利用一價銠金屬催化芳基硼酸對3號位具酯基之香豆素化合物進行不對稱1,4-加成反應

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文 Department of Chemistry, National Taiwan Normal University Master’s Thesis. 利用一價銠金屬催化芳基硼酸對3號位具酯基之香豆素化合物進行不對稱1,4-加成反應. Enantioselective 1,4-Arylation of Coumarin-3-carboxylic Esters Using Rh(І)/Diene Catalysts. 研究生：林子洋 Author: Zi-Yang Lin. 指導教授：吳學亮博士 Advisor: Dr. Hsyueh-Liang Wu 中華民國一百零九年七月 July, 2020.

(2) 謝詞讀研究所的這兩年，雖然很辛苦，但也過得非常充實。除了有機合成實驗技巧有比大學以前更進步以外，我也認識了許多朋友，增廣了見聞和視野。首先，我最想感謝自己的母親，謝謝她一路走來在經濟上面的支持和陪伴，在我覺得自己快放棄的那段時間，母親還是鼓勵我並支持我努力向前。謝謝我的指導教授吳學亮博士在這兩年的指導，嚴厲又不馬虎的諄諄教誨，讓我在上台報告的口條和思路上更加清晰，還有日常的實驗進度的討論也讓我對有機合成的實驗技巧更加純熟。謝謝李韋賢學長日常的關心和協助，在我實驗題目上面多了很多的方向和指導，讓我在遇到困難的時候都能迎刃而解。最後由衷的感謝實驗室的大家庭們在這兩年來對我的照顧，學長學姊：Basker、翔宇、昊葳、友毅、黃櫻、奕晴、傜竹、佳蓉、俊榮、書晨；也感謝在我碩一時候能適時關心我或幫助我的同學:冠宇、思穎、怡柔、玉珠; 學弟妹們: 萱霈、羽宣、奕文、宏福、怡均。實驗室的生活因為有你們所以更加精彩讓我不再孤單。. i.

(3) 摘要本論文敘述利用掌性雙環 [2.2.1] 雙烯配體 L5a 與一價銠金屬形成之催化劑催化芳基硼酸 7 與三號位具酯基取代之香豆素化合物 24 進行不對稱 1,4-加成反應。此加成反應產生 9−99%產率，鏡像超越值 7−99% 的加成產物 25 。此方法可以用於合成抗利尿藥物 (R)– Tolterodine (14). 關鍵字：銠金屬催化、掌性雙烯配基、1,4-加成反應. ii.

(4) Abstract This thesis describes an asymmetric 1,4-conjugated addition reaction of arylboronic acids 7 to various coumarin-3-carboxylic esters 24 in the presence of 3.0 mol % Rh(Ⅰ)-catalyst consisting of chiral diene ligand L5a, affording adducts 25 in up to 99% yield, d.r > 20:1 and 99% ee. This asymmetric transformation demonstrates its usefulness in the synthesis of an anti-diuretic drug, (R)–Tolterodine (14). Keyword: Rh(Ⅰ)-catalyst, chiral diene ligand, 1,4-addition reaction. iii.

(5) 目錄謝詞 .......................................................................................................... i 摘要 .........................................................................................................ii Abstract ................................................................................................. iii 圖目錄 .................................................................................................... vi 表目錄 ..................................................................................................viii 縮寫對照表 ............................................................................................ ix 第一章緒論 ........................................................................................... 1 第二章文獻回顧 .................................................................................... 7 第三章實驗設計與概念 ...................................................................... 19 3-1 掌性雙烯配基的合成 ................................................................. 19 3-2 起始物的合成 .............................................................................. 21 第四章實驗結果與討論 ...................................................................... 22 4-1 溫度效應 ...................................................................................... 22 4-2 溶劑效應 ...................................................................................... 23 4-3 添加劑種類效應 ......................................................................... 24 4-4 添加劑濃度效應 ......................................................................... 26. iv.

(6) 4-5 配基效應-I ................................................................................... 28 4-6 配基效應-II ................................................................................. 30 4-7 基質效應 ..................................................................................... 30 4-8 不同官能基起始物 25 與苯基硼酸 7a 的反應結果 .................... 34 第五章立體化學之探討 ...................................................................... 37 第六章合成應用 ................................................................................. 40 6-1 合成應用設計理念 ..................................................................... 40 6-2 合成(R)-Tolterodine 藥物 ........................................................... 40 6-3 比較李韋賢博士的實驗結果 ...................................................... 45 第七章結論 ......................................................................................... 46 第八章文獻參考 ................................................................................. 47 第九章實驗部分 ................................................................................. 50 附錄一 X-ray 單晶數據與 ORTEP 解析圖譜 .................................... 110 附錄二核磁共振光譜圖 .................................................................... 119. v.

(7) 圖目錄圖1-1 左旋酒石酸和右旋酒石酸結構....................................................2 圖1-2 胺基酸酸光學異構物結構............................................................2 圖1-3 乳酸、麩胺酸鈉和檸檬油精的鏡像異構物結構........................3 圖1-4 沙利竇邁鏡像異構結構...............................................................5 圖2-1 Rh(Ⅰ) /(S)-binap催化苯基硼酸試劑進行不對稱1,4-加成反應….. ……..……………………………..............................................................7 圖2-2 銠金屬催化加成的反應機構.........................................................9 圖2-3 Norio Miyaura教授研究銠金屬催化加成的反應…....................10 圖2-4 各類型鹼添加劑對銠金屬催化加成的生成產率影響圖...........11 圖2-5 Carreia教授使用[2.2.2]雙烯配基L2進行催化反應.....................12 圖2-6 Hayashi教授所發表(R)-Tolterodine 14的全合成.........................13 圖2-7使用(S)-BICMAP配基對Coumarin進行加成...............................14 圖2-8改變雙磷掌性配基L1上的官能基進行條件篩選........................15 圖2-9 本實驗室李韋賢學長研究結果..................................................16 圖2-10 本實驗室李佳蓉學姊研究結果.................................................17 圖2-11 在3號位碳上引入酯官能基增強整體結構的親電性...............18 圖3-1 掌性雙環[2.2.1]雙烯配基合成方法............................................20 圖3-2 起始物合成製備的法..................................................................21 圖4-7 基質效應的探討..........................................................................33 vi.

(8) 圖4-8 不同官能基的起始物效應探討..................................................36 圖5-1 產物25aa之絕對的立體組態結構...............................................37 圖5-2 產物25aa之X-ray繞射結構圖......................................................37 圖5-3 產物25aa的反應機構...................................................................38 圖 5-4 銠金屬催化芳基硼酸試劑對不飽和烯酮化合物進行 1,4-加成反應之過度態示意圖..............................................................................39 圖6-2 (R)-Tolterodine的藥物全合成設計...............................................42 圖6-3 李韋賢博士最佳化條件的實驗結果...........................................43. vii.

(9) 表目錄表4-1 溫度效應的探討..........................................................................23 表4-2 溶劑效應的探討..........................................................................24 表4-3 添加劑效應的探討......................................................................26 表4-4 添加劑濃度效應的探討..............................................................27 表4-5 配基效應的探討 (I)...................................................................29 表4-6 配基效應的探討 (Ⅱ).................................................................30 表 6-1 (R)-Tolterodine 的 1H NMR 光譜比對...........................................43 表 6-2 (R)-Tolterodine 的 13C NMR 光譜比對.........................................44. viii.

(10) 縮寫對照表縮寫. 全名. Ac acac ACN aq Ar Bn Boc Bu cat. coe CPME d DABCO DBU DCC DCE DCM DIBAL-H DIPA DMAP DMF DMSO ee equiv ESI Et eth FTIR h Hex HPLC HRMS i. acetyl acetylacetonato acetonitrile aqueous aryl (substituted aromatic ring) benzyl tert-butoxycarbonyl butyl catalytic cyclooctene cyclopentyl methyl ether doublet (NMR) 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dichloroethane dichloromethane diisobutylaluminium hydride diisopropylamine dimethylaminopyridine dimethylformamide dimethyl sulfoxide enantiomeric excess equivalent electrospray ionization ethyl ethylene fourier transform infrared spectroscopy hours hexane high performance liquid chromatography high-resolution mass spectrometry iso ix.

(11) KHMDS LAH LDA LHMDS m M.P. Me Ms n N.D. N.D.P. N.R. NMR Ns ORTEP p PCC Ph Pr q Rf rt s (S)-BINAP t t Tf TFA THF TMS TOF TsOH α β. potassium bis(trimethylsilyl)amide lithium aluminium hydride lithium diisopropylamide lithium bis(trimethylsilyl)amide multiplet (NMR) melting point methyl mesylate normal (unbranched alkyl chain) not determined no desired product no reaction nuclear magnetic resonance spectroscopy nosyl oak ridge thermal ellipsoid plot para pyridinium chlorochromate phenyl propyl quartet (NMR) retention fator room temperature singlet (NMR) (S)-(–)-2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl tertiaty triplet (NMR) triflate trifluoroacetic acid tetrahydrofuran trimethylsilane time-of-flight toluenesulfonic acid alpha beta. x.

(12) 第一章. 緒論. 一個具 sp3 混成軌域的碳上接四個不同基團，此碳就具有掌性中心，掌性中心碳上組態相反時稱為鏡像異構物，是完全不同結構的分子，就像我們的左手和右手，看似相同，事實上卻是完全不一樣的，所以將分子不管怎麼旋轉都是無法重疊。在一般條件下兩者具有相同的物理性質和化學性質，是無法用一般的物理方法進行分離。但是其光學活性是不同的，這種通過偏振光測量所引起的角度旋轉，稱之為旋光度。最早於 1848 年，法國微生物學家、化學家路易斯·巴斯德 (Louis Pasteur)在研究酒石酸鹽的晶體時發現其包含有兩種分子式相同的晶體，對偏振光不產生旋轉。但將兩種晶體單獨分開後，則分別產生左旋和右旋的現象 (圖 1-1)。[1]路易斯·巴斯德認為，酒石酸溶液不具有光學活性的原因是因為它同時具有左旋酒石酸和右旋酒石酸的混合物，也就是所謂的外消旋混合物(racemic mixtures)，故兩者相消互抵。. 圖 1-1 左旋酒石酸和右旋酒石酸結構. 1.

