酸催化異喹啉、吡咯化合物的合成

全文

(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文. 酸催化異喹啉、吡咯化合物的合成. 指導教授：葉名倉博士. 研究生：吳詩慧. 中華民國一百零一年七月.

(2) 謝誌首先，特別感謝葉名倉教授在這兩年期間於課業及實驗方面悉心指導與嚴謹教學。從老師身上學習到對於任何事情總是要抱持著全力以赴、勇往直前的態度，而我將繼續帶著這種精神前往我下一個旅程，勇敢的去面對未來的挑戰與競爭。同時，感謝陳焜銘教授與蔡祐輔教授於口試期間，給予意見與指導，使得本論文得以順利完成，在此致上萬分謝意。感謝國科會及教育部的補助。感謝國立臺灣師範大學化學系提供優良的環境與設備。感謝國立臺灣師範大學貴儀中心郭頂審助教於 X-ray 繞射分析實驗的協助、何秋慧助教於核磁共振光譜實驗的協助。感謝中央研究院林品佑小姐於高解析質譜實驗的協助。其次，感謝在研究所這兩年遇見的夥伴們：正元學長、明楠學長、成瑋學長、科維學長、宣儀學姊、欣蕙學姊及欣慧學姊於課業、實驗上的教導及生活經驗的分享；緯航、奕竹、宗澤、偉傑、榕蓉的互相幫助及互相鼓勵；家榮、景舷、子霖、筱茹、孟潔、珮樺、筱鳳、鈺雅、冠儀、冠宇、鈞元、秉佳、向芳、昱儀、詠蓁學弟妹們帶給實驗室熱鬧歡樂的氣氛。感謝我的好朋友們：秉蓁、文昌、昭儀、詠茹、芊蕙、政遠、惠婷、明蕙、佳容及軒陪我度過每個時刻，給我很大的鼓勵。最後，謹以此論文獻給我摯愛的家人。你們的支持、鼓勵，成就現在的我，謝謝你們!.

(3) 目錄中文摘要 ............................................................................................................. III 英文摘要 .............................................................................................................IV 縮寫對照表 ......................................................................................................... V 第一章緒論 ........................................................................................................ 1. 第二章酸催化異喹啉、吡咯化合物的合成..................................................... 2.1 前言 ..........................................................................................................................4 2.2 實驗設計與概念 ................................................................................. 13 2.3 實驗結果與討論..................................................................................................... 2.3.1 含氮炔基支鏈之環氧基環己酮化合物的製備 ...........................................21 2.3.2 異喹啉化合物的合成與環化條件最佳化 ...................................................23 2.3.3 合環反應反應機構探討及環化產物化學結構鑑定 ...................................27 2.3.4 3,5,5-三甲基含氮炔基支鏈之環氧基環己酮之製備...................................37 2.3.5 吡咯化合物的合成與環化反應最佳化 .......................................................39 2.3.6 合環反應反應機構探討及環化產物化學結構鑑定 ...................................44 2.3.7 含氮炔基支鏈之環氧基環己醇製備 ...........................................................46 2.3.8 含氘之螺旋化合物合成環化反應及反應機構探討 ...................................50. 2.4 結論........................................................................................................................54 第三章實驗部分 ................................................................................................. 3.1 分析儀器及基本實驗操作 .............................................................................55 3.2 酸催化異喹啉、吡咯化合物的合成 .............................................................. 3.2.1 含氮炔基支鏈之環氧基環己酮化合物的製備 ...........................................57 3.2.2 異喹啉化合物之合成 ...................................................................................68 3.2.3 3,5,5-三甲基含氮炔基支鏈之環氧基環己酮之製備...................................76 I .

(4) 3.2.4 吡咯化合物及含氮炔基支鏈環戊酮化合物之合成 ...................................86 3.2.5 含氮炔基支鏈之環氧基環己醇製備 ...........................................................96 3.2.6 含氘螺旋化合物之合成 .............................................................................103. 參考文獻 .......................................................................................................... 105 X-ray ORTEP 解析圖譜及數據 1. H、13C 及 2H NMR 圖譜. II .

(5) 中文摘要含氮炔基支鏈之環氧基環己酮使用催化量的雙三氟甲基磺醯亞胺 (HNTf2)進行炔-酮置換反應，得到異喹啉化合物。 3,5,5-三甲基含氮炔基支鏈之環氧基環己酮使用催化量三甲基矽基三氟甲基磺酸酯(TMSOTf)進行串列－semipinacol 重排反應/炔-酮置換反應，得到吡咯化合物。以含有氘的含氮炔基支鏈的環氧基環己醇化合物在路易士酸的催化下進行 semi-pinacol 重排反應及炔－酮置換反應，得到螺旋化合物。經由 13C NMR 光譜圖，證明含氘的碳會根據 2nI+1 Rule 分裂。 . 關鍵字：含氮炔基之鏈環氧基環己酮、雙三氟甲基磺醯亞胺、三甲基矽基三氟甲基磺酸酯、炔-酮置換反應. III .

