全國藥物不良反應通報系統「藥物引起之肝毒性」通報資料分析

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全國藥物不良反應通報系統「藥物引起之肝毒性」通報資料分析

導致死亡，此猛爆性肝衰竭之案例在DILI (Drug induce liver injury)中高達 13-30%

的發生率，是嚴重且不容忽視的藥物副作用3-5。Meier Y 等人在 2005 年的研究 指出，DILI 發生率約為 1-10/100,000，但若為住院患者其發生率為 1/1006。在2009 年發表一以法國人為研究族群的流行病學報告指出，每年DILI 發生率為每 100,000 人有 13.9±2.4 個案2，其結果與Meier Y 等人的研究相彷，但有些為增加。 對於罕見之藥物副作用，自主性通報資料庫雖有其無法克服之缺點及侷限 性，卻為目前執行趨勢分析、早期偵測不良反應訊息的有效工具7。本研究以全 國不良反應通報中心88-99 年間通報有關肝毒性之案例進行分析，以資料探勘之 方式，了解國人藥物導致肝毒性的型態、可疑藥物分類、嚴重程度以及肝毒性之 發生與性別、年齡的相關性分析。 資料分析 此次分析收集了截至2010 年 12 月 31 日止，全國藥物不良反應通報系統案 件中疑似因藥物引起肝毒性之案例共2680 例。依性別分析男性 1543 例（57.6%）， 女性1135 例（42.4%），未註明 2 例（0.07%）。依發生年齡來看，55-75 歲為發 生率最高之族群，另有22.8%的個案未登錄年齡。(表一) 在不良反應後果的評估方面，因肝毒性導致之死亡者有90 例個案，危及生 命64 例，兩者佔全部通報個案的 5.7%。相較於其他副作用，因肝毒性不良反應 導致住院有545 人(佔 20.8%)及延長住院者有 202 人(佔 7.7%)，發生率明顯偏 高，另有近25%的個案在其他未歸類之選項。大部分個案(67.9%)在副作用發生

2 後做停藥處置，有22 人進行急救處理。再以副作用之嚴重程度來看，輕度者佔 27.7%、中度 58.6%、重度 9.0%，而不良反應與藥物之相關性有接近 90%的評估 為可能、極有可能和確定。(表二) 表一 個案基本資料 項目 個數 百分比 通報總數 2680 100.00% 性別 男性 1543 57.57% 女性 1135 42.35% 未註明 2 0.07% 年齡 ≤12 58 2.16% 13-18 43 1.60% 19-30 154 5.75% 31-54 570 21.27% 55-75 767 28.62% >75 476 17.76% 未知 612 22.84% 表二 不良反應特性描述 項目 個數 百分比 不良反應後果 先天性畸形 1 0.04% 危及生命 64 2.39% 死亡 90 3.36% 需做處置以防永久性傷害 714 26.64% 非嚴重不良反應 1014 37.84% 導致病人住院 556 20.75% 造成永久性殘廢 5 0.19% 延長病人住院時間 212 7.91% 未註明 18 0.67% 未評估 6 0.22% 藥物不良反應之處置 停藥 916 34.18% 停藥，並投與解藥 498 18.69%

3 項目 個數 百分比 停藥、改變藥物治療 399 14.99% 投與解藥，並改變藥物治療 99 3.66% 未停藥，但投與解藥 32 1.18% 減輕藥物劑量 65 2.48% 減輕藥物劑量，並投與解藥 19 0.72% 未處理，密切觀察情況 78 2.86% 急救 22 0.82% 其他 527 19.66% 未註明 19 0.71% 未評估 6 _0.22% 不良反應之嚴重度 輕度 741 27.65% 中度 1571 58.62% 重度 240 8.96% 無法評估 104 4.31% 未註明 18 0.67% 未評估 6 0.22% 不良反應與藥物相關性之評估 無法評估 43 1.60% 資料不全 35 1.31% 存疑 94 3.51% 可能 1348 50.30% 極有可能 1032 38.51% 確定 36 1.34% 不相關 86 3.21% 未評估 6 0.22% 以ATC Code 進行可疑藥品分類，排名最高者為抗感染劑佔 49.4%，其次為 神經系統及心血管系統用藥，各佔了14.0%及 13.0%。(表三) 另外依可疑藥物排 序，在排除warfarin 造成凝血異常之個案後，總數為 4451 筆，其前十名導致肝 毒性之藥品佔全部通報藥品的41.1%，其中前三名皆為抗結核病用藥。(表四) 再 依藥理分類分析發生肝毒性之藥物，50%以上抗感染劑之發生時間在 2 星期內， 37.3%心血管用藥、53.2%抗腫瘤藥在使用 42 天後出現副作用，而約有 46%之神