(13) 生物體中存在一些胺基酸(圖 1-2)或醣類化合物分子為單一鏡像化合物，當要觸發生物活性時，就必須和酵素結合，而這種結合的專一性主要是因為立體組態的位向選擇，才能開啟生物功能活性。. 圖 1-2 胺基酸酸光學異構物結構. 自然界中有許多常見的光學異構物的例子(圖 1-3)，舉例來說像是乳酸(latic acid)其實具有(D)和(L)的形式，而人體卻只有代謝(L)-乳酸的酵素酶，所以如果過量攝入(D)-乳酸，造成(D)-乳酸在血液中大量累積，易引起疲勞、代謝失調甚至酸中毒；烹飪中所添加的味精，其主要成分為麩胺酸鈉(sodium glutamate)，也分成(D)和(L)的形式，其中只有(L)麩胺酸具有鮮味，(D)-麩胺酸則否；[2]另外還有存在於柑橘、檸檬、香橙中的檸檬油精(limonene)，(D)-檸檬油精具有柑橘和檸檬的香味，而 (L)-檸檬油精則是松樹和松節油的氣味。[3]. 2.

(14) 圖 1-3 乳酸、麩胺酸鈉和檸檬油精的鏡像異構物結構. 3.

(15) 藥物的設計合成開發與應用也與化學的分子結構息息相關，若是不謹慎小心也會變成大災難，其中最為著名的例子是於 1960 年代沙利竇邁（thalidomide）藥物毒害事件，一開始合成該藥物的目的是發現沙利竇邁在醫學臨床的表現具有不錯的鎮靜作用療效，能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應（止吐等反應現象）。因此該藥物被推廣於市場，並大量開發合成使用，但是僅短短幾年的時間內，人們卻發現懷孕的婦女在服用了沙利竇邁的藥物之後，出現婦女流產、嬰兒四肢畸形、器官畸形等問題(也就是所謂「海豹肢」（phocomelia）這種症狀)，後來化學家們發現因為懷孕的婦女服下了具有消旋性的沙利竇邁混合物(圖 1-4) [4]. ，其中(R)構型的分子具有鎮靜的醫療效果，但是(S)構型的分子卻造. 成強烈的致畸現象，這件歷史事件也影響我們人類深遠，足以引為前車之鑑。我們勢必要對立體異構物的構型和藥理學生物活性的關係更為謹慎，合成製藥公司也必須對人體毒性分析、生物活性測試以及醫學臨床反應的測試更要嚴格把關。. 4.

(16) 圖 1-4 沙利竇邁鏡像異構結構. 為了拿到具有單一鏡像異構物的化合物，便開啟了不對稱合成 (asymmetric synthesis)領域的大門。常見於使用過渡金屬(transition metal) 與掌性配體 (chiral ligand)所形成的催化劑催化合成反應的進行。當過渡金屬與有機配位基生成配位化合物(coordination compound)，通常可以進行催化反應，而具有單一對掌性的配位基時，所生成的配位化合物也會具有掌性，利用這個特性，就可以如同酵素一般，合成出具有單一鏡像體的化合物，這種方法稱為不對稱催化(asymmetric catalysis)，由於其高效率與高選擇性，在化學品合成上之應用性更為廣泛。現今異相和勻相催化的例子最常見於貴金屬，比如鉑（Pt）、鈀（Pd）、銠（Rh）、釕（Ru）…等。貴金屬催化劑於常溫常壓下不易被氧化，高溫下也不會自燃，一般酸鹼無法腐蝕，相對來說保存性質非常穩定；另外貴金屬催化劑可以在更低的溫度下比一般金屬催化劑擁有更高的催化活性和選擇性，更利於催化反應的發生；不同的貴金屬催化劑之間還存在著協同作用，也就是當有兩種催化劑組合在一起時候，其作 5.

(17) 用大於分別使用的總和，若能靈活組合使用，便能使催化反應活性大大提升；而貴金屬催化劑因為合成條件溫和、方法簡單，且催化劑可以回收再利用效率優良，具有高催化活性和高選擇性等種種因素，進而成為目前催化反應的主流發展趨勢。. 6.

(18) 第二章. 文獻回顧. 1,4-加成反應又稱為共軛加成反應(conjugated addition reaction)或是麥可加成反應(Michael addition reaction)，是有機化學中常見的化學反應之一。其原理即是使用親核試劑對 α,β-不飽和羰基化合物進行加成反應，而親核試劑將會加成在 β 位的碳原子上，形成碳-碳鍵結。[5] 於 1998 年 Hayashi 及 Miyaura 教授是首次使用一價銠金屬搭配掌性雙磷配基所形成的催化劑催化苯基硼酸試劑 7a 對 α,β-不飽和羰基化合物 6 進行 1,4-不對稱加成反應，在 100 ℃的反應條件下，生成產物 8 產率有 93%，鏡像超越值也有 97% ee，由此可知該反應具有很高的合成價值與實用性。[6]. 圖 2-1 Rh(Ⅰ) /(S)-BINAP 催化苯基硼酸試劑進行不對稱 1,4-加成反應. 7.

(19) 之後於 2002 年 Hayashi 教授也是利用一價銠金屬以及雙磷掌性配基催化芳基硼酸試劑對 α,β-不飽和羰基化合物進行 1,4-不對稱加成反應，觀察到銠金屬錯合物與烯烴類化合物之間的嵌入反應(insertion)，水解反應(hydrolysis)以及消去反應(elimination)，也推測出其催化循環的反應機構(圖 2-2)。使用銠金屬進行催化加成反應通常具有以下特色：比較其它加成反應來看，其鏡像選擇性都很高而且通常都能夠超過 95% 以上；其次反應是可以在水相層的條件中進行催化反應；而且反應的溫度通常不會很高，介於 60 ℃到 100 ℃之間，以及可引入各類型含碳基團像是芳基和烯基團。[7]. 8.

(20) 圖 2-2 銠金屬催化加成的反應機構. 9.

(21) 2003 年 Norio Miyaura 教授研究配體和添加的鹼對一價銠金屬催化芳基硼酸對 α,β-不飽和羰基化合物的 1,4-加成反應的影響程度。使用 3 mol %催化量的銠金屬錯合物催化對甲基苯硼酸 7b (p-tolyl boronic acid, 1.5 equiv) 對 α,β-不飽和羰基化合物 6 進行 1,4-加成反應。在 5 °C，二甲醚溶劑(DME)條件中試比較在固定使用 1 當量的各類型鹼添加劑影響反應生成的情形(圖 2-3)。可以發現使用 KOH (potassium hydroxide) 作為鹼添加劑的情況下明顯會使反應加快進行，其生成產物的反應速率大於反應用 NEt3 (triethylamine)作為鹼添加劑的速率，遠大於反應中未添加任何鹼性添加劑的速率. (圖 2-4)。所以由此實驗可以說明使用鹼. 性添加劑的確實能夠大幅度的影響銠金屬催化芳基硼酸進行加成的反應產率。[8]. 圖 2-3 Norio Miyaura 教授研究銠金屬催化加成的反應. 10.

(22) 圖 2-4 各類型鹼添加劑對銠金屬催化加成的生成產率影響圖. 11.

(23) 在 2004 年 Carreia 教授發表的文獻中，首次使用該實驗室所開發出來的掌性[2.2.2]雙烯配基 L2 搭配一價銠金屬形成催化試劑催化 2.0 當量的苯基硼酸試劑 7a 對 coumarin (10)例子進行 1,4-不對稱加成反應(圖 2-5)；雖然產物 11 產率不甚理想，僅有 43％，但是鏡像超越值有 98％，說明該反應仍然具有改良的空間和發揮的潛力。[9]. 圖 2-5 Carreia 教授使用[2.2.2]雙烯配基 L2 進行催化反應. 12.

(24) 2005 年 Hayashi 教授發表了一篇有關藥物(R)-Tolterodine (14)的合成(圖 2-6)，使用一價銠金屬搭配雙磷掌性配基(R)-Segphos (L3)所形成的催化劑催化使用 10.0 當量的芳基硼酸試劑 7a 對 6-methyl coumarin (12) 進行不對稱加成反應，生成產物 13 產率 88％，鏡像超越值 99.6 ％，然而可以發現苯硼酸試劑所需要的當量數較高，才能換取很好的產率。[10]. 圖 2-6 Hayashi 教授所發表(R)-Tolterodine (14) 的全合成. 13.

(25) 2015 年 Takashi Mino 教授使用一價銠金屬以及雙磷掌性配基 (S)-BICMAP (L4)催化 10.0 當量的芳基硼酸試劑 7a 對 coumarin (10)進行 1,4-不對稱加成反應(圖 2-7) 生成產物 11 產率 82％，鏡像超越值甚至超過 99％。發現使用雙磷掌性配基(S)-BICMAP (L4) 對 coumarin (10) 進行催化加成，已經可以擁有很不錯的產率以及非常高的鏡像超越值。 [11]. 圖 2-7 使用(S)-BICMAP 配基對 Coumarin 進行加成. 14.

(26) 2018 年 Takashi Mino 教授使用一價銠金屬以及雙磷掌性配基 L4 催化 10.0 當量的芳基硼酸試劑 7a 對 coumarin (10)進行 1,4-不對稱加成反應；並嘗試改變雙磷掌性配基 L1 上的官能基已進行條件篩選，生成產物 11，並建構出一個立體中心，產物產率介於 12−74％，60−99％的鏡像超越值(圖 2-7)。可以看出雙磷掌性配基的篩選測試結果仍然不盡理想，且依然無法改善香豆素(coumarin)加成需要使用高當量數硼酸的問題。[12]. 圖 2-8 改變雙磷掌性配基 L1 上的官能基進行條件篩選. 15.

(27) 李韋賢博士使用我們實驗室所開發的掌性雙環[2.2.1]雙烯配基 L5c 搭配一價銠金屬所形成的催化試劑催化 11.0 當量的芳基硼酸 7a 對 coumarin 進行 1,4-不對稱加成反應，此研究中一共有 19 個例子，生成加成產物產率分別有 31-89％，78-99％的鏡像超越值(圖 2-8)。由李韋賢博士研究的實驗結果可以發現，有機硼酸試劑的高消耗用量，一直是以 coumarin 化合物為 electrophile 在 1,4-加成反應上的一大問題，進而有後續的起始物設計改良，以利改善此一問題。[13]. 圖 2-9 本實驗室李韋賢博士研究結果. 16.