(6) Abstract Reaction of the C-2 arylpropargylsulfonamide-tethered 2,3- epoxycyclohexan-1-ones with a catalytic amount of HNTf2 via alkyne-ketone metathesis provided isoquinolines. Treatment of the substrates bearing a geminal dimethyl group at C-5 and a methyl group at C-3 of the ring with a catalytic amount of TMSOTf proceeded via semipinacol rearrangement/alkyne-ketone metathesis to afford pyrroles. Synthesis of 9-benzoyl-7-tosyl-7-azaspiro[4.5]dec-9-en-10-d-1-one via TfOH-catalyzed. tandem. semi-pinacol. rearrangement/alkyne-aldehyde. metathesis. According to 2nI+1 Rule, the carbon which contains deuterium will be split into 3 peaks (a triplet).. 關鍵字： C-2 arylpropargylsulfonamide-tethered 2,3- epoxy-cyclohexan-1-ones, HNTf2, TMSOTf, alkyne-ketone metathesis. IV .

(7) 縮寫對照表 No.. 縮寫. 名稱. 中文. 1. Ar. aryl. 芳基. Bu. n-butyl. 正丁基. 3. Et. ethyl. 乙基. 4. mCPBA. meta-chloroperoxybenzoic acid. 間氯過氧苯甲酸. 5. DCE. 1,2-dichloroethane. 1,2-二氯乙烷. 6. DCM. dichloromethane. 二氯甲烷. 7. DIAD. diisopropyl azodicarboxylate. 偶氮二甲酸二異丙酯. 8. DMAP. 4-dimethylaminopyridine. 4-二甲基吡啶. 9. NEt3. triethylamine. 三乙基胺. 10. OTf. trifluoromethanesulfonate. 三氟甲磺酸. 11. Ph. phenyl. 苯基. 2. n. V .

(8) 12. PPh3. triphenylphosphine. 三苯膦. 13. TBAF. tetrabutylammonium fluoride. 四丁基氟化銨. 14. Tf2NH. bis-(trifluoromethanesulfonyl) imide. 雙三氟甲基磺醯亞胺. 15. THF. tetrahydrofuran. 四氫呋喃. 16. TMEDA. N,N,N’,N’-tetramethyl-ethane-1,2-diamine. 四甲基乙二胺. 17. TfOH. trifluoromethanesulfonic acid. 三氟甲磺酸. 18. TMSOTf. trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate. 三甲基矽基三氟甲基磺酸酯. 19. Ts. p-toluenesulfonyl. 甲苯磺醯基. VI .

(9) 第一章緒論人類生活於二十世紀時快速的發展，無論是科技、知識水平以及醫療的水準，都大幅度的進步。但也在社會快速的進步中，許多的疾病隨之產生。而藥物是種有效可以抑制或是治療疾病的方法。在自然界中，有許多的天然物是具有治療疾病、抑制癌細胞的功能，但天然物往往存在再自然界的含量都很稀少、或是取得不易，所以必須借助人為的方法合成。有機化學家可以利用合成的方法，有效且快速的大量製造人類所需的藥物，以彌補自然界的不足。許多天然物的結構中都含有雜環結構的存在，例如異喹 (isoquinoline)、吡咯(pyrrole)、哌啶(piperidine) 等。由於這一類的含氮雜環化合物具有高度的生物活性，所以合成雜環化合物也是有機合成化學家非常感興趣的研究方向。異喹啉類的生物鹼在現代的醫療上佔有重要的地位，最具代表的化合物為嗎啡(morphine)。Friedrich Serturnerr 於 1804 年從罌粟花中萃取分離的生物鹼。近百年來，嗎啡一直是人類醫學史上最廣泛使用的止痛劑之ㄧ。但同時它也是著名的傳導神經物質。主要應用於對於減輕癌症末期病患的疼痛、大面積燒燙傷患者的痛苦。可待因(codeine)是一種可以從鴉片中單離的生物鹼，具有鎮靜的作用，醫學上使用做為止咳劑，但毒性較弱。其結構和嗎啡非常相似，因此，可待因可經由嗎啡進行甲基化反應製得。 (圖 1-1) 1,2。. 1.

(10) 圖 1-1：從鴉片單離的生物鹼。在自然界的植物，可以由氨基酸中的酪氨酸經由生物合成 (biosynthesis)，而得到最終產物嗎啡 (流程 1-1)3。. 流程 1-1：嗎啡的生物合成途徑吡咯(pyrrole)在藥理學上扮演重要的角色。Atorvastatin 是人工合成的藥物，是一種常見用來治療降低膽固醇以及預防心血管疾病 4；Pyrrolnitrin 是一種抗真菌的抗生素；海洋生物鹼 Ningalin B 由 Fenical 於 1997 年從 Ningaloo 海角附近的西澳大利亞海岬附近的 Didemnum 類海鞘中分離而得到的。但近年來，藥物化學家發現，Ningalin B 的甲基化衍生物具有抗腫瘤多藥耐性的活性 5。. 2.

(11) 圖 1-2：含吡咯結構的化合物. 3.

