行政院國家科學委員會專題研究計畫成果報告
藥物制放系統製造程序開發---子計畫四:藥物於高分子薄膜中輸送機制之研究
Dr ug tr anspor t mechanism in polymer ic membr anes
計劃編號: NSC 88-2214-E-002-003
執行期間: 87/08/01~88/07/31
主持人: 王大銘 臺灣大學化工系
一、中文摘要
本計劃在理論及實驗兩方面就膨潤現 象對藥物在高分子膜中擴散的影響進行探 討。在理論推導方面，以 Flory-Huggins 及 Yasuda 之理論為基礎，將擴散係數之對數值 展開為膨潤劑活性係數(activity)之冪級函 數，同時，亦可將其表示為膨潤劑在膜中體 積分率的冪級函數。實驗方面則量測透過物 在膜中的擴散係數。所使用之膜材為聚乙烯 乙 烯 酸 酯 (EVAc) 及 聚 胺 基 甲 酸 酯 (PU) 兩 種。膨潤劑為乙醇，並加入純水來調整乙醇 之 活 性 係 數 以 及 其 膨 潤 能 力 ， 並 量 測 Benzocaine 及 NTG 兩種藥物和乙醇之擴散 係數。經由分析實驗結果可發現，擴散係數 之對數值會隨著乙醇活性係數之增加而呈 線性遞增之趨勢，而以體積分率來描述，則 呈現曲線關係。由此可知，以活性係數來描 述膨潤效應對擴散係數之影響，似較以體積 分率更為簡便。 關鍵字：控制釋放，膨潤，擴散，高分子膜， 藥物輸送Abstract
In the present work, the effect of membrane swelling on the diffusivity of drugs was investigated theoretically and experimentally. On basis of the Flory-Huggins and Yasuda theories, a perturbation procedure was used to expand the logarithm of diffusivity in powers of the activity of swelling agent. Similarly, the logarithm of diffusivity can also be expressed in powers of the volume fraction of swelling agent in the swollen membrane. In addition, experiments
of measuring the diffusivity of drugs were performed. The membrane used was the poly(ethylene-co-vinylacetate) and poly-urethane membranes. The swelling agent was ethanol, and water was added to adjust the activity of ethanol and the swelling ability. The diffusivities of benzocaine, nitroglycerin, and ethanol were measured. It was found that the logarithm of the measured diffusivity increases linearly with increasing ethanol activity. On the other hand, for the dependence of the logarithm of diffusivity on the volume fraction of ethanol, the quadratic term is required to bring about good agreement between experimental data and theoretical calculation. Therefore, it seems more convenient to use the dependence of diffusivity on the activity of swelling agent than to use the dependence on the volume fraction of the swelling agent.
Keywords: controlled release, swelling, diffusion, polymeric membrane, drug transport
二、計畫緣由與目的
透過物在膜中之擴散係數與膜材膨潤 程度間有相當密切之關聯性[1]，因此，了解 膜材膨潤度與透過物擴散係數間之相互關 係，對研究膜材中藥物控制釋放之輸送機制 是非常重要的一環[2]。 在一個儲槽式藥物控制釋放系統中，通 常藥物會被溶在溶媒當中，並由一層控制速 率步驟之膜材包覆[3]。當溶媒中含有膨潤劑 時，此時膨潤劑會對包覆膜材產生膨潤作 用，而改變藥物在膜材中之擴散速率。一般 而言，膜材之膨潤程度愈高，藥物擴散係數愈大，主因是由於膨潤效應造成膜材內自由 體積(free volume)增加。基於上述之論點， Yasuda 等人[1]以膜材中膨潤劑的體積分率 來描述膜材膨潤程度，根據自由體積理論推 導出穿透物擴散係數與膨潤劑體積分率之 關係式。 與實驗結果比較，Yasuda model 的準確 性相當高，但由於 Yasuda model 為一非線性 關係，使用上並不方便，且決定其中所需之 參數也較困難。本研究採用膨潤劑活性係數 (activity)取代膜材中的體積分率，來描述膨 潤現象對藥物擴散係數的影響。膨潤膜材中 液體體積分率與膨潤劑活性係數之關係，可 以 用 Flory-Huggins 理 論 來 描 述 [4] 。 將 Flory-Huggins 理論與 Yasuda 理論結合起 來，則可得到透過物擴散係數與膨潤劑活性 係 數 間 之 相 互 關 係 。 再 引 用 perturbation procedure [5]，將擴散係數之對數值以膨潤 劑活性係數之冪級函數型式展開。結果發 現，取活性係數之首項（一次項）即足以準 確地描述出實驗值。這種線性關係可以減少 用以描述膨潤效應之參數數目，也利於做更 進一步之計算。