(28) 於 2019 年，李佳蓉學姐使用我們實驗室所開發的掌性雙環[2.2.1]雙烯配基 L5a 搭配一價銠金屬所形成的催化劑催化芳基硼酸 7 對環狀 α,β-不飽和 β-酮酯 17 進行不對稱 1,4-加成反應。可以得到加成產物 18 產率 17−82%、鏡像超越值 75 −>99.5%的加成產物，一共有 24 個例子(圖 2-9)。. 圖 2-10 本實驗室李佳蓉學姊研究結果. 17.

(29) 經由統整可以發現，李韋賢博士的例子，使用 coumarin 作為起始物，需要用到大量的硼酸試劑進行加成反應，推測是因為 coumarin 的結構特殊性，擁有非常穩定的共軛雙鍵結構再搭配苯環上的 π 電子所提供的芳香性質，故其實是難以進行加成反應的。於是嘗試將其進行衍生化改良，在 3 號碳上建構出具有拉電子基的官能基(圖 2-10)，增加整體結構的親電性而利於加成反應的發生。[14] [15]. 圖 2-11 在 3 號位碳上引入酯官能基增強整體結構的親電性. 18.

(30) 第三章實驗設計與概念 3-1 掌性雙烯配基的合成. 首先要介紹本實驗室所開發的掌性雙環[2.2.1]雙烯配基 L5 的製備 (圖 3-1)，使用三氯化釕水合物在水為溶劑的條件下和過碘酸鈉進行氧化反應形成高氧化性的四氧化釕(ruthenium oxide)，加入到起始物左旋醋酸冰片酯((–)-bornyl acetate, 19)與 Oxone 在 25 ℃常溫下，冰醋酸：乙腈：水比例為 1:1:1.4 的溶劑條件下封口反應約四個小時反應完，過濾萃取後生成酮酯化合物 20，之後以乙醇(ethanol)為溶劑溶解並加入氫氧化鉀(Potassium hydroxide, KOH)於常溫下進行水解反應 12 個小時，生成酮醇化合物 21，然後接續下一步使用二氯甲烷(dichloromethane) 作為溶劑溶解，並加入氯鉻酸吡啶鹽(PCC)在室溫下進行氧化反應 12 個小時，生成雙酮化合物 22 (三步總產率為 16 % yield)。之後將 Comins’ reagent 與雙酮化合物 22 在−78 ℃的鹼性條件下反應，可得到雙三氟甲磺酸酯(77% yield)結構化合物 23，最後再利用鈀金屬催化與十種不同取代基的芳基硼酸進行鈴木-宮浦反應(Suzuki-Miyaura reaction)得到十種苯環上具有不同取代基的掌性雙環[2.2.1]雙烯配基 L5。[16]. 19.

(31) 圖 3-1 掌性雙環[2.2.1]雙烯配基合成方法. 20.

(32) 3-2 起始物的合成利用 Knoevenagel Condensation 的實驗條件， [17] 使用水楊醛 (Salicylaldehyde)在鹼性條件下溶於乙醇，加入具有不同類型酯基的丙二酸二酯衍生物 (Malonate ester)後加熱迴流達 12 個小時後濃縮萃取、管柱純化，即可得到 3 號碳上具有不同酯官能基的化合物 (圖 3-2) [18]. Mechanism:. 圖 3-2 起始物的製備合成方法. 21.

(33) 第四章實驗結果與討論首先使用碳三號位具有乙酯的化合物 24a 及苯硼酸 7a 作為反應試劑，利用一價銠金屬和實驗室所開發的掌性雙環[2.2.1]雙烯配基 L5 所形成之催化劑催化進行不對稱 1,4-加成反應，經由一系列反應條件篩選來找出最適合此加成反應的最佳條件。. 4-1 溫度效應首先一開始的實驗設計條件是在 100 ℃下，使用一價銠金屬(3.0 mol %)及掌性雙環[2.2.1]雙烯配基 L5a (3.6 mol %)，並使用甲苯溶劑及 1 (M) 的 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)的水溶液為添加劑催化苯硼酸 7a 對化合物 24a 進行 1,4-不對稱加成反應，反應三小時後經由 TLC 片觀察反應物苯硼酸試劑 7a 消耗情形，反應結束得到 24%的產率 98%的鏡像超越值產物 25aa。但實驗卻發現因為高溫的環境條件下會伴隨著 β-位脫酸的副反應產生而得到脫酸的副產物 26a，產率為 29%，鏡像超越值為 98%。為了改善副反應的產生，所以嘗試將反應溫度降低，從表 4-1 可以看到反應隨著溫度的下降，雖然反應時間增長，產物 25aa 產率也從 24%提升至 91%，並且在 60 ℃反應下不再生成副產物 26a，因此最後以 60 ℃為最佳條件。. 22.

(34) Entry Temp (°C). Time (h). 25aa Isolated yield (%). 25aa ee (%)[a]. 26a Isolated yield (%). 26a ee (%)[a]. 1. 100. 3.0. 24. 98. 29. 98. 2. 80. 3.0. 42. 98. 34. 96. 3. 60. 5.5. 91. 98. N.D.[b]. N.A.[c]. [a] Determined by OD-H chiral HPLC column. [b] Not detected. [c] Not available.. 表 4-1 溫度效應的探討. 4-2 溶劑效應選定 60 ℃的反應條件之後接著探討溶劑效應，實驗結果如表 4-2 所示。利用甲苯為溶劑時，反應時間則是從苯硼酸試劑 7a 的消耗情形決定，由 TLC 片點片觀察可知，最終得到加成產物 25aa 有 91%的產率以及 98%的鏡像超越值，並有> 20:1 的非鏡像超越值(Entry 1)；之後嘗試使用高極性溶劑、質子溶劑，卻發現加成反應反而都不會發生 (Entries 2−4)；另外也嘗試使用醚類溶劑作為篩選條件，發現除了環戊基甲醚(Cyclopentyl methyl ether, CPME)為溶劑(Enetry 7)以外其餘的醚類溶劑皆不會使反應發生(Entries 5−6)。所以最後以甲苯(Toluene)溶劑為最佳溶劑進行後續的優化條件篩選。 23.

(35) 25aa Isolated. 25aa. 26a Isolated. 26a. yield (%). ee (%)[a]. yield (%). ee (%)[a]. 5.5. 91. 98. N.D.[b]. N.A.[c]. DMF. 22.0. N.D.[b]. N.A.[c]. N.D.[b]. N.A.[c]. 3. ACN. 22.0. N.D.[b]. N.A.[c]. N.D.[b]. N.A.[c]. 4. MeOH. 22.0. N.D.[b]. N.A.[c]. N.D.[b]. N.A.[c]. 5. Dioxane. 22.0. N.D.[b]. N.A.[c]. N.D.[b]. N.A.[c]. 6. THF. 27.5. N.D.[b]. N.A.[c]. N.D.[b]. N.A.[c]. 7. CPME. 24.0. 22. 97. 36. 94. Entry. Solvent. Time (h). 1. toluene. 2. [a] Determined by OD-H chiral HPLC column. [b] Not detected. [c] Not available.. 表 4-2 溶劑效應的探討. 4-3 添加劑種類效應添加劑在催化反應的過程中，也會直接影響整個反應的反應時間、反應速率以及加成產物的產率和鏡像選擇性。我們將添加劑的種類分成兩大類型，分別是有機鹼和無機鹼。在有機鹼的測試中，首先使用0.5當量的DABCO固體配製成濃度為1 M的水溶液添加劑，反應時間為5.5小時，是依據苯硼酸7a的消耗情形點片確認，才終止反應；最終生成產物25aa，產率為91%，鏡像超越值有98% (Entry 1)；接著使用三乙胺(Entry 2)作為鹼添加劑，發現會有副產物26a 的出現；而使用吡啶(Entry 4)當鹼添加劑，則不會得到預期的加成產物， 24.

(36) 推測是因為吡啶和銠金屬進行螯合反應毒化銠金屬；但總體來說使用有機鹼來當添加劑，其反應的加成產物產率、鏡像超越值都沒有提升。有鑑於此，進而開始使用無機鹼做測試，無機鹼的配製都是固定加入0.5 當量，並加水配置成濃度為1 M的水溶液。在氫氧化鈉(NaOH, Entry 6)、碳酸鉀(K2CO3, Entry 7)、碳酸氫鈉(NaHCO3, Entry 8)、碳酸鈉(Na2CO3, Entry 9 )的例子中其加成產物25aa的產率、鏡像超越值都沒有太大差別；使用氟化氫鉀(KHF2)，推測因為酸性較高，不利於催化反應而造成產率不佳(Entry 10, 34% yield)，使用氫氧化鉀(Potassium hydroxide, KOH, Entry 5)，產物產率為91%，鏡像超越值為99%，相較於其他無機鹼的條件測試中最為理想，故最後選用氫氧化鉀(Potassium hydroxide, KOH) 作為最佳添加劑進行後續的優化條件篩選。. 25.

(37) 25aa Isolated. 25aa ee. 26a Isolated. 26aa ee. yield (%). (%)[a]. yield (%). (%)[a]. 5.5. 91. 98. N.D.[b]. N.A.[c]. 5.5. 84. 92. 19. 95. DIPA. 6. 79. 97. N.D.[b]. N.A.[c]. 4. pyridine. 24. N.D.[b]. N.A.[c]. N.D.[b]. N.A.[c]. 5. KOH[e]. 5.5. 91. 99. N.D.[b]. N.A.[c]. 6. 6. 79. 96. N.D.[b]. N.A.[c]. 7. NaOH[e] K2CO3[e]. 5.5. 76. 99. N.D.[b]. N.A.[c]. 8. NaHCO3[e]. 10. 73. 98. N.D.[b]. N.A.[c]. 9. Na2CO3[e]. 7. 64. 97. N.D.[b]. N.A.[c]. 10. KHF2[e]. 24. 34. 97. N.D.[b]. N.A.[c]. 11. K3PO4[e]. 4.5. 89. 97. N.D.[b]. N.A.[c]. Entry. Additive. Time (h). 1 2. DABCO[d] NEt3. 3. [a] Determined by OD-H chiral HPLC column. [b] Not detected. [c] Not available. [d] In addition to DABCO is 1 M aqueous solution, other organic bases are added in an amount of 50 mol% and then additional water is added. [e] An aqueous solution of 1 M of inorganic base.. 表 4-3 添加劑效應的探討. 4-4 添加劑濃度效應選定添加劑氫氧化鉀(Potassium hydroxide, KOH)以後，緊接著繼續探討添加劑的濃度對反應性及鏡像選擇性的影響程度。可以發現在沒有任何添加劑的情況下(Entry1 , 49% yield)，不對稱催化反應的反應性明顯變慢，可做為對照組進行比較參考。從表 4-4 中，. 26.