(12) 第二章酸催化異喹啉、吡咯化合物的合成 2.1 前言近幾年來，利用過渡金屬做為催化劑在有機合成中是常見且有效的方法，由於過渡金屬具有 d 軌域、f 軌域的特性，因此使用過渡金屬當做催化劑，常常會有意想不到的反應發生。也因為具有 d 軌域以及 f 軌域的存在，所以過渡金屬常常也被用來當作路易士酸使用。但由於過渡金屬較為稀少，且價格昂貴，所以許多化學家嘗試找尋其他的路易士酸或是布忍司特酸，希望可以達到和使用以過渡金屬催化一樣有效率的合成的催化試劑。其中，使用不具有過渡金屬的路易士酸以及布忍司特酸是一種較環保且便宜的方法。 G. Büchi 於 1956 年，發表於 J. Am. Chem. Soc.。使用具含有羰基的化合物 ΙΙ-1，在照光的條件下生成自由基的中間體 ΙΙ-2，再和 5-癸烯進行 [2+2]分子間環加成反應，形成中間體－氧環丁烯(oxete) ΙΙ-4，最後經由逆環加成反應，即可以得到共軛烯酮的產物 ΙΙ-5 (流程 2-1) 6。. 流程 2-1：光催化進行炔－酮置換反應. Middleton 於 1965 年發表於 J. Org. Chem.。使用六氟丙酮 ΙΙ-6 作為起始物，和帶有炔基的酯 ΙΙ-7 在三氟硼酸的催化下，進行[2+2]環加成反應，生成中間體－氧環丁烯 ΙΙ-8。在低溫下，可經由純化的步驟將氧環丁烯分離而得；在室溫下，氧環丁烯會慢慢的經由異構化反應而得到共軛烯酮化 4.

(13) 合物 ΙΙ-9；在高溫時，氧環丁烯則會快速的轉變生成共軛烯酮化合物 ΙΙ-9(流程 2-2)7。. 流程 2-2：酸催化進行炔－酮置換反應. Harding 於 1989 年發表於 J. Org. Chem.。利用起始物 5-環癸炔酮 ΙΙ-10，在除水反應條件下，使用布忍司特酸以及路易士酸，進行環化反應，得到稠環(fused ring)共軛烯酮化合物 ΙΙ-15。首先，作者推測催化劑酸試劑會先活化酮基，炔基此時是個很好的親核端，進而去進行環化反應得到 vinyl cation 中間體 ΙΙ-12，再經由酮-炔置換反應，而得到最終的共軛烯酮產物 ΙΙ-15(流程 2-3) 8。. 流程 2-3 三氟硼酸進行炔－酮置換反應. 5.

(14) Krische 於 2005 年發表在 Org. Lett.。利用催化量的路易士酸以及布忍司特酸對炔醛化合物、炔酮化合物進行分子環化反應，得到共軛烯酮化合物(式 2-1) 9。. (式 2-1) 作者推測的反應機構為：起始物炔酮化合物 ΙΙ-16 在路易士酸或是布忍司特酸催化下，酸會先去活化炔基或是酮基，在進行[2+2]環加成反應經由中間體氧環丁烯 ΙΙ-20，再經由一次逆環加成反應，最後得到共軛烯酮化合物 ΙΙ-21(流程 2-4)。. 流程 2-4 酸催化進行炔-酮置換反應. 6.

(15) Yamamoto 在 2007 年發表於 Org. Lett.。利用金銀共催化系統對炔酮化合物或烯醛化合物進行環化反應，而得到共軛烯酮化合物(式 2-2) 10。. (式 2-2) 作者推測金屬催化劑會先活化起始物 ΙΙ-25 的炔基，氧上的孤電子對會去攻擊被活化的炔基，形成中間體 ΙΙ-27。再經由[2+2]環加成反應及逆環加成反應，即可以得到產物共軛烯酮化合物 ΙΙ-32(流程 2-5)。. 流程 2-5：金銀共同催化進行炔－酮置換反應. 7.

(16) Yamamoto 和 Jin 在 2009 年發表於 Chem.Comm.。利用布忍司特酸三氟甲磺酸對炔酮化合物 ΙΙ-34 進行置換反應。反應條件為：以甲醇為溶劑，加熱至 80 °C，得到共軛烯酮化合物 ΙΙ-35(式 2-3)11。. (式 2-3) 作者推測的反應機構為：布忍司特酸會先活化起始物 ΙΙ-36 的酮基，溶劑中的甲醇會進行攻擊，形成半縮醛或半縮酮中間體 ΙΙ-37，在經由脫去一分子的水或甲醇而得到中間體 ΙΙ-38，接著再進行炔－酮置換反應，經由得到中間體－氧環丁烯 ΙΙ-39，脫去一分子的甲醇而得到共軛烯酮化合物 ΙΙ-40(流程 2-6)。. 流程 2-6：以三氟甲磺酸催化進行炔－酮置換反應. 8.