三、研究方法與成果
3.1 理論推導 透過物之擴散係數（D）與被膨潤膜材 中膨潤劑之體積分率（H）可以用 Yasuda 的 自由體積理論描述之。當 H 值不大時其相互 之間的關係可以用下式來近似： Λ Λ + − − − = 2 2 ) 1 / 1 ( ) 1 / 1 ( ln H H D D m α β α β (1) 上式中 Dm為透過物在乾膜(未膨潤)中之擴 散係數，α及β兩參數則與薄膜和膨潤劑的自 由體積以及透過物的特性體積有關。另一方 面，被膨潤膜材中膨潤劑之體積分率（H） 和膨潤劑活性係數（aE）間之關係式可利用 Flory-Huggins 理論求得。當 H 值不大時， Flory-Huggins 方程式可展開如下： Λ Λ + + + + + + = 2 2 2 3 3 ) 6 5 5 . 1 ( ) 2 1 ( χ ε χ χ ε ε E E E a a a H (2) 上 式 中χ為 薄 膜 和 膨 潤 劑 間 的 interaction parameter。結合(1)式與(2)式可得擴散係數 (D)與活性係數(aE)間之關係： .. )] 1 / 1 )( 2 1 ( ) 1 / 1 [( ) 1 / 1 ( ln = − − − 2− + − 2 2+ E E m a a D D ε α χ α β ε α β (3) 在(1)式中，二次項與一次項之比值為(1/α -1)H, 而 在 (3) 式 中 之 比 值 為 [(1/α -1)-(1+2χ)]εa 。因為[(1/E α-1)-(1+2χ)]小於(1/α -1)，而εa 也小於 H（由(2)式可看出）E ，因此 在(3)式中其二次項之影響要比在(1)式中之 影響還小。換句話說，當在(1)式中其二次項 仍然重要時，在(3)式中其二次項可能可以被 省略。因此，引用(3)式將較引用(1)式，更可 能得到一線性關係。關於上述論點，將引用 實驗數據證明如下。 3.2 實驗方法 3.2.1 膜材製備 在本實驗中製備了兩種膜材：分別是聚 乙 烯 / 乙 酸 乙 烯 酯 poly(ethylene-co-vinylacetate)(EVAc) 及 聚 胺 基 甲 酸 酯 polyurethane(PU)。EVAc 高分子是由 Aldrich Co.購得，其中乙酸乙烯酯的含量佔共聚物 中之 40%。而聚胺基甲酸酯之合成過程則參 考文獻[6]。 薄 膜 是 以 乾 式 法 製 成 ， 鑄 膜 液 是 由 EVAc、PU 溶於氯仿中配製成。製成後之薄 膜經由掃瞄式電子顯微鏡觀察，可確認為緻 密、均相之薄膜。其中 PU 之厚度為 35-45µm，而 EVAc 之厚度為 30-40 µm。 3.2.2 透過率量測本實驗室使用 side by side cell 來做藥 物透過薄膜速率之研究，有關實驗架設的過 程可參考文獻[7]。量測之透過物質為乙醇及 nitroglycerin (NTG) 、 benzocaine 兩種藥 物。而量測 NTG 濃度之儀器為 HPLC；量 測 benzocaine 濃度之儀器為 UV；量測乙醇 濃度之儀器為 GC。 3.2.3 在薄膜及溶媒間分配係數之量測 將薄膜浸置於藥物水溶液中並維持在 與先前 side by side cell 中相同之溫度。待薄 膜與溶媒間之分配達到平衡時，將薄膜取出 並用乙醇將藥物萃取出。則薄膜中之藥物含 量可由萃取後之溶液計算而得。因此分配係 數即可由藥物在薄膜中之濃度除以藥物在 溶液中之濃度得到。
3.2.4 薄膜中之膨潤度 薄膜中液體的吸附量可由量測乾膜與 膨潤過後薄膜間的重量差得到。膨潤度之計 算是由吸附之液體量除以乾膜重而得。藉由 膨潤度，則可計算出膨潤劑在膜材中之體積 分率(H)。
四、結果與討論
4.1 EVAc 膜材中之膨潤現象 圖一為水溶液中乙醇濃度對膨潤薄膜 中液體體積分率作圖之實驗結果。由圖可看 出，膨潤薄膜之液體體積分率會隨著乙醇濃 度提昇而增加。圖一中的乙醇濃度是以乙醇 之活性係數表示，而活性係數乃由乙醇-水溶 液的氣液平衡數據得到。由圖一亦可看出， 水幾乎無法膨潤 EVAc 薄膜，表示此 EVAc 薄膜為疏水性膜材。故可知被膨潤之薄膜內 所含的液體主要為乙醇。因此，可用雙成份 Flory-Huggins 理論來描述乙醇體積分率與 其活性係數間之關係。取χ值為 1.3，可計算 出乙醇體積分率與活性係數間之關係，由圖 可看出實驗結果與理論模式相當吻合。此外 由 Flory-Huggins 理論之近似式(eq.(2))所計 算出之值亦示於圖一。可看出當aE <0.6 時，近似值非常準確，但當aE >0.6時，由 近似過程所產生之誤差則較為顯著。雖然在 6 . 0 > E a 時，(2)式並不是非常準確，但由(2) 式所推導而得的(3)式，卻可以精確地描述出 透過物質擴散係數與膨潤劑活性係數間之 關係。 4.2 EVAc 薄膜膨潤度對擴散係數之影響 將 benzocain 及 NTG 溶解於不同乙醇濃 度 之 水 溶 液 中 ， 並 將 此 含 藥 之 溶 液 置 於 donor cell。而在 receptor cell 部份則置入和 donor cell 相同乙醇濃度但不含藥之溶液。量 測藥物在 receptor cell 中之累積量，並以其 對時間作圖，而此線之初始斜率即為藥物通 量。