(38) 可得知當鹼添加劑的當量數固定為 0.5 當量的情況下，隨著添加劑的濃度增加，其含水量也會相繼減少，觀察發現產物產率會有大幅度下降的趨勢，使用濃度為 1 M ， 0.5 當量的氫氧化鉀(potassium hydroxide, KOH)(Entry2)生成產物產率為 91%，鏡像超越值為 99% ;當氫氧化鉀濃度提升為 4 M，仍然是 0.5 當量時(Entry4)生成產物產率卻下降為 37%，鏡像超越值為 98%。故可以從結果確定當濃度上升，當量數不變的條件下，影響產率下降，故最後以 1 M，0.5 當量的氫氧化鉀(Entry2)當作最佳條件。. Entry. Time (h). Isolated yield (%). 25aa ee (%)[a]. 1. KOH (M) H2O (No Base). 24. 49. 90. 2. 1M. 5.5. 91. 99. 3. 2M. 3.5. 85. 95. 4. 4M. 6. 37. 98. [a] Determined by OD-H chiral HPLC column.. 表 4-4 添加劑濃度效應的探討. 27.

(39) 4-5 配基效應-I 最後接著探討本實驗室所開發的具有不同取代基的掌性雙環[2.2.1] 雙烯配基 L5 對加成反應的影響，結果如表 4-5 所示。在此條件篩選中，一開始使用掌性雙環[2.2.1]雙烯上苯環不具有任何取代基之配基L5a時，反應時間5.5小時，是由苯硼酸試劑7a的消耗情形決定，從TLC片點片觀察可知，最終得到不錯的加成產物產率及鏡像超越值(Entry 1, 91% yield, 99% ee)；由實驗結果觀察可以發現，當使用配基中具有推電子基或苯環官能基時(Entries 2–6)其生成產物產率介於 80–99%，鏡像超越值則在93–98% 之間，並沒有太大差異，接著使用配基中具有拉電子基取代基(Entries 7–10)，反應時間有逐漸的加長，且生成物的產率也有下降的趨勢，除了苯環上具有氟原子取代(Entry 7, 89% yield, 96% ee)，生成物產率介於45–79%，鏡像超越值則在78–92% 之間，所以最後使用苯環不具有任何取代基之配基L5a進行後續的實驗探討。. 28.

(40) Entry. Ar. Time (h). Isolated yield (%). 25aa ee (%)[a]. 5.5. 91. 99. 1. Phenyl (L5a). 2. 4-Me-C6H4 (L5b). 7. 80. 98. 3. 4-tBu-C6H4 (L5c). 5.5. 93. 95. 4. 4-Biphenyl (L5d). 4.5. 99. 95. 5. 1-Naphthyl (L5e). 4.5. 93. 93. 6. 2-Naphthyl (L5f). 4.5. 84. 96. 7. 4-F-C6H4 (L5g). 5.5. 89. 96. 8. 4-Cl-C6H4 (L5h). 7. 45. 92. 9. 4-NO2-C6H4 (L5i). 4.5. 79. 78. 10. 4-CF3-C6H4 (L5j). 7. 79. 86. [a] Determined by OD-H chiral HPLC column.. 表 4-5 配基效應的探討(I). 29.

(41) 4-6 配基效應-II 另外我們也嘗試使用掌性雙環[2.2.1]雙烯配基 L6 探討配體結構對反應產生加成產物 25aa 的影響。由實驗結果可發現反應完全不會發生，於是最後還是選用掌性雙環[2.2.1]雙烯配基 L5 作為後續的實驗探討(表 4-6)。. Entry. Ligand. Time (h). Isolated yield (%). 25aa ee (%)[a]. 1. L6. 5. N.D.[b]. N.D.[c]. [a] Determined by OD-H chiral HPLC column. [b] Not detected. [c] Not determined.. 表 4-6 配基效應的探討 (II) 4-7 基質效應經過前面一系列的篩選後，決定本實驗的最佳化條件為起始物 24a (0.2 mmol)與苯基硼酸 7a (2.0 equiv)，溶劑為甲苯溶劑(Toluene) (1 mL)，使用 1 M 的氫氧化鉀(potassium hydroxide)水溶液作為添加劑，並在 60 ℃溫度下進行加成反應。接下來，針對一系列不同官能基的芳香硼酸試 30.

(42) 劑進行加成反應並比較各個反應性的差異(圖 4-7)。首先從苯環上具有甲基取代基的甲苯硼酸試劑進行探討，使用 4-甲苯硼酸、3-甲苯硼酸及 2-甲苯硼酸進行加成反應，可以得到生成產物 25ab (60% yield, 91% ee)、25ac (33% yield, 91% ee)、25ad (62% yield, 7% ee)，由實驗結果觀察可發現，當使用甲基取代基位於苯環之 ortho-位的 2-甲苯硼酸，產物 25ad 的產率與鏡像超越值明顯降低，推測可能是因為苯環上 ortho-位的甲基取代基和起始物上的乙基酯官能基造成的立體阻礙；使用 2-萘硼酸和 1-萘硼酸此兩例子來比較，可發現生成產物 25ae (77% yield, 98% ee)和 25af (70% yield, 34% ee)產率和鏡像選擇性隨著芳基硼酸上的取代基對起始物上的乙基酯官能基立體阻礙越大而降低；使用 4-聯苯硼酸、4-第三丁基苯硼酸這兩個例子來探討實驗結果，可發現生成產物 25ag (89% yield, 82% ee)和 25ah (47% yield, 96% ee)產率隨著芳基硼酸上對位取代基的立體障礙越大而降低，但仍然保持良好的鏡像選擇性；接下來使用具有甲氧基推電子基取代的芳基硼酸試劑進行加成反應探討；分別使用 4-甲氧基苯硼酸、3-甲氧基苯硼酸以及 2甲氧基苯硼酸進行測試，由實驗結果可以發現，隨著苯環上甲氧基的位置改變，從對位、間位到鄰位，生成產物 25ai (93% yield, 96% ee)、25aj (71% yield, 98% ee)、25ak (9% yield, 82% ee)產率依序下降的趨勢，尤其是立體阻礙極大的鄰位，不僅產率僅剩 9%，鏡像選擇性也不如 4-甲 31.

(43) 氧基苯硼酸、3-甲氧基苯硼酸的例子來的高。最後比較具有拉電子基取代的芳基硼酸試劑進行實驗探討，由實驗結果可知，使用了 4-氯苯硼酸、4-三氟甲基苯硼酸及 4-硝基苯硼酸時，加成產物 25al (89% yield, 94% ee)和 25am (70% yield, 98% ee)產率略微下降，但是仍保持良好的非鏡像選擇性，而使用 4-硝基苯硼酸的測試中則沒有得到加成產物 (25an)，推測可能是硝基拉電子基效應太強導致加成反應無法發生；最後使用 7 號位上具有甲氧基官能基起始物以及苯硼酸上碳 3 和碳 4 號位具有甲氧基的芳基硼酸試劑進行加成反應，卻未能拿到產物 25jo，推測可能是芳基硼酸試劑上的兩個甲氧基造成非常強的推電子效應環境，使的硼酸壞掉，而讓加成反應不會發生。. 32.

(44) 圖 4-7 基質效應的探討. 33.

(45) 4-8 不同官能基起始物 25 與苯基硼酸 7a 的反應結果接著嘗試更換原本起始物上的官能基，探討起始物上的官能基有所不同，對銠金屬催化之 1,4-加成反應中產物產率和鏡像選擇性所產生的影響 (圖 4-8)。首先使用 coumarin 進行條件測試，得到生成產物 26a 產率有 60%，鏡像超越值 90% ee，以此測試作為對照組比較。接著將原本乙酯官能基替換成異丙酯、苄基酯、特丁基酯進行加成反應可以發現生成產物 25ba (90% yield, 95% ee)、25ca (86% yield, 91% ee)、25da (92% yield, 96% ee)產率並沒有太大變化，鏡像超越值也依然保持很高；若在起始物上的碳 4 號位引入一個甲基或是-OH 官能基進行加成反應，[19]. [20]. 並. 未觀察到產物 25ea 和 25fa 的生成，推測可能是立體障礙因素導致無法反應加成；在起始物的碳 6 號位上引入具有推電子官能基甲基與甲氧基，發現其生成產物 25ga (99% yield, 98% ee)和 5ha (99% yield, 98% ee)都可以得到很高的產率以及優越的鏡像超越值；然而在 6 號位上引入具有推電子取代基硝基時候，其生成產物 25ia (45% yield, 73% ee)產率很明顯下降許多，且鏡像超越值也降到 73％；在起始物的碳 7 號位上引入推電子官能基甲氧基時，其生成產物 25ja (82% yield, 84% ee) ,發現產率和鏡像超越值比起始物的碳 6 號位上甲氧基的測試稍微來的低；接著比較苯環上具有立體障礙較大的官能基影響加成反應的生成情形，具有 34.

(46) 萘官能基的測試中觀察發現其生成產物 25ka (78% yield, 85% ee)產率明顯下降，鏡像超越值也跟著下降；然而在起始物上的碳 6 號位和 8 號位引入特丁基官能基的測試中卻發現其生成產物 25la 的產率和鏡像超越值並沒有下降的影響，依然具有 94%的高產率和 95% ee 的鏡像超越值。. 35.

(47) 圖 4-8. 不同官能基的起始物效應探討. 36.