(17) Yamamoto 在 2009 年發表於 Angew. Chem. Int. Ed.。利用布忍司特酸催化炔醇化合物和成螺旋化合物。作者使用五環的炔醇化合物 ΙΙ-41 為起始物，在三氟甲磺酸催化，以二氯乙烷為溶劑，加熱至 50 °C 得到螺旋化合物 ΙΙ-43(式 2-4)。在文中，作者也有利用其他的布忍司特酸如：HBF4、 HNTf2、HSbF6 皆可以得到預期中的產物(式 2-4)12。. (式 2-4) 作者推測的反應機構：三級的羥基 ΙΙ-44 在布忍司特酸催化下脫去水，形成碳陽離子中間體 ΙΙ-45，接著中間體會快速的進行 β-elimination 得到 ΙΙ-46，碳陽離子中間體 ΙΙ-45 會和 ΙΙ-46 達到平衡。形成碳陽離子中間體被参鍵攻擊時則會得到 ΙΙ-47，最後，水再攻擊帶正電的雙鍵，即會得到帶有羰基的螺旋化合物 ΙΙ-48(流程 2-7)。. 流程 2-7：三氟甲磺酸催化進行環化反應. 9.

(18) Zhang 在 2009 年發表於 Angew. Chem. Int. Ed.。利用路易士酸催化烯炔酮化合物進行環化反應，得到稠環化合物。作者使用具有烯炔酮的化合物做為起始物，選擇性的路易士酸條件催化下，經由環擴張反應以及 pinacol 重排反應得到兩種稠環化合物(式 2-5) 13。 COPh COPh. Conditions COPh. COPh +. O Ph II-49. II-50. Ph CHO II-51. Conditions A: AgSbF6 (5 mol%), DCE, 80 ℃,12 h ΙΙ-50/ΙΙ-51 = >20:1, ΙΙ-50 (93 %) Conditions B: In(OTf)3 (5 mol%), DCE, MeOH (4 equiv), 50 ℃, 48 h ΙΙ-50/ΙΙ-51 = >1:3.2, ΙΙ-51 (55 %) (式 2-5) 作者推測的反應機構為：起始物 ΙΙ-49 在路易士酸的催化下先進行環擴張反應得到中間體 ΙΙ-52，環丙烷聚有較大環張力不穩定，擴環形成中間體 ΙΙ-53，在經由雙鍵轉位形成中間體 ΙΙ-54，在反應條件 A 再進行 pinacol 重排反應得到產物 ΙΙ-50。在反應條件 B 的情況下，在中間體 ΙΙ-53 會和條件中的甲醇反應形成中間體 ΙΙ-53，在脫去 MOH 得到中間體 ΙΙ-56，在經由縮環會得到中間體 ΙΙ-57，此時 MOH 會再參與反應，再移除掉金屬形成中間體 ΙΙ-58，再脫去一分子的甲醇即可得到 ΙΙ-51。作者提到若反應未加甲醇，得到中間體 ΙΙ-53 可進行環化反應得到 ΙΙ-59，再進行 isomerization 和 pinacol 重排反應前即可以縮環得到 ΙΙ-51(流程 2-8)。. 10.

(19) 流程 2-8：路易士酸催化進行 pinacol 重排反應反應機構. 11.

(20) Hsung 於 2005 年發表於 Org. Lett.。使用分子內具有炔基及羰基的化合物 ΙΙ-61 在路易士酸的催化下進行 RCM 反應(ring-closing metathesis)。反應機構推測：起始物 ΙΙ-61 在路易士酸的催化下，進行炔－酮置換反應。經由生成中間體－氧環丁烯 ΙΙ-62，最後可得到共軛烯酮化合物 ΙΙ-63(流程 14. 2-9) 。. 流程 2-9：酸催化進行炔－酮置換反應. 12.

(21) 2.2 實驗設計與概念蕭全佑學長過去曾使用 Ph3PAuCl 和 AuOTf 作為催化劑，對分子內含雜原子炔基支鏈的環己烯炔酮化合物 ΙΙ-64 進行環化反應，而得到含氮螺旋化合物 ΙΙ-65(表 2-1)15。表 2-1 金(Ι)催化進行分子內克來森類型重排反應合成含氮螺旋化合物. 推測反應機構如流程 2-10 所示。首先，Ph3PAuCl 和 AgOTf 形成金(Ι) 陽離子，接著，配位在炔基上形成 ΙΙ-66。氧上的孤對電子攻擊炔基，進行 9-endo-dig 環化反應，形成九員環中間體 ΙΙ-67。接著進行克來森類型重排反應(Claisen-type rearrangement)而形成 ΙΙ-68。最後，金脫去並電子轉移生成烯醇結構，再經由烯醇-酮互變異構化(enol-keto tautomerization)，得到兩個非鏡像異構物 ΙΙ-65。. 13.

(22) 流程 2-10：金(Ι)催化進行分子內克來森類型重排反應合成含氮螺旋化合物反應機制. 14.

(23) 劉嘉倫學姐曾利用開環結構含氮的烯炔醇化合物 ΙΙ-70，在 Ph3PAuCl 和 AuOTf 共催化的條件進行環化反應，得到具有順式 3,4-雙取代的吡咯啶化合物 ΙΙ-71(表 2-2)16。表 2-2 金(Ι)離子催化含氮烯炔醇化合物合成非鏡像選擇 3,4-雙取代吡咯啶. 推測的反應機構為：首先 Ph3PAuCl 和 AgOTf 反應，會先產生氯化銀沉澱以及金陽離子，而金陽離子配位在炔基上生成中間體 ΙΙ-73，使得氧上的孤對電子去攻擊，進行 9-endo-dig 環化反應生成九員環中間體 ΙΙ-74。此時金也會和順式的雙鍵進行配位，如此排列固定住中間體的結構，因此， 15.

