol 來的差. O OH 黃烷酮醇類(flavanols) 兒茶素類(cathchins) . qucertin,catechin ＊B 環上 OH 愈多 A 還在 C5 及 C7 上有 OH，抗氧 化性越強 ＊antioxidant：catechin‐gallste＞catechin ECG＝EGCG＞EG＞gallic acid＞catechin . 42 .
(62) . ＊antioxidant：Cyanidin＞Cyanidin‐3‐β O. +. OH. 花青素類(anthocyanidin) . ‐D‐glucoside ＊Cyanidin 以 flavylium cation 的形式存在時抗氧 化較佳(pH2＞pH4＞pH7 ) ＊B 環結構影響抗氧化性 Cyanidin＝delphindin＞malvidin＞pelargonidin ＊Butein,Phloretin,Phloridzin 屬之 ＊從甘草的成分可分離出具有抗氧化性的 物 lichalcone A ＊具有潛在的抗氧化活性， dihydrochalcone chalcone . O. 查酮類(chalcone) ＊Genistein,Diadzein 屬之 ＊抗氧化性差，因為在天然產物中此類結 構缺 ortho‐dihydroxyl 的結構 . O. O 異黃酮(isoflavones) ＊抗氧化性類似黃烷酮類，和 OH 的目及取代位 置有關 ＊Taxifolin , Fustin 屬之 . O OH O. 二氫異黃酮類 (dihydroisoflavones) . 43 .
(63) . 2.維生素 E (α-tocopherol)(圖十三) 維生素 E 是一種脂溶性的抗氧化維生素，廣存於蔬菜、種子中。 早期研究指出老鼠缺乏維生素 E 會影響其生育能力 102，因此維生素 E 又稱生育醇(tocopherol)。在自然界中，維生素 E 是以 α、β、γ 及 δ 四種異構物形式存在，異構物間的差異在於苯環上所銜接甲基的數目 與位置不同，其維生素活性為 α＞β＞γ＞δ103，而抗氧化活性則為 δ ＞γ＞β＞α。許多文獻皆指出維生素 E 可以清除脂質過氧化自由基而 終止自由基連鎖反應，以保護細胞膜和脂蛋白的完整性，減少多元不 飽和脂肪酸受自由基攻擊產生過氧化反應. 104. 。維生素 E 的抗氧化機. 制主要是利用其環狀結構提供一個氫原子給予自由基結合，而本身則 形成一產生共振現象的相對穩定之維生素 E 自由基(α-tocopherol radical)105。此外，有研究指出從膳食中補充維生素 E 可以增加細胞 膜和脂蛋白上的維生素 E 含量 106,107。. 圖十三、α-tocopherol 之基本結構 73. 3.維生素 C 44 .
(64) . 維生素 C 是一個五角環的六碳醣結構(圖十四)，有四個立體異構 物(stereoisomers)，分別是 L-抗壞血酸(L-ascorbic acid)、D-抗壞血酸 (D-ascorbic acid)、D-阿拉伯抗壞血酸(D-araboascorbic acid)及 L-阿拉 伯抗壞血酸 L-araboascorbic acid。存在自然界之維生素 C 的立體結構 屬於 L 型，其中只有 L-ascorbic acid 具有生理活性 108。. CH2OH O. HOCH. O OH. HO. 圖十四、維生素 C 之基本結構 73. 維生素 C 為存在細胞液及體腔內重要的水溶性抗氧化維生素， 在抗氧化機制上維生素 C 主要是扮演活性氧的清除者，可以阻斷自 由基及活性氧對細胞的破壞，保持細胞膜的完整性，並且在 α-生育醇 循環過程中擔任再生者的角色，即將 tocopheroxyl radical 還原成 tocopherol109-111 (圖十五)。 在過渡金屬離子存在下，維生素 C 會產生促氧化的現象，催化 金屬離子還原而啟動 Fenton reaction 產生自由基 112，但在正常的生理 狀態下，因游離的金屬離子量少而且許多皆被蛋白質所結合，所以維 生素 C 仍以抗氧化作用為主。. 45 .
(65) . 圖十五、維生素 C 還原氧化態的生育醇 73. 4.β-胡蘿蔔素(β-carotene) β-胡蘿蔔素是維生素 A 的前趨物質，為一種脂溶性抗氧化劑，可 減少脂質氧化所形成的大量降解產物. 112. ，在自然界中以完全反式. (all-trans form)存在。其結構主要由 8 個異戊二烯單元(isoprenoid units) 組成，兩端環化，以 C15 及 C15 為分子中心而成兩側對稱，具有許 多共軛雙鍵(conjugated double bonds)之結構 113(圖十六)。 β-胡蘿蔔素可以利用其共軛雙鍵所產生共振結構的特性清除自 由基，達到抗氧化的功用，而雙鍵數的多寡決定了其抗氧化能力。β胡蘿蔔素亦可與引起連鎖反應之脂質過氧基(LOO．)作用，而減少油 脂氧化，即其可保護脂肪膜不受自由基破壞。β-胡蘿蔔素之活性與氧 濃度有關，在低氧時其抗氧化活性較高，但在高氧化下，因為 β-胡蘿. 46 .
(66) . 蔔素的自氧化速率比抗氧化速率來的快，造成 β-胡蘿蔔素大量流失而 失去抗氧化活性，甚至可能造成促氧化作用。由於酵素及其他抗氧化 物大都是在正常氧濃度下最有效，而許多組織中之微血管是接近低氧 分壓，故 β-胡蘿蔔素在體內仍是一種有效的抗氧化物，且可輔助其他 抗氧化物(如：維生素 C 及 E)之作用 114。. 圖十六、β-胡蘿蔔素之基本結構 73. (三)生物體內的抗氧化防禦系統： 近年來，自由基(free radical)所產生的氧化性損壞及其在人體疾 病所扮演的角色，日益受到重視。自由基是一種具有高度活性的粒 子，能氧化人體內的蛋白質、脂肪、去氧核糖核酸(DNA)等，而這些 重要生物分子的大量被氧化，已被發現與各類疾病有關。 自由基在生物體內經由氧化代謝不斷的產生，也不斷的被清除， 在生理狀態下，處於平衡狀態的自由基濃度是極低的，不會損傷生物 體，且適量的自由基還具有調節細胞訊息、殺菌、預防及抵禦疾病的 作用。然而在病理狀態下，環境物理因素、外源性化學性質或間接誘 47 .
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