(48) 第五章立體化學之探討為確認利用一價銠金屬催化芳基硼酸試劑 7 對化合物 24a 進行不對稱 1,4-加成反應之加成產物 25 的絕對立體組態(圖 5-1)，可由 X-ray 單晶繞射解析之立體組態確定 α 碳其立體組態為(R)-form，β 碳其立體組態也為(R)-form (圖 5-2). 圖 5-1 產物 25aa 之絕對的立體組態結構. 圖 5-2 產物 25aa 之 X-ray 繞射結構圖. 37.

(49) 由反應機構可以得知銠金屬催化芳基硼酸試劑 7a 試劑對化合物 24a 進行 1,4-加成反應時是由 Re-face 進行加成，若將示意圖(圖 5-3)由下方觀察，配基 L1a 上之芳基擺放在二、四象限，而化合物 24a 則會在立體阻礙較小的第三象限進行加成反應(圖 5-4)。. 圖 5-3 產物 25aa 的反應機構. 38.

(50) 圖 5-4 銠金屬催化芳基硼酸試劑對不飽和烯酮化合物進行 1,4-加反應之過渡態示意圖. 39.

(51) 第六章合成應用 6-1 合成應用設計理念在一連串的實驗結果中，成功找到最佳化條件利用一價銠金屬搭配本實驗室開發的掌性雙環 [2.2.1] 雙烯配基催化芳基硼酸試劑對 coumarin 結構及其衍生物的系統進行 1,4-不對稱加成，故將使用此一方法運用在藥物(R)-Tolterodine 的合成上。 (R)-Tolterodine 是一種具有抗利尿功能的藥物，最主要是拿來治療尿頻、尿失禁或膀胱過動症(Overactive Bladder, OAB)，以口服來攝取，是一種毒蕈鹼阻斷劑，它可以阻斷膀胱中的毒蕈鹼受體而起作用，使得膀胱得以減少收縮。. 6-2 合成(R)-Tolterodine 藥物首先使用 5- 甲基水楊醛與丙二酸乙酯利用 Knoevenagel Condensation 的方法在鹼性條件下加熱迴流可以得到起始物 27，使用 1g 的起始物 27 來進行藥物合成的克級反應，利用一價銠金屬(3.0 mol %) 及掌性雙環[2.2.1]雙烯配基 L5a (3.6 mol %)，催化 2.0 當量的苯硼酸試劑 7a，於先前所篩選的最佳化條件進行 1,4-不對稱加成催化反應可以得到加成產物 25ga，產物產率 91%，鏡像超越值 98%；之後加入氫氧化鉀在 1,4-二噁烷(Dioxane)溶劑中於 100 ℃的鹼性條件下進行水解反應可以得到脫去乙基酯的水解產物 28，產物產率有 94%；之後加入 5.0 40.

(52) 當量的二異丁基氫化鋁(diisobutylaluminum hydride, DIBALH)於-20 ℃，甲苯(toluene)為溶劑的條件下進行還原反應，將內酯結構的 28 還原並開環形成具有雙醇結構的產物 29，產率有 82%；接著加入甲磺醯氯 (Methanesulfonyl chloride, MsCl)與三乙胺(Triethylamine, NEt3)於 0 ℃，二氯甲烷(DCM)為溶劑的鹼性條件下反應約莫 1 個小時將兩個醇官能基轉換成甲磺醯基產物 30，之後不純化直接進行下一步，加入 10.0 當量的二異丙胺(Diisopropylamine, DIPA)與碘化鉀(Potassium iodide)在 80 ℃下用乙腈(Acetonitrile, ACN)作為溶劑進行氮的 SN2 反應，反應 12 小時，得到產物 31；最後加入氫氧化鈉(Sodium hydroxide) 在 80 ℃下使用 MeOH/H2O 為 2:1 的溶劑下進行水解反應，將甲磺醯基的取代基水解成醇，便可以得到預期的產物(R)-Tolterodine (14)，三步產物總產率有 42% (圖 6-2)。[21]. 41.

(53) 圖 6-2 (R)-Tolterodine (14)的藥物全合成設計. 42.

(54) 另外，有將此藥物(R)-Tolterodine 與. Hayashi 教授於 2005 年所發. 表的結果進行比較，其 1H 及 13C NMR 光譜之訊號均有相似的結果(表 6-1、6-2)，所以可以確定有成功合成出(R)-Tolterodine 的藥物。 lit.. Our result. 7.32-7.29 (m, 4H). 7.33-7.31 (m, 4H). 7.23-7.19 (m, 1H). 7.25-7.20 (m, 1H). 6.84 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H). 6.82 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H). 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 6.54 (s, 1H). 6.54 (s, 1H). 4.48 (dd, J = 10.8, 3.8 Hz, 1H). 4.49 (dd, J = 10.4, 4.2 Hz, 1H). 3.21 (q, J = 6.7 Hz, 2H). 3.24 (m, J = 6.7 Hz, 2H). 2.72-2.69 (m, 1H). 2.74-2.70 (m, 1H). 2.40-2.30 (m, 2H). 2.40-2.30 (m, 2H). 2.11 (s, 3H). 2.11 (s, 3H). 2.11-2.04 (m, 1H). 2.04 (s, 1H),. 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 6H),. 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 表 6-1 (R)-Tolterodine 的 1H NMR 光譜比對. 43.

(55) lit.. Our result. 153.0. 153.1. 144.7. 144.6. 132.3. 132.3. 129.1. 129.3. 128.5. 128.6. 128.3. 128.5. 128.2. 128.2. 127.6. 127.7. 125.9. 126.1. 117.8. 118.1. 47.9. 48.0. 42.2. 42.1. 39.5. 39.3. 33.5. 33.1. 20.6. 20.7. 19.9. 19.9. 19.5. 19.4. 表 6-2 (R)-Tolterodine 的 13C NMR 光譜比對. 44.

(56) 6-3 比較李韋賢博士的實驗結果最後試比較李韋賢博士的實驗結果中，在他的最佳化條件中是使用一價銠金屬搭配[2.2.1]掌性雙環雙烯配基 L5c 所生成的掌性催化劑，於 100℃下催化 11 當量的苯基硼酸試劑 7a 對 α,β-不飽和羰基化合物 10 進行 1,4-不對稱加成反應，生成產物 26a，其產物產率最高為 89%，鏡像選擇性為 99%。而與本實驗合成應用中的水解步驟，將化合物 25ga 在 2 當量的 KOH 條件下水解成化合物 28，其生成產率為 94%。雖然將建構的立體中心破壞掉，十分可惜，但是比較李韋賢博士的實驗結果可以發現，產率明顯優於原本的結果，其次是硼酸的用量也降低了許多，本次實驗很成功的優化了原本的實驗條件。. 圖 6-3 李韋賢博士最佳化條件的實驗結果. 45.

(57) 第七章結論本篇論文中主要利用之銠金屬與[2.2.1]掌性雙環雙烯配基 L5a 所生成的掌性催化劑，於 60℃下催化芳香基硼酸試劑 7 對 α,β-不飽和羰基化合物 25 以及其衍生物進行 1,4-不對稱加成反應，並得到具有兩個立體中心的產物 26，其中鏡像選擇性最高可達 99%，產率 90%。之後利用此一合成方法所篩選出的最佳條件，使用產物 25ga 經由 5 步反應拿到具有抗利尿功能的藥物 (R)-Tolterodine (14). 46.

(58) 第八章文獻參考 1. (a) Flack, H.-D. Acta Cryst. 2009. 65, 371–389. (b) Kauffman, G.-B.; Myers, R.-D. J. Chem. Educ., 1975, 52, 777−781. (c) Yoshito, T. Mendeleev Commun. 2003, 13, 93–94. 2. Rundlett, K.-L.; Armstrong, D. W. Chirality 1994, 6, 277–282. 3. Fahlbusch, K.-G.; Hammerschmidt, F.-J.; Panten, J; Pickenhagen, W.; Schatkowski, D.; Bauer, K.; Garbe, D.; Surburg, H. F.; fragrances. In Ullmann's encyclopedia of industrial chemistry; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2003. 4. (a) Frank, M.-E.; Macpherson, G.-R.; Figg, W.-D. The Lancet, 2004, 363, 1802–1811. (b) Moghe, V.-K.; Kulkarni, U.; Parmar, U.-I. Bombay Hosp. J. 1982, 3, 241–263. 5. Hayashi, T.; Yamasaki, K. Chem. Rev. 2003, 103, 2829–2844. 6. Takaya, Y.; Ogasawara, M.; Hayashi, T.; Sakai, M.; Miyaura, N. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5579–5580. 7. Hayashi, T.; Tokunaga, N.; Yoshida, K.; Han, J.-W. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5052–5058. 8. Itooka, R.; Iguchi, Y.; Miyaura, N. J. Org. Chem. 2003, 68, 6000– 6004. 9. Defieber, C.; Paquin, J. F.; Serna, S.; Carreira, E. M. Org. Lett. 2004, 6, 3873–3876. 10. Chen, G.; Tokunaga, N.; Hayashi, T. Org. Lett. 2005, 7, 2285–2288. 11. Mino, T.; Miura, K.; Taguchi, H.; Watanabe, K.; Sakamo, M. Tetrahedron Asymmetry. 2015, 26, 1065–1068.. 47.

(59) 12. Mino, T.; Watanabe ,K.; Akiyama, T.; Mizutani, Y.; Miur, K.; Hashimoto, M.; Yoshida , Y.; Sakamoto, M. Tetrahedron. 2018, 74, 3871–3878. 13. Korenaga, T.; Maenishi, R.; Osaki, K.; Sakai, T. Heterocycles, 2010, 80, 157–162. 14. Korenaga, T.; Sasaki, R.; Takemoto, T.; Yasuda, T.; Watanabe, M. Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 322–333. 15. So, C.-M.; Kume, S.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 10990–10993. 16. Wei, W.-T.; Yeh, J.-Y.; Kuo, T.-S.; Wu, H.-L. Chem. Eur. J. 2011, 17, 11405–11409. 17. Vekariya, R. H.; Patel, H. D. Synth. Commun. 2014, 44, 2756–2788. 18. Yao, D.; Wang, J.; Wang, G.; Jiang, Y.; Shang, L.; Zhao, Y.; Huang, J.; Yang, S.; Wang, J.; Yu, Y. Bioorg. Chem. 2016, 68, 112–123. 19. Awasthi, A. K.; Tewari, R. S. Synthesis, 1986, 12, 1061–1062. 20. Katsori, A. M.; Hadjipavlou-Litina, D. Expert Opin. Ther. Patents, 2014, 24, 1323–1347. 21. Kang, J.-H.; Lee, J.-H.; Park, Y.-J.; Kim, K.-S.; Lee, J.-Y. Bull. Korean Chem. Soc. 2008, 29, 519–520. 22. Renuka, J.; Reddy, K. I.; Srihari, K.; Jeankumar, V. U.; Shravan, M.; Sridevi, J. P.; Yogeeswari, P.; Babu, K. S.; Sriram, D. Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 4924–4934.. 48.

