抗生素優化　超級細菌掰掰？

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第301期

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2018/11/11

抗⽣素優化　超級細菌掰掰？

梁書瑜報導每到季節遞嬗之時，冷風颼颼颳起就意味著⼀波流感⾼峰期已降臨，⼤街⼩巷裡的⽿⿐喉科不時傳來或輕或重的咳嗽聲。看診完如果藥單上有註記「抗⽣素」的字樣相信所有的藥師都會這樣叮囑病患：「按時服藥、⼀定要完成整個療程不可擅⾃停藥。」究竟這三個字有怎樣的功⼒需要特地為它進⾏說明呢？⼀切要從⼀場美麗的錯誤開始說起。

抗⽣素知多少

根據《科學少年》的編撰，⽣物學家亞歷⼭⼤．弗萊明（Alexander Fleming）在⼀次度假回來發現⾃⼰忘了把存放葡萄球菌的恆溫箱關好，導致⼀些外在的雜質入侵，當他準備處理掉培養⽫時卻意外發現⼀叢綠⾊的化學物質正吞噬著葡萄球菌。後來它被命名為青黴菌，經過⼀番試驗後提煉出最初的抗⽣素——盤尼⻄林，⾃此⼈類正式宣告進入抗⽣素的時代。國立交通大學機構典藏系統版權所有 Produced by IR@NCTU

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青黴菌屬於真菌的⼀種，被⽤於提煉盤尼⻄林及⼀些酵素。（圖片來源／台灣通識網課程資料庫）由此可知抗⽣素的⺟親其實也來⾃其他的細菌，由微⽣物或⾼等植物經由⼈⼯萃取得來，⽤於抑制或殺死對⼈體有害的細菌。⾃從世界上第⼀種抗⽣素出現後，科學家們前仆後繼地投入研發，在呼吸道感染、肺炎、敗⾎症等等和細菌入侵⼈體有關的疾病上取得重⼤進展，也⼤幅提升⼈類壽命。⼀顆⼩⼩的藥丸，成了讓藥效「速成」的萬靈丹，不管⼤病⼩病，先救急再說。然⽽臨床醫師把關的不嚴謹加上⼀般⼤眾對抗⽣素的誤解，現今耐藥細菌肆虐的情形⽇益嚴重。

⼀⼭還比⼀⼭⾼的⾃然法則

當⼈類進入抗⽣素時代，隨著科技巨輪的轉動，不斷有新藥推陳出新，看似勢如破⽵的除掉所有危及我們⽣命的細菌。但，別忘了⾃然界存在著物競天擇的現象，當我們掌握這些細菌⽣殺⼤權的同時，它們為了在地球⽣存、順利繁衍後代，也正以迅雷不急掩⽿的速度演化著。藉由基因突變，這些細菌以改變⾃⾝細胞壁、或攔截抗⽣素分⼦、甚⾄是直接⽡解掉抗⽣素這道保衛⼈體防線的⽅式與我們抗衡，使⽤抗⽣素的頻率越⾼，細菌對藥物的作⽤機制越熟悉就能更快速地演化出有利於其⽣存的模式。根據歐洲食品安全局（EFSA）與歐洲疾病預防管制中⼼（ECDC）在2017年公布的調查報告顯⽰，歐盟每年因抗⽣素引發的抗藥性感染死亡的⼈數為兩萬五千⼈，同時美國疾病管制與預防中⼼（CDC）指出，美國每年也約有兩百萬⼈得到抗藥性感染，並造成⾄少兩萬三千⼈死亡。其實不僅僅是國外，去年衛⽣福利部疾病管制署特別針對「已出現對多種抗⽣素具抗藥性」的志賀⽒桿菌發出警告，提醒第⼀線的醫療⼈員務必謹慎使⽤抗⽣素，以防患未然。國立交通大學機構典藏系統版權所有 Produced by IR@NCTU

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抗⽣素的不當使⽤已讓全球多個國家出現抗藥細菌。（圖片來源／PEXELS）⾝處在這個地球村的時代，當越來越多的細菌對抗⽣素免疫時，如果⼀地爆發某種傳染病疫情，都有可能透過陸、海、空的運輸牽⼀髮⽽動全⾝，可以說我們都籠罩在超級細菌的陰影下。

實驗室內新發現　耐藥細菌有解?