(24) 雙鍵上的氫與金是同向。接著再進行分子內的 (3,3)-sigmatropic rearrangement 得到重排結構 ΙΙ-75。最後，再經由 prorodemetalation，即可以得到順式的 3,4-雙取代吡咯啶 ΙΙ-77，金(Ι)又會回到催化系統中繼續重覆相同的步驟反應 (流程 2-11)。. 流程 2-11 金(Ι)離子催化含氮烯炔醇化合物合成非鏡像選擇 3,4-雙取代吡咯啶反應機制. 實驗室也於 2011 年發表於 Adv. Synth. Catal.。林明楠學長利用催化量的三氟甲磺酸對含氮炔基支鏈環氧基環己醇化合物 ΙΙ-78 進行環化反應，得到螺旋化合物。反應條件為：以 1,2-二氯乙烷作為溶劑，以 10 mol%的三氟甲磺酸，加熱至 50 °C，得到螺旋化合物 ΙΙ-79(表 2-3)17。表 2-3 三氟甲磺酸催化合成螺旋化和物 16.

(25) 推測的反應機構為：首先酸會先質子化環氧基，形成中間體 ΙΙ-80，再進行 semi-pinacol 重排反應，生成帶有醛基的中間產物 ΙΙ-81。再經由一次酸催化，酸化質子化醛基，生成中間體 ΙΙ-83，接著再進行炔－酮置換反應，最後，得到含氮螺旋化合物 ΙΙ-79 (流程 2-12)。. 17.

(26) 流程 2-12 酸催化生成含氮螺旋化合物. 以及參考先前利用路易士酸、布忍司特酸對参鍵和羰基進行環化反應的文獻，以實驗室 2011 年發表的文獻上的含氮炔基支鏈之環氧基環己醇化合物 ΙΙ-78 作為樣本，嘗試將 C-3 的含氮原子的炔基支鏈，改變至 C-2，得到環化前起始物 ΙΙ-85；並且嘗試以相似結構在 C-3 及 C-5 皆有甲基取代的化合物 ΙΙ-86 進行環化反應(圖 2-1)。. 圖 2-1 含氮炔基支鏈環氧基環己酮環化起始物設計 18.

(27) 第一部分，經由逆合成分析環化前起始物 ΙΙ-85。含氮炔基支鏈的環氧基環己酮芳香環衍生物 ΙΙ-85 可經由 ΙΙ-87 進行 Sonogashira 反應而得到； ΙΙ-87 可以從 ΙΙ-88 進行 Mitsunobu 反應而得到；ΙΙ-88 可以從 ΙΙ-89 進行環氧化反應得到；ΙΙ-89 可由 2-環己烯-1-酮 ΙΙ-90 經由 Morita-Baylis-Hillman 反應得到(流程 2-13)；第二部分，同第一部分逆合成，由起始物 Isophorone 開始進行合成(流程 2-14)。流程 2-13. 流程 2-14. 第三部分，經由逆合成分析環化起始物 ΙΙ-95 可經由 ΙΙ-96 進行環氧化反應而得到；ΙΙ-96 可從對化合物 ΙΙ-97 去掉 TBS 保護基得到；ΙΙ-97 經由碘化物 ΙΙ-98 進行 SN2 反應得到(流程 2-15)。. 19.

(28) 流程 2-15 OH. OH D O Ts N. D Ts N II-96. II-95. OTBS D. OTBS D Ts N. I II-98. II-97. 碘化物 ΙΙ-98 可以從硫醚化物 ΙΙ-99 製備；ΙΙ-99 可由 ΙΙ-100 對醇基上保護製備而成；氘化物 ΙΙ-100 可以從 ΙΙ-101 製備得到；ΙΙ-101 經由共軛烯酮化合物 ΙΙ-102 進行 Luche 還原反應得到。ΙΙ-102 可由 ΙΙ-103 製備得到； ΙΙ-103 可由 ΙΙ-104 進行溴化反應得到；β-異丁醚基環己烯酮 ΙΙ-104 可由起始物 1,3-環己二酮 ΙΙ-105 製備而成(流程 2-16)。流程 2-16. 20.

(29) 2.3 實驗結果與討論 2.3.1 含氮炔基支鏈之環氧基環己酮的製備 A. 環己烯酮醇化合物 ΙΙ-89 的製備使用 2-環己烯-1-酮 ΙΙ-90 作為起始物，依 Morita-Baylis-Hillman 的反應條件進行 1,4-加成反應，生成 2-(羥甲基)環己烯-2-酮 ΙΙ-90 18。. (式 2-6) B. 環氧基醇酮化合物 ΙΙ-88 的製備將環己烯酮醇化合物 ΙΙ-89 在鹼性條件下，利用過氧化氫進行氧化反應，得到環氧基醇酮化合物 ΙΙ-88(式 2-7)。. (式 2-7) C. 4-甲基-N-(丙-2-炔)苯磺醯胺 ΙΙ-107 的製備使用 propargyl amine ΙΙ-106 作為起始物，在鹼性的條件下，對一級胺做 Ts 基保護，得到 4-甲基-N-(丙-2-炔)苯磺醯胺 ΙΙ-107。. (式 2-8) D. 含氮炔基環氧基酮化合物 ΙΙ-87 的製備將環氧基環己醇酮化合物 ΙΙ-88 與三苯膦、偶氮二甲酸二異丙酯以及 4-甲基-N-(丙-2-炔)苯磺醯胺在 Mitsunobu 反應條件下，進行 SN2 反應，得 21.