由藥物通量、膜厚及 cell 兩端之藥物濃 度 差 ， 即 可 計 算 出 藥 物 透 過 性 (permeability)。 本實驗所用之 EVAc 膜材經 SEM 分析 確認為緻密且均相之膜材，故可用 solution-diffusion model 來描述膜中之輸送現象。根 據此 model，透過性(P)為分配係數(K)及溶 質擴散係數(D)之乘積。因此若先量得在不 同乙醇活性係數下藥物之分配係數，則可計 算 出 所 對 應 之 藥 物 擴 散 係 數 。 圖 二 為 benzocaine、NTG 之擴散係數對膨潤薄膜中 液體體積分率之關係圖，乙醇之擴散係數值 亦繪於其上，有關乙醇擴散係數之量測方法 可參考文獻[8]。由此圖可看出，透過物之擴 散係數與膨潤度之關係可用 Yasuda 理論（式 (1)）估算出。 4.3 擴散係數與 EVAc 薄膜內膨潤劑活性係 數之關係 由圖一及圖二可得擴散係數與乙醇活 性係數之關係，並將此結果示於圖三。由圖 可看出擴散係數對數值會隨乙醇活性係數 增加成線性遞增。故可知取(3)式之首項即足 以描述擴散係數與乙醇活性係數之關係，其 餘高階項皆可忽略。此線性關係並不限於 EVAc 膜材，如下亦適用之。 4.4 PU 薄膜中乙醇活性係數對擴散係數之 影響 PU 薄膜之實驗操作條件同前 EVAc 薄 膜。圖四為 PU 系統中 benzocain、NTG 及 乙 醇 的 擴 散 係 數 對 乙 醇 活 性 係 數 之 關 係 圖。由圖可看出透過物質擴散係數對數值亦 會隨乙醇活性係數增加而成線性遞增。故對 PU 薄膜而言，上述之特性亦適用。五、結論
根據 Flory-Huggins 與 Yasuda 理論，引 用 perturbation procedure 將擴散係數之對數 值展開為膨潤劑活性係數之冪級函數，同 時，亦可表為膨潤劑在薄膜中體積分率的冪 級函數。並以實驗取得 benzocain、NTG 及 乙醇的擴散係數值，發現擴散係數對數值會 隨乙醇活性係數增加而成線性遞增，由導出 式可看出，取活性係數之首項即足以準確地 描述出實驗值，其餘高階項皆可省略。此 外，若以膨潤劑在薄膜中之體積分率來描述 膨潤度時，則需要二次項才足以讓理論值與 實驗值相互吻合。因此，若要描述膨潤現象 對穿透物擴散係數之影響時，以膨潤劑活性 係數應較以體積分率更為簡便。六、參考文獻
[1]H. Yasuda, C. E. Lamaze, and L. D.
Ikenberry, Makromol. Chem., 118 (1968) 19.
[2]G. L. Flynn,, S. H. Yalkowsky, and T. J.
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[3]Baker, R.W., Controlled Release of
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[4]P. J. Flory, Principles of Polymer Chemistry,
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[5]Nafeh, Perturbation Methods, Cambridge,
London, 1976.
[6]S.L. Huang and J.Y. Lai, J. Appl. Polym. Sci.,
64, 1235 (1997).
[7]D.M. Wang., H.M. Yeh, and J.Y. Lai, J. Chin.
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[8]S. M. Dinh, B. Berner, Y. M. Sung, and P. I. Lee, J. Membrane Sci., 69 (1992) 223.
七、圖表 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 aE 0.00 0.04 0.08 0.12 0.16 0.20 H
Fig.1 Dependence of the volume fraction of liquid in the swollen membrane on the avtivity of ethanol in EVAc membranes
0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 H -19 -18 -17 -16 -15 -14 -13 ln D EtOH NTG
Fig.2 Dependence of the diffusivity of permeants on the volume fraction of liquid in the swollen membrane (EVAc membranes)
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 aE -20 -18 -16 -14 -12 ln D EtOH NTG
Fig.3 Dependence of the diffusivity of permeants on the activity of ethanol (EVAc).
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 aE -22 -20 -18 -16 -14 ln D EtOH Ben. NTG
Fig.4 Dependence of the diffusivity of permeants on the activity of ethanol (PU).