不過今年由美國基因⼯程技術公司（基因泰克，Genentech）領導的研究團隊所精煉出的⼀種化學分⼦可望解決多重耐藥細菌帶來的隱憂。多重耐藥細菌（⼜稱超級細菌）種類繁多，其中最令科學家們頭痛的當屬⾰蘭⽒陰性菌了。⼀般⼈可能對這個菌種感到陌⽣，不過其底下的部員：⼤腸桿菌就為⼈所熟知。它隱藏在食物中毒所誘發的「腸道出⾎性感染症」、部分的泌尿道感染及新⽣兒敗⾎症中。簡⽽⾔之，⾰蘭⽒陰性菌主要攻占的是⼈體的呼吸道和腸道。此菌擁有雙層外膜的結構讓許多抗⽣素無法有效地進入靶點，也就是進入其細胞內，就如⼀座擁有天然屏障、易守難攻的城，這仗⼀打就是五⼗多年，直到今年九⽉這群科學家在現有天然物上所做的優化，解決了這困擾科學界許久的難題，並因此登上《Nature》雜誌的封⾯。國立交通大學機構典藏系統版權所有 Produced by IR@NCTU

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今年九⽉⼗三號出刊的《Nature》雜誌以突破現有抗⽣素為題。（圖片來源／《Nature》）科學家們找來了⼀種具有抗菌活性的天然產物：arylomycin。這個化合物可以穿過⾰蘭⽒陰性菌的雙層外膜，只是效果非常有限，所以研究團隊們就以提升外膜穿透⼒、增加和靶點的親和⼒為⽬標對它進⾏改造。就像上戰場前要先睡飽、有精良的武器和好的戰術，研究團隊對它做了三步驟的改良：第⼀，改善化合物的脂肪肽鏈，希望增加它對⾰蘭⽒陰性菌的活⼒。第⼆，在和靶點作⽤處導入親電結構促進結合⼒。最後修飾這個化合物的兩個苯酚基團，於是⼀個全新的衍⽣物G0775誕⽣了。 G0775實現了研究團隊的願望，在多個針對⾰蘭⽒陰性菌種的體外實驗中⾼效率地穿透細菌外膜，成功抑制住細菌分解蛋⽩質所需的酵素，當蛋⽩質不斷積聚於細胞內就會使細菌死亡。在⼩鼠實驗中，G0775也發揮地恰如其分並被證實在哺乳類動物體內不具有毒性。新分⼦G0775的介紹。（圖片來源／梁書瑜製）

翻開新的⼀章　是福是禍？

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⾛出了耐藥細菌的陰霾。但回頭看看⼀份《Nature》雜誌在2015年所公布的追蹤報告，全球抗⽣素使⽤量在⼗年間增⻑了30%，特別是在⼀些開發中國家例如南非和印度。這樣的需求也蔓延到牲畜上，光是美國2009年所銷售的抗⽣素就有 80%被⽤在農場裡。英國公共衛⽣部（PHE）就曾⼤膽預測：「如果任其發展，到2050年抗⽣素耐藥性將造成全世界1,000萬⼈死亡。」⽔能載⾈亦能覆⾈，曾幾何時我們所發明的⼀顆藥丸造福了全⼈類，但現在卻反過來將我們推向危險的懸崖邊，⼀不⼩⼼情況就會失控。就如此研究的共同作者Smith所說：「這種分⼦並非解決抗⽣素耐藥問題的永久⽅案。最終如果這類型分⼦被廣泛應⽤，細菌⼀樣會產⽣抗藥性。」在《侏羅紀世界》中，有⼀句台詞是：「⽣命無法制約，它掙脫桎梏。」當⼀種新藥被研發，就意味著將有更強更厲害的細菌出現，嚴格控管藥物使⽤是當前急需解決的問題。市場需求、技術開發、疾病防治三者如何有效運作正考驗著我們的智慧，值得慶幸的是，⼈類已慢慢從抗⽣素濫⽤的風暴中醒轉。現代醫學在抗⽣素的研發上已不若以往快速，但⽣物圈是⼀個每刻都在更新的世界，⾝處其中的我們和細菌⼀來⼀往的攻防著，不曾停歇。在充滿不確定的未來裡，如何不因⼈類煉製的藥物過度的介入導致整個情況失衡，是需要透過各⽅努⼒來達成的。畢竟⽣物圈的彈性有限，⽽我們⽤來擊退⾃⾝天敵的藥典，也全取⾃於它。⼈類和細菌的關係依⾃然界的定律不斷循環，如何取得平衡點並為下⼀代營造適合⽣存的環境是當前須⾯對的課題。（圖片來源／梁書瑜製）國立交通大學機構典藏系統版權所有 Produced by IR@NCTU

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記者梁書瑜

編輯李欣秝

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