(30) 到含氮炔基環氧基環己酮化合物 ΙΙ-87(式 2-9)。. (式 2-9) E. 環化起始物製備 ΙΙ-85 將含氮炔基環氧基環己酮化合物 ΙΙ-87 在鈀及碘化酮催化劑催化下，和芳香族碘化物或芳香族溴化物進行 Sonogashira 反應，即得到末端取代為芳香族的含氮炔基支鏈之環氧基環己酮化合物 ΙΙ-85 (表 2-4)。表 2-4. 22.

(31) 2.3.2 異喹啉化合物的合成與環化條件最佳化首先，先起始物含氮炔基環氧基環己酮起始物 ΙΙ-85a 加入催化量的 Ph3PAuCl 及 AgSbF6 在除水的條件下，進行環化反應，使用 TLC 追蹤反應至 24 小時，將反應終止。以三苯基甲烷作為外標物質，以 NMR 計算產率，產率為 3 %，起始物 ΙΙ-85a 為 78%。(Entry3)。藉由改變其他銀催化劑，也相同於除水的條件下進行環化反應，得到 ΙΙ-108a 產率低，甚至在 Ph3PAuCl 搭配 AgNTf2 共同催化下，反應 24 小時後，仍然為起始物(Entry1、Entry2)。接著，嘗試將 Ph3PAuCl、AgSbF6 置於高壓管中，在未除水的條件下，以 1,2-二氯乙烷作為溶劑，將起始物加入，至 80 °C，以 TLC 追蹤反應，反應時間 40 分鐘，起始物反應完全。將反應回到室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，以二氯甲烷萃取，有機層以迴旋濃縮將溶劑抽乾即得粗產物，粗產物以管柱層析分離，可得產物 ΙΙ-108a，產率為 69 % (Entry5)。嘗試以布忍司特酸－三氟甲磺酸作為催化劑。取 25 毫升的反應瓶，將起始物以 1,2 二氯乙烷溶解，再將催化量的三氟甲磺酸以微量針筒打入，在室溫下反應 24 小時，以 TLC 追蹤反應。以飽和碳酸氫鈉水溶液 10 毫升終止反應，以三苯基甲烷作為外標物質計算產物產率為 2 %。改變使用更強的不忍司特酸－雙三氟甲基磺醯亞胺(NHTf2)當作催化劑，二氯甲烷作為溶劑，在室溫下進行環化反應，以 TLC 追蹤反應，反應時間 4 小時 15 分鐘，起始物完全反應。以飽和的碳酸氫鈉水溶液終止反應，再以二氯甲烷萃取，有機層以迴旋濃縮將溶劑抽乾即得粗產物，粗產物以管柱層析分離，得產物 ΙΙ-108a，產率為 68 % (Entey7)。提升雙三氟甲基磺醯亞胺(HNTf2)的當量數，一樣是以二氯甲烷作為溶劑，在室溫下反應，雖然使反應時間縮短，但產率和使用 0.1 當量的 HNTf2 時的產率相比較，無明顯提升(Entry8-11)。嘗試改變反應溫度。先 23.

(32) 將反應物以二氯甲烷溶解置於高壓管中，再將催化劑雙三氟甲基磺醯亞胺 (HNTf2)加入至高壓管中，將反應溫度升溫至 40 °C，以 TLC 追蹤反應，在 70 分鐘時，起始物反應完全。將反應回溫至室溫，以飽和的碳酸氫鈉水溶液終止反應，再以二氯甲烷萃取，有機層以迴旋濃縮將溶劑抽乾即得粗產物，粗產物以管柱層析分離，得產物 ΙΙ-108a，產率為 83 %(Entry12)。嘗試改變溶劑(如 DCE，DBE，toluene)，將反應置於高壓管中反應，升溫至 40 °C，發現以 DCE 當作溶劑，雖然反應時間較短，但產率和以二氯甲烷當作溶劑的條件來的差(Entry13)。以 DBE 及 toluene 作為溶劑時，反應時間相對較常，產率都比較低(Entry14-15)。因此，最後選用 Entry12 的反應條件做為最佳條件，再改變末端炔上的取代基，進行其他起始物環化反應(表 2-5)。. 24.

(33) 表 2-5. a. ：除水條件。. b. ：以三苯基甲烷作為外標物質，以 NMR 計算產率。：Isolated yield. c. 25.