(60) 23. Martínez-Martínez, F. J.; Razo-Hernández, R. S.; Peraza-Campos A. L.; Villanueva-García, M.; Sumaya-Martínez, M. T.; Cano, D. J.; Gómez-Sandoval, Z. Molecules. 2012, 17, 14882–14898. 24. Prashanth, T.; Vijay Avin, B. R.; Thirusangu, P.; Ranganatha, V. L.; Prabhakar, B. T.; Narendra Sharath Chandra, J. N.; Khanum, S. A. Biomed. Pharmacother. 2019, 112, 108707. 25. Rao, K. S.; Rao, K. N.; krishna, P. M.; Jayashree, A. Asian J. Chem, 2014, 26, 2813–2814. 26. Gallagher, B. D.; Taft, B. R.; Lipshutz, B. H. Org. Lett. 2009, 11, 5374–5377. 27. De Castro, K. A.; Ko, J.; Park, D.; Park, S.; Rhee, H. Org Process Res Dev. 2007, 11, 918–921. 28. Ulgheri, F.; Marchetti, M.; Piccolo, O. J. Org. Chem, 2007, 72, 6056– 6059.. 49.

(61) 第九章實驗部分分析儀器及基本實驗操作 1. 核磁共振光譜儀 (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy, NMR)：以 Bruker JEOL JNM-EX400 spectrometer (400 MHz NMR) 核磁共振光譜儀所測定樣品以氘化氯仿 (CDCl3) 為溶劑，化學位移 (chemical shift)以 ppm 為單位。氫核磁共振光譜 (1H NMR)其化學位移以四甲基矽烷 (tetramethylsilane, TMS)為內標準定義其化學位移為 0 ppm，分裂形式 (splitting pattern)定義如下：單峰 (s, singlet)，雙重峰 (d, doublet)，三重峰 (t, triplet)，四重峰 (q,quartet)，多重峰 (m, multiplet)；耦合常數 (coupling constant)以 J 表示，單位為 Hz。光譜數據紀錄依序：化學位移 (分裂形式，耦合常數，氫數)。碳核磁共振光譜 (13C NMR)是以同型儀器操作，其化學位移以氘化氯仿 (CDCl3)，為內標準，定義其化學位移為 77.0 ppm。 2. 紅外線光譜儀 (Infrared Spectrometer, IR)：使用 Paragon 500 (Perkin Elmer Paragon)型光譜儀為測定儀器。光譜單位為波數(cm -1)。 3. 高解析質譜 (High-Resolution Mass Spectroscopy, HRMS)：使用 JEOL JMS-700 型質譜儀做為測定儀器，以電子撞擊游離法 (Electron Impact; Electron Ionization,簡稱 EI)進行分析；使用 Xevo G2-S QTof 型質譜儀做為測定儀器，以飛行式正離子電灑游離法 50.

(62) (Time-of-Flight-Electrospray Ionization,簡稱 TOF-ESI) 進行分析，係委託國立臺灣師範大學貴重儀器使用中心技術專員黃岫妮小姐代測。 4. 單晶 X-ray 繞射 (Single Crystal X-ray Diffraction, SC-XRD) : 使用德國 Bruker D8 Venture 單晶繞射儀做為測定儀器，係委託國立臺灣師範大學化學系助教郭頂審先生代測。 5. 薄層色層分析. (Thin Layer Chromatograph, TLC) ：使用. MACHEREY-NAGEL, Silica gel pore size 60 Å withfluorescent indicator UV254, 0.20 mm 厚度的鋁箔薄片進行溶劑的展開，以紫外光或顯色液來檢視。 6. 管柱色層分析 (Column Chromatography)：使用 KM3 SCIENTIFIC CORPORATION, Silica gel 45‒75 μm 做為填充物。 7. 旋光儀 (Optical Rotation) ：使用 JASCO P-2000 Polarimeter 做為測定儀器，測量前先以溶劑進行背景校正。比旋光度記錄為 [α]𝑇D (T：溫度/ °C，D：鈉 D 線)。 8. 熔點 (Melting Point, M.P.) ：使用 Mel-Temp 熔點測定儀所測定。 9. 高效能液相層析 (High-Performance Liquid Chromatography, HPLC) ：使用 Hitachi 7000 系列高效能液相層析系統，包括自動取樣器(Hitachi L-7200 Autosampler)、幫浦(Hitachi L-7100 Pump)、 51.

(63) 介面控制器 (Hitachi D-7000 Interface) 、偵測器(Hitachi L-7450H Diode ArrayDetector)。使用 CHIRALPAK 管柱(Daicel Chemical Ind.,Ltd., AD-H 4.6 mm×250 mm, AS-H 4.6 mm×250 mm, IA 4.6 mm×250 mm, IB 4.6 mm×250 mm)或 CHIRALCEL 管柱(Daicel Chemical Ind., Ltd., OD-H 4.6 mm×250 mm 或 OJ-H 4.6 mm×250 mm) 。. 52.

(64) General Procedures for the Synthesis of Compounds 24. General procedure:. A mixture of substituted salicylaldehydes (32a-g). [22]. (1.0 mmol),. piperidine (0.2 mmol), and various types of substituted malonate (33a-d) (1.2 mmol) in dry EtOH was reflux for 12 h at 130 °C After the reaction is completed, cool to room temperature. Concentrate the excess solvent in vacuum first, and purified by column chromatography on silica gel eluting with 20％ethyl acetate-hexane,the separated organic layer dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo to obtain the corresponding coumarins (24a-f), and identified by m.p., and spectra as described below. [23] [24]. 53.

(65) ethyl 2-oxo-2H-chromene-3-carboxylate (24a) Isolated as a white solid: 76% yield. Rf value = 0.32 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). M.p.98.1–98.3°C 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (s, 1H), 7.68–7.63 (m, 2H), 7.37–7.28 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H,). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.0, 156.7, 155.1, 148.6, 134.2, 129.4, 124.8, 118.2, 124.0, 117.8, 116.7, 61.9, 14.2. FTIR (KBr, neat): ṽ 3065, 2980, 1774, 1609, 1567, 1452, 1375, 1297, 1245, 1209, 1131, 1034, 796, 774, 630 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C12H10O4Na 241.0477; found 241.0480 isopropyl 2-oxo-2H-chromene-3-carboxylate (24b) Isolated as a white solid: 76% yield. Rf value = 0.29 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). M.p.99.1–99.3°C 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (s, 1H), 7.66–7.61 (m, 2H), 7.36–7.32 (m, 2H), 5.30–5.24 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 162.3, 156.7, 155.1, 148.0, 134.1, 129.4, 124.7, 118.7, 117.9, 116.7, 70.0, 21.8. FTIR (KBr, neat): ṽ 3064, 2976, 1716, 1627, 1571, 1458, 1370, 1219, 1112, 794, 755, 627, 466 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C13H12O4Na 255.0633; found 255.0631 benzyl 2-oxo-2H-chromene-3-carboxylate (24c) Isolated as a white yellow solid: 61% yield. Rf value = 0.28 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). M.p.97.3–98.1°C 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (s, 1H), 7.67–7.58 (m, 2H), 7.50–7.48 (m, 2H), 7.42–7.31 (m, 5H), 5.40(s, 2H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 162.7, 156.6, 155.2, 148.9, 135.4, 134.5, 129.6, 128.6, 128.4, 128.3, 124.9, 117.9, 117.8, 116.7, 67.4. FTIR (KBr, neat): ṽ 3063, 1761, 1610, 1568, 1455, 1380, 1300, 1241, 1210, 1123, 1008, 796, 762, 698, 590, 458 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C17H12O4Na 303.0633; found 303.0630 54.

(66) tert-butyl 2-oxo-2H-chromene-3-carboxylate (24d) Isolated as a white yellow solid: 49% yield. Rf value = 0.25 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). M.p.135.4– 136.2°C 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 7.62–7.59 (m, 2H), 7.36–7.32 (m, 2H), 1.61 (s, 9H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 161.9, 155.0, 147.4, 133.9, 129.3, 124.7, 119.7, 118.0, 116.7, 28.1. FTIR (KBr, neat): ṽ 3055, 2979, 1754, 1608, 1570, 1456, 1370, 1306, 1251, 1159, 1136, 996, 799, 752, 623, 453 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C14H14O4Na 269.0790; found 269.0786 ethyl 4-methyl-2-oxo-2H-chromene-3-carboxylate (24e) Isolated as a white solid: 70% yield. Rf value = 0.33 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). M.p.113.2–114.2°C 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70–7.57 (m, 2H), 7.37– 7.33 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H,). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 164.8, 157.8, 153.0, 150.0, 132.7, 125.3, 124.7, 121.4, 119.1, 117.1, 62.1, 16.0, 14.1. FTIR (KBr, neat): ṽ 3424, 1736, 1718, 1452, 1302, 1244, 1199, 1136, 1036, 750 cm–1 HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C13H12O4Na 255.0633; found 255.0633 ethyl 6-methyl-2-oxo-2H-chromene-3-carboxylate (24g) Isolated as a white solid: 70% yield. Rf value = 0.32 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). M.p.113.2–114.2°C 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3 4.42 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.2, 157.0, 153.4, 148.6, 135.5, 134.6, 129.1, 118.2, 117.6, 116.5, 61.9, 20.7, 14.2. FTIR (KBr, neat): ṽ 3061, 2974, 1746, 1706, 1622, 1576, 1300, 1255, 1031, 839, 796, 588 cm–1 HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C13H13O4 233.0814; found 233.0814 55.