4 經系統用藥其副作用在7 天內出現。(表五) 表三 可疑藥物藥理分類 藥理分類 個數 百分比(%) 抗感染劑 1739 49.36% 呼吸系統用藥 19 0.54% 腸胃道用藥 58 1.65% 心血管用藥 458 13.00% 抗腫瘤藥 326 9.25% 新陳代謝 88 2.50% 血液免疫製劑 217 6.16% 營養補充劑 25 0.71% 荷爾蒙制劑 30 0.85% 神經系統用藥 494 14.02% 其他 69 1.96% 表四 導致肝毒性之可疑藥物排名 可疑藥品 個數 排名 Isoniazid+Pyrazinamide+Rifampicin 362 1 Rifampicin 348 2 Isoniazid 218 3 Phenytoin 200 4 Ethambutol 161 5 Peginterferon 137 6 Pyrazinamide 126 7 Protionamide 119 8 Oxacillin 88 9 Rifampicin + isoniazid 70 10 表五 藥物開始使用至出現肝毒性不良反應發生時間 發生時間(天) <=7 % 8~14 % 15~42 % >42 % 抗感染劑 198 24.4% 255 31.4% 228 28.0% 132 16.2% 呼吸系統用藥 3 50.0% 3 50.0% 0 0.0% 0 0.0% 腸胃道用藥 5 26.3% 3 15.8% 9 47.4% 2 10.5% 心血管用藥 56 25.8% 26 12.0% 54 24.9% 81 37.3% 抗腫瘤藥 24 25.5% 9 9.6% 11 11.7% 50 53.2% 新陳代謝 3 8.1% 2 5.4% 15 40.5% 17 45.9%

5 血液免疫用藥 8 16.0% 6 12.0% 11 22.0% 25 50.0% 營養補充劑 2 16.7% 6 50.0% 3 25.0% 1 8.3% 荷爾蒙製劑 2 33.3% 2 33.3% 0 0.0% 2 33.3% 神經系統用藥 110 45.5% 68 28.1% 51 21.1% 13 5.4% 其他 10 71.4% 1 7.1% 0 0.0% 3 21.4% 以MedDra Code 進行肝毒性症狀分類(表六)，超過 50% 之症狀為肝臟指數

增加及肝功能異常(Liver related investigations, signs and symptoms)、17% 肝炎 (Hepatitis, non-infectious)、12% 膽汁鬱滯/黃疸(Cholestasis and jaundice of hepatic origin)、10% 肝衰竭/肝損傷(Hepatitis failure, fibrosis and cirrhosis and other liver damage-related conditions)。另外需特別提到的是藥物導致之凝血異常，如 warfarin

為影響肝臟合成凝血因子所致，依MedDra code 進行分類時雖被歸類於肝毒性之

不良反應症狀，但並未導致肝損傷之副作用，非屬DILI。

表六 肝毒性不良反應症狀分類

肝毒性分類 (MedDra Code) 個數 百分比 Liver related investigations, signs and symptoms 1312 51.59% Biliary ststem related investigations, sign and symptoms 1 0.04% Gallbladder related disorders 18 0.71% Hepatic failure, fibrosis and cirrhosis and other liver damage-related conditions 257 10.11% Hepatitis, non-infectious 448 17.62% Bile duct related disorders 14 0.55% Liver-related coagulation and bleeding disturbances 182 7.16% Cholestasis and jaundice of hepatic origin 308 12.11% Gallstone related disorders 3 0.12% 討論 本研究經由自主性通報資料分析，期得知藥物導致肝毒性之藥理分類排序、 藥品種類與發生時間相關性、肝毒性不良反應類別、嚴重程度及結果之分佈情 形。88-99 年間自主性通報個案肝毒性副作用通報個案共 2680 件，佔全國通報個 案(55268 件)之4.9%。嚴重不良反應(含死亡、危及生命及造成永久性殘廢)之發 生率約5.8%，因而導致住院或延長住院之個案亦有 28.7%，相較於目前可取得

6 之94-99 年藥物不良反應中心的年度通報個案分析8-13，嚴重不良反應4.8%及導 致住院或延長住院19.6% 明顯較高。我國藥物導致肝毒性之通報案件每年平均 為233 件，發生率約為總人口數之 1/100,000，與其他國家之研究相仿。 在通報品質方面，通報內容中不良反應之處置有近五分之ㄧ的比例(19.6%) 是無法被明確歸類的「其他」，另外案件中「年齡」欄位未有資料的部分有22.8% 皆明顯偏高，呼籲通報者務必完整填寫通報表，以便未來有更佳品質之藥物不良 反應通報資料庫提供醫療人員及政府在病人用藥安全評估上之參考。 參考文獻

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