(34) 改變末端炔上取代的環化反應實驗結果如表 2-6 所示：當芳香環去代基為 4-methoxylphenyl、4-methylphenyl、4-phenylphenyl 及 1-naphthyl 進行環化反應時，有較好的反應性，反應時間較為短暫，產率為 60-79 %；若芳香環取代基為 2-bromophenyl 及 ethyl 2-benzoate 時，反應性較差。觀察反應會生成其他副產物，但無明顯單一副產物，而無法確定副產物的結構，因此使得異喹啉 ΙΙ-108f 及 ΙΙ-108g 產率很低。芳香環取代基為 4-nitrobenzene 時，因為具有強拉電子基硝基，使得炔基上的電子雲密度降低，而造成無法進行炔－酮置換反應。而起始物在酸性條件下分解，因此無法回收起始物。表 2-6. a. : 以三苯基甲烷作為外標物，以 NMR 計算產率。. 26.

(35) 2.3.3 合環反應反應機構探討及環化產物化學結構鑑定推導其化學反應機制如下：以含氮炔基支鏈的環氧基環己酮化合物為例 ΙΙ-85a。起始物 ΙΙ-85a 在催化劑布忍司特酸－雙三氟甲基磺醯亞胺 (NHTf2，bis-(trifluoromethanesulfonyl) imide)的催化下，氫離子會先質子化環氧基，接著氧上孤對電子會回推，進行 hydride-shift，而得到中間體含氮炔基支鏈的環己二酮 ΙΙ-110，再進行烯醇-酮互變異構化(enol-keto tautomerization)，生成中間產物 ΙΙ-110。接著，再經由酸催化，質子化酮基，型成中間體 ΙΙ-112，再進行炔－酮置換反應。由先前文獻推測反應會經由生成中間體氧環丁烯 ΙΙ-113。再經由[2+2]逆環加成反應，得到 ΙΙ-114a，最後經由烯醇-酮互變異構化，即可以得到具有異喹啉結構的產物 ΙΙ-108a(流程 2-17)。流程 2-17. 27.

(36) 產物 II-108a 結構分析如下： 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.69-7.61 (m, 3 H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.59 (dd, J = 7.3 Hz, 5.5 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.77 (ddd, J = 12.3 Hz, 5.5 Hz, 1.0 Hz, 1 H), 3.56 (ddd, J = 16.4 Hz, 4.9 Hz, 2.5 Hz, 1 H), 3.08 (dd, J = 12.3 Hz, 7.8 Hz, 1 H), 2.46-2.39 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.12-1.84 (m, 3 H)。產物 II-108a 和起始物 II-85a 的 1H NMR 光譜圖進行對照，起始物 II-85ª 結構中的氮相鄰兩邊碳上的氫(4.52 ppm, 4.25 ppm, 4.02 ppm, 3.44 ppm)及位於環氧基相鄰碳上的氫(3.93 ppm)化學位移明顯的改變。由產物 II-108ª 的 1H NMR 光譜圖分析，判定 4.59 ppm 為 H-9，4.10 ppm 為 H-7’，3.77 ppm 為 H-8’，3.56 ppm 為 H-7，3.08ppm 為 H-8。藉由耦合常數來確定 H-8’ (J = 12.3 Hz)和 H-8 (J = 12.3 Hz)為同一個碳上的氫。H-9 (J = 7.3 Hz, 5.5 Hz) 則會受到 H-8 (J = 7.8 Hz)、H-8’ (J = 5.5 Hz) 影響而分裂成 doublet of doublet。而 H-7 除了會受到同一個碳上的氫 H-7’互相耦合，還會受到 W 構型的 5J 的影響而有分裂因此具有 ddd 分裂。. 28.

(37) 5. 29. 4 1.0073 4.0345 2.1032 1.0419 1.0921. 6 1.0151. 7. 1.0000 0.9954 1.0038 0.9835. 8 5.1363 1.9761. 9 1.9792. 10 3 2. 圖 2-2 化合物 ΙΙ-85a 1H NMR 光譜圖. 圖 2-3 化合物 ΙΙ-108a 1H NMR 光譜圖 1 ppm.

(38) 起始物 II-85a 由 13C NMR 光譜圖可以觀察炔基位於 85.7 ppm 及 82.0ppm，以及分子內具有一個酮基。由產物 II-108a 的 13C NMR 光譜可以得知，分子結構中具有兩個羰基。由 DEPT-135 可以得知，此化合物具有五個二級碳；由. 13. C NMR 光譜及. DEPT-90 光譜中可以判斷 21.5 ppm 為甲苯磺醯基上甲基的一級碳；而 48.7 ppm 為 C-9 的三級碳。. 220. 200. 180. 160. 140. 120. 100. 80. 60. 40. 20. 圖 2-4 化合物 ΙΙ-85a 13C NMR 光譜圖. 圖 2-5 化合物 ΙΙ-108a 13C NMR、DEPT-135 及 DEPT-90 光譜圖 30. ppm.

(39) 由圖 2-4 產物 ΙΙ-108a HSQC 光譜圖判斷 C-9 (48.7 ppm)為一個三級碳， C-9 上的氫 H-9 之化學位移為 4.59 ppm；C-8(46.1ppm)上的氫 H-8’及 H-8 之化學位移分別為 3.77ppm 及 3.08 ppm；C-7(43.1 ppm)上的氫 H-7’及 H-7 之化學位移分別為 4.10 ppm 及 3.56 ppm。. O 7 6. 1. 5. 2. 3 4. NTs 9. H-9. H-7'. H-8'. H-7. H-8. 8 10. O. II-108a. C-7 C-8 C-9. 圖 2-6 化合物 ΙΙ-108 HSQC 光譜圖. 31.