(67) ethyl 6-methoxy-2-oxo-2H-chromene-3-carboxylate (24h) Isolated as a yellow solid: 48% yield. Rf value = 0.33 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). M.p.150.2–151.2°C 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 7.30– 7.27 (m, 1H, J = 9.12), 7.23 (dd, 1H, J = 9.1, 2.9 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.87 (s, 3H) 4.41 (m, 2H, J = 7.12, Hz), 1.41 (t, 3H, J = 7.12 Hz) 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.1, 157.0, 156.2, 149.7, 148.4, 122.6, 118.5, 118.1, 117.9, 110.6, 61.9, 55.9, 14.2. FTIR (KBr, neat): ṽ 3047, 2993, 1750, 1698, 1577, 1496, 1380, 1299, 1260, 1157, 1140, 1043, 823, 796, 687, 464 cm–1 HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C13H12O5Na 271.0582; found 271.0579 ethyl 6-nitro-2-oxo-2H-chromene-3-carboxylate (24i) Isolated as a yellow solid: 38% yield. Rf value = 0.41 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). d.r > 20:1. M.p.101.5–102.1°C 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (S, 1H), 8.57 (d, J = 2.6 Hz), 8.50 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.45 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 162.0, 158.3, 154.9, 146.9, 144.2, 128.6, 125.2, 120.6, 118.1, 117.8, 62.5, 14.2. FTIR (KBr, neat): ṽ 3056, 1780, 1693, 1618, 1528, 1348, 1304, 1257, 1020, 986, 848, 794, 752, 665 cm–1 HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C12H9NO6Na 286.0328, found 286.0329 ethyl 7-methoxy-2-oxo-2H-chromene-3-carboxylate (24j) Isolated as a white solid: 30% yield. Rf value = 0.33 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). M.p.101.5–102.1°C 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.40 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 165.1, 163.4, 157.6, 157.1, 149.0, 130.7, 114.1, 113.7, 111.6, 100.3, 61.7, 56.0, 14.3. FTIR (KBr, neat): ṽ 3053, 2988, 1751, 1609, 1506, 1381, 1294, 1214, 1132, 56.

(68) 1114, 1020, 830, 797, 628, 457 cm–1 HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C13H13O5 249.0763; found 249.0765 ethyl 2-oxo-2H-benzo[g]chromene-3-carboxylate (24k) Isolated as a white solid: 6% yield. Rf value = 0.27 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). M.p.230.3–231.1°C 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.48 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.4, 156.7, 155.8, 144.3, 136.0, 130.0, 129.2, 129.1, 129.0, 126.5, 121.3, 116.5, 116.2, 112.0, 62.0, 14.2. FTIR (KBr, neat): ṽ 2917, 2850, 1762, 1569, 1263, 1211, 1121, 1034, 738 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C16H12O4Na 291.0633; found 291.0633 ethyl 6,8-di-tert-butyl-2-oxo-2H-chromene-3-carboxylate (24l) Isolated as a white solid: 44% yield. Rf value = 0.33 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). M.p.101.5–102.1°C 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.41 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.4, 152.1, 150.0, 147.1, 137.5, 129.7, 123.9, 117.8, 117.0, 61.7, 35.1, 34.7, 31.3, 29.8, 14.2. FTIR (KBr, neat): ṽ 2965, 1771, 1581, 1374, 1238, 1213, 1029, 798cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+ H]+ Calcd for C20H27O4 331.1909; found 331.1909. 57.

(69) General Procedures for Rhodium-Catalyzed Asymmetric 1,4-Addition Reactions Under a N2 atmosphere, toluene (0.5 mL) and 1 M KOH (10 μL, 20 mol%) were added to a mixture of [RhCl(C 2H4)2]2 (1.2 mg, 3.0 mol % of Rh), chiral ligand L5a (2.0 mg, 3.6 mol %), stir for 10 minutes, then arylboronic acid (0.4 mmol, 2.0 equiv) and coumarin-3-carboxylic Ester (0.2 mmol, 1.0 equiv) and toluene (0.5 mL). The resulting mixture was heated to 60 °C. After TLC indicated complete consumption of α,β-unsaturated β-ketoesters, the product mixture was concentrated in vacuo, and the residue was purified by column chromatography over silica gel (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1) to afford the desired product .. 58.

(70) Spectroscopic Data and HPLC Chromatograms ethyl (3R,4R)-2-oxo-4-phenylchromane-3-carboxylate (25aa) Isolated as a Pale yellow solid: 90% yield after 4.0 h M.p.101.5–102.1°C HPLC: 99% ee. The ee was determined on a Chiralpak OD-H column with hexanes / 2-propanol = 90 / 10, flow = 1.0 mL/min, wavelength = 220 nm. Retention times: 8.99 min [(S)-enantiomer], 10.4 min [(R)-enantiomer]. [𝛂]𝟐𝟒 𝐃 −79.9 (c 1.00, CHCl3). Rf value = 0.64 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37–7.25 (m, 4H), 7.18–7.14 (m, 3H), 7.09 (dt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 8.1 Hz,1H), 4.16–4.03 (m, 2H), 3.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.7, 164.2, 151.0, 138.1, 129.1, 128.7, 128.0, 125.0, 124.0, 117.0, 62.0, 53.9, 44.2, 13.7. FTIR (KBr, neat): ṽ 2983, 1774, 1740, 1486, 1456, 1223, 1145, 1031, 759, 700 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C18H17O4 297.1127; found 297.1127. 59.

(71) HPLC chromatogram. 60.

(72) ethyl (3R,4R)-2-oxo-4-(p-tolyl)chromane-3-carboxylate (25ab) Isolated as a white solid: 60% yield after 8.0 h. M.p.122.4–122.8°C HPLC: 91% ee. The ee was determined on a Chiralpak OD-H column with hexanes / 2-propanol = 90 / 10, flow = 1.0 mL/min, wavelength = 220 nm. Retention times: 10.61 min [(S)-enantiomer], 12.40 min [(R)-enantiomer]. [𝛂]𝟐𝟒 −93.8 (c 1.00, 𝐃 CHCl3). Rf value = 0.61 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33–7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J = 1.1 Hz, 3H) , 7.11–7.04 (m, 3H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 8.0 Hz,1H), 4.16–4.05 (m, 2H), 3.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.8, 164.3, 151.0, 137.7, 135.1, 129.8, 129.1, 128.7, 127.8, 125.0, 124.3, 116.9, 62.0, 54.0, 439, 21.0, 13.8. FTIR (KBr, neat): ṽ 2982, 1774, 1740, 1486, 1455, 1223, 1145, 1022, 760 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C19H19O4 311.1283; found 311.1286. 61.


(74) ethyl (3R,4R)-2-oxo-4-(m-tolyl)chromane-3-carboxylate (25ac) Isolated as a yellow white solid: 33% yield after 9.0 h M.p.82.7–86.5°C HPLC: 91% ee. The ee was determined on a Chiralpak OD-H column with hexanes / 2-propanol = 90 / 10, flow = 1.0 mL/min, wavelength = 220 nm. Retention times: 10.48 min [(S)-enantiomer], 12.80 min [(R)-enantiomer]. −61.9 (c 1.00, CHCl3). Rf value = 0.6 (hexanes / ethyl acetate = 4 /. [𝛂]𝟐𝟑 𝐃 1). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34–7.29 (m, 1H), 7.26–7.20 (m, 1H), 7.16–7.08 (m, 3H), 6.97–6.94 (m, 3H), 4.69 (d, J = 7.8 Hz,1H), 4.12–4.08 (m, 2H), 3.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.8, 164.3, 151.0, 138.9, 138.1, 129.1, 129.0, 128.7, 128.6, 125.0, 124.9, 124.1, 116.9, 62.1, 53.9, 44.2, 21.4, 13.8. FTIR (KBr, neat): ṽ 2981, 1776, 1740, 1486, 1455, 1222, 1143, 1104, 1021, 760, 703 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for [C19H19O4] +311.1283, found 311.1286. 63.


(76) ethyl (3R,4R)-2-oxo-4-(o-tolyl)chromane-3-carboxylate (25ad) Isolated as a white solid: 62% yield after 3.0 h M.p.161.8– 163.4°C HPLC: 7% ee. The ee was determined on a Chiralpak OD-H column with hexanes / 2-propanol = 90 / 10, flow = 1.0 mL/min, wavelength = 220 nm. Retention times: 7.89 min [(S)-enantiomer], 9.07 min [(R)-enantiomer]. [𝛂]𝟐𝟑 𝐃 −6.2 (c 1.00, CHCl3). Rf value = 0.59 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34–7.29 (m, 1H), 7.26–7.12 (m, 4H), 7.09–7.05 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 8.8 Hz,1H), 4.16–4.04 (m, 2H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 1H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.9, 164.5, 151.3, 136.6, 136.0, 131.0, 129.0, 128.4, 127.9, 126.9, 125.1, 124.3, 116.8, 62.0, 52.8, 40.1, 19.4, 13.8. FTIR (KBr, neat): ṽ 2982, 1775, 1739, 1486, 1455, 1222, 1143, 1031, 757 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C19H19O4 311.1283; found 311.1284. 65.


(78) ethyl (3R,4R)-4-(naphthalen-2-yl)-2-oxochromane-3-carboxylate (25ae) Isolated as a light brown solid: 77% yield after 4.0 h M.p.114.7–115.4°C HPLC: 98% ee. The ee was determined on a Chiralpak OD-H column with hexanes / 2-propanol = 90 / 10, flow = 1.0 mL/min, wavelength = 220 nm. Retention times: 13.87 min [(S)-enantiomer], 15.57 min [(R)-enantiomer]. [𝛂]𝟐𝟑 𝐃 −93.1 (c 1.00, CHCl3). Rf value = 0.57 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84–7.74 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.48–7.45 (m, 2H), 7.34–7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.12–4.0 (m, 3H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.7, 164.2, 151.0, 135.3, 133.3, 132.8, 129.2, 129.1, 128.7, 127.8, 127.6, 127.4, 126.5, 126.3, 125.2, 125.0, 123.9, 116.9, 62.0, 53.7, 44.3, 13.7. FTIR (KBr, neat): ṽ 2981, 1774, 1739, 1486, 1454, 1224, 1142, 1102, 1019, 756, 478 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C22H19O4 347.1283; found 347.1281. 67.


(80) ethyl (3R,4R)-4-(naphthalen-1-yl)-2-oxochromane-3-carboxylate (25af) Isolated as a white solid: 70% yield after 7.0 h M.p.114.7– 115.4°C HPLC: 34% ee. The ee was determined on a Chiralpak AD-H column with hexanes / 2-propanol = 90 / 10, flow = 1.0 mL/min, wavelength = 220 nm. Retention times: 18.72 min [(S)-enantiomer], 10.08 min [(R)-enantiomer]. [𝛂]𝟐𝟑 𝐃 −71.0 (c 1.00, CHCl3). Rf value = 0.58 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63–7.56 (m, 2H) , 7.38–7.30 (m, 2H), 7.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 4.8 Hz,1H), 4.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H) 4.18– 4.08 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.9, 163.9, 151.7, 134.2, 133.8, 130.6, 129.4, 129.2, 128.8, 127.1, 126.1, 125.5, 125.4, 125.3, 123.0, 122.4, 117.0, 64.4, 62.3, 53.3, 40.8, 25.3, 13.8. FTIR (KBr, neat): ṽ 2984, 1776, 1737, 1488, 1457, 1259, 1223, 1147, 1110, 1028,780, 756 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C22H19O4 347.1283; found 347.1281. 69.


(82) ethyl (3R,4R)-4-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-oxochromane-3-carboxylate (25ag) Isolated as a white solid: 89% yield after 4.0 h M.p.135.1– 135.2°C HPLC: 82% ee. The ee was determined on a Chiralpak OD-H column with hexanes / 2-propanol = 90 / 10, flow = 1.0 mL/min, wavelength = 220 nm. Retention times: 14.96 min [(S)-enantiomer], 18.69 min [(R)-enantiomer]. [𝛂]𝟐𝟓 𝐃 −111.4 (c 1.00, CHCl3). Rf value = 0.55 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37–7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18–7.09 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.9 Hz,1H), 4.13–4.10 (m, 2H), 4.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.7, 164.2, 151.0, 140.9, 140.3, 137.1, 129.2, 128.8, 128.7, 128.4, 127.8, 127.5, 127.0, 125.0, 123.9, 117.0, 62.1, 53.9, 44.0, 13.8. FTIR (KBr, neat): ṽ 2984, 1774, 1740, 1487, 1454, 1333, 1256, 1223, 1145, 1104, 1024, 844, 761, 699 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C24H21O4 373.1440; found 373.1441. 71.


(84) ethyl (3R,4R)-4-(4-(tert-butyl)phenyl)-2-oxochromane-3-carboxylate (25ah) Isolated as a Brown oil: 47% yield after 7.0 h. HPLC: 96% ee. The ee was determined on a Chiralpak OD-H column with hexanes / 2-propanol = 90 / 10, flow = 1.0 mL/min, wavelength = 220 nm. Retention times: 8.64 min [(S)-enantiomer], 10.75 min [(R)-enantiomer]. [𝛂]𝟐𝟒 𝐃 −57.5 (c 1.00, CHCl3). Rf value = 0.59 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35–7.29 (m, 3H), 7.16–7.07 (m, 4H), 7.0 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 7.3 Hz,1H), 4.12–4.07 (m, 2H), 3.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.8, 151.0, 150.9, 135.0, 129.1, 128.8, 127.5, 126.0, 125.0, 124.1, 116.9, 62.0, 54.0, 43.9, 34.5, 31.2, 13.7. FTIR (KBr, neat): ṽ 2964, 1777, 1740, 1588, 1486, 1456, 1257, 1223, 1147, 1102, 1019, 759, 606 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C22H25O4 353.1753; found 353.1751. 73.


(86) ethyl (3R,4R)-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxochromane-3-carboxylate (25ai) Isolated as a yellow white solid: 93% yield after 4.0 h M.p.93.6–94.0°C HPLC: 96% ee. The ee was determined on a Chiralpak OD-H column with hexanes / 2-propanol = 90 / 10, flow = 1.0 mL/min, wavelength = 220 nm. Retention times: 14.77 min [(S)-enantiomer], 17.15 min [(R)-enantiomer]. [𝛂]𝟐𝟒 𝐃 −106.0 (c 1.00, CHCl3). Rf value = 0.58 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31–7.28 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11–7.08 (m, 3H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88–6.86 (m, 2H), 4.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12–4.08 (m, 2H), 3.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.8, 164.4, 159.2, 151.0, 129.9, 1229.1, 129.0, 128.6, 125.0, 124.5, 116.9, 114.5, 62.0, 55.3, 54.1, 43.5, 13.8. FTIR (KBr, neat): ṽ 2981, 1774, 1740, 1612, 1514, 1486, 1455, 1336, 1252, 1223, 1180, 1146, 1104, 1032, 910, 828, 760, 574, 527 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C19H19O5 327.1232; found 327.1231. 75.


(88) ethyl (3R,4R)-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxochromane-3-carboxylate (25aj) Isolated as a white oil: 71% yield after 8.0 h. HPLC: 98% ee. The ee was determined on a Chiralpak OD-H column with hexanes / 2-propanol = 90 / 10, flow = 1.0 mL/min, wavelength = 220 nm. Retention times: 14.80 min [(S)-enantiomer], 16.80 min [(R)-enantiomer]. −89.4 (c 1.00, CHCl3). Rf value = 0.59 (hexanes / ethyl acetate = 4 /. [𝛂]𝟐𝟒 𝐃 1). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33–7.24 (m, 2H), 7.15–7.07 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H),4.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.15–4.06 (m, 2H), 3.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.7, 164.2, 160.0, 150.9, 139.6, 130.2, 129.1, 128.7, 125.0, 123.8, 120.0, 116.9, 113.9, 113.0, 62.1, 55.2, 53.8, 44.2, 13.8. FTIR (KBr, neat): ṽ 2981, 1774, 1740, 1600, 1586, 1487, 1456, 1334, 1260, 1223, 1145, 1104, 1104, 1038, 855, 760, 699, 579 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C19H19O5 327.1232; found 327.1235. 77.


(90) ethyl (3R,4R)-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxochromane-3-carboxylate (25ak) Isolated as a pale yellow solid: 9% yield after 24.0 h. M.p.93.92–94.5°C HPLC: 82% ee. The ee was determined on a Chiralpak OJ-H column with hexanes / 2-propanol = 90 / 10, flow = 1.0 mL/min, wavelength = 220 nm. Retention times: 17.12 min [(S)-enantiomer], 19.52 min [(R)-enantiomer]. [𝛂]𝟐𝟒 𝐃 +12.4 (c 1.00, CHCl3). Rf value = 0.57 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33–7.25 (m, 2H), 7.16–7.01 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88–6.79 (m, 2H), ,5.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.15–4.06 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 167.1, 164.6, 156.9, 151.4, 129.3, 129.0, 128.9, 128.7, 126.3, 124.9, 123.3, 120.9, 116.8, 110.9, 62.0, 55.3, 51.8, 40.0. FTIR (KBr, neat): ṽ 1776, 1739, 1588, 1488, 1457, 1247, 1222, 1148, 1026, 755 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C19H19O5 327.1232; found 327.1233.. 79.


(92) ethyl (3R,4R)-4-(4-chlorophenyl)-2-oxochromane-3-carboxylate (25al) Isolated as a white solid: 89% yield after 4.0 h. M.p.134.5–135.1°C HPLC: 94% ee. The ee was determined on a Chiralpak OD-H column with hexanes / 2-propanol = 90 / 10, flow = 1.0 mL/min, wavelength = 220 nm. Retention times: 9.95 min [(S)-enantiomer], 11.84 min [(R)-enantiomer]. [𝛂]𝟐𝟓 𝐃 −98.2 (c 1.00, CHCl3). Rf value = 0.55 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.34–7.31 (m, 3H), 7.17–7.09 (m, 4H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.16–4.06 (m, 2H), 3.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.5, 163.9, 150.9, 136.6, 133.9, 129.4, 129.3, 128.5, 125.1, 123.5, 117.0, 62.2, 53.7, 43.6, 13.8. FTIR (KBr, neat): ṽ 1774, 1740, 1489, 1456, 1223, 1146, 1104, 1015, 760 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C18H16ClO4 331.0737; found 331.0738. 81.


(94) Ethyl (3R,4R)-2-oxo-4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)chromane-3carboxylate (25am) Isolated as a white solid: 70% yield after 8.0 h. M.p.113.4–114.4°C HPLC: 98% ee. The ee was determined on a Chiralpak OD-H column with hexanes / 2-propanol = 90 / 10, flow = 1.0 mL/min, wavelength = 220 nm. Retention times: 11.52 min [(S)-enantiomer], 13.97 min [(R)-enantiomer]. [𝛂]𝟐𝟒 𝐃 −82.7 (c 1.00, CHCl3). Rf value = 0.61 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38–7.33 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.18–4.05 (m, 2H), 3.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.4, 163.7, 151.0, 142.3, 129.6, 128.5, 128.4, 126.2, 126.1, 125.3, 123.0, 117.2, 62.3, 53.6, 44.0, 13.7. FTIR (KBr, neat): ṽ 2984, 1776, 1741, 1487, 1455, 1423, 1372, 1327, 1258, 1225, 1129, 1069, 1019, 912, 848, 759, 614 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C19H16F3O4 365.1001; found 365.0999.. 83.


(96) (R)-4-phenylchroman-2-one (26a) Isolated as a reddish brown solid: 60% yield after 16.5 h. M.p.112.6–112.9°C HPLC: 90% ee. The ee was determined on a Chiralpak OD-H column with hexanes / 2-propanol = 90 / 10, flow = 1.0 mL/min, wavelength = 220 nm. Retention times: 11.87 min [(S)-enantiomer], 13.52 min [(R)-enantiomer]. [𝛂]𝟐𝟒 𝐃 −76.6 (c 1.00, CHCl3). Rf value = 0.61 (hexanes / ethyl acetate = 4 / 1). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.37–7.26 (m, 4H), 7.17–7.13 (m, 3H), 7.08 (dt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.99–3.12 (m, 2H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 167.6, 151.7, 140.2, 129.1, 128.8, 128.3, 127.6, 127.5, 125.7, 124.6, 117.1, 40.6, 36.9. FTIR (KBr, neat): ṽ 3030, 1771, 1486, 1456, 1220, 1176, 1135, 925, 758, 699, 490 cm–1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C15H13O2 225.0916; found 225.0918. 85.