(40) 由 1H-1H COSY 光譜圖可以確認 H-7 只有對應到 H-7’，因此確認為同一碳上的氫。H-8 除了對應到 H-8’以外，還對應到 H-9。因此確認 H-8 和 H-8’為同一碳上的氫，且 H-9 為相鄰碳上的氫。. 圖 2-7 化合物 ΙΙ-108a 的 1H-1H COSY 光譜圖. 32.

(41) 由 NOESY 光譜可以觀察到 H-7’與 H-8’兩個原子核的空間距離較為接近，具有 NOE 效應，因此推論 H-7’與 H-8’為同向的氫。H-9 與 H-8’、H-8 空間距離較為相近，因此具有 NOE 效應。H-7 與 H-8 具有 NOE 效應，因此推論兩者為同向的氫。. 圖 2-8 化合物 ΙΙ-108a NOESY 光譜圖. 33.

(42) 最後，由 X-ray 繞射分析圖證明產物Ⅱ-108a 其結構。. O. O N. S O. O. -108a. 圖 2-9 化合物 ΙΙ-108a X-ray 繞射分析光譜圖. 34.

(43) 利用起始物 ΙΙ-85g，鄰位具有酯基的取代的芳香環化合物，進行相同條件的環化反應。預期環化產物為 ΙΙ-108g，測量得到的 1H NMR 光譜圖及 13. C NMR 光譜圖不符合預期結果。推測產物 ΙΙ-108g 在鄰位有酯基取代，. 造成結構上利於進行由烯醇-酮互變異構化 (enol-keto tautomerization)形成共振式 ΙΙ-115，在經由一次烯醇-酮互變異構化形成共振式 ΙΙ-104a。綜合以上三種共振式結構，而造成 1H NMR 光譜圖及 13C NMR 光譜圖和其他取代基較為不同。(式 2-10)。. (式 2-10) H-7'的化學位移為 5.01 ppm，H-7’受到結構中的酯基上的酮基去遮蔽的影響，造成 H-7’化學位移較為 downfield。由 H-7 與 H-7'具有相同的耦合常數為 14.5 Hz，因此確認為同一個碳上的氫。H-8 與 H-8’為互相耦合的氫，具有相同的耦合常數為 17.0 Hz。. 35.

(44) 3.7. 3.6. 3.5. 5. 3.4. 3.3. 3.2. ppm. 4. 3. 2. 1. ppm. 3.16. 3.8. 1.99. 3.9. 1.05. 4.0. 0.99. 4.1. 2.99 1.05 2.09 1.09 1.09 1.17. 6. 4.2. 1.05 1.99. 7. 4.3. 0.99. 8. 4.4. 1.00. 9. 4.5. 0.99 1.03 1.03 2.00 1.01 2.02. 10. 4.6. 1.01. 4.7. 0.99. 4.8. 1.01. 4.9. 0.99. 5.0 1.00. 5.1. 圖 2-10 化合物 ΙΙ-108g 1H NMR 光譜圖由 13C NMR 光譜圖可以觀察到此化合物具有 2 個羰基，分別為 204.3 ppm 及 165.6 ppm。在 91.9 ppm 出現一支三級碳，和產物 ΙΙ-103a 得 C-9 (48.7 ppm)比較，顯得化學位移 downfield 許多。因此推測化合物 ΙΙ-103g 受到共結構結存在的影響，造成 13C NMR 光譜圖和預測不相同。. 220. 200. 180. 160. 140. 120. 100. 80. 60. 40. 圖 2-11 化合物 ΙΙ-108g 13C NMR 光譜圖 36. 20. 0 ppm.

(45) 2.3.4 3,5,5-三甲基含氮炔基支鏈之環氧基環己酮的製備 A. 環己烯酮醇化合物 ΙΙ-93 的製備使用 Isophorone ΙΙ-94 作為起始物，依 Morita-Baylis-Hillman 的反應條件進行 1,4-加成反應，生成化合物 ΙΙ-93(式 2-11)。 N. O. O H. H. , Ba(OH)2,. O OH. H2O/ MeOH (5 :1 ), 31 % II-93. II-94. (式 2-11) B. 環氧基醇酮化合物 ΙΙ-92 的製備環己烯酮醇化合物 ΙΙ-93 在鹼性的條件下，和過氧化氫在甲醇溶液中進行環氧化反應，得到產物環氧基醇酮化合物 ΙΙ-92(式 2-12)。. (式 2-12) C. 含氮炔基酮化合物 ΙΙ-91 的製備將環氧基環己醇酮化合物 ΙΙ-92 與三苯膦、偶氮二甲酸二異丙酯以及 4-甲基-N-(丙-2-炔)苯磺醯胺在 Mitsunobu 反應條件下，進行 SN2 反應，得到含氮炔基環氧基酮化合物 ΙΙ-91(式 2-13)。. (式 2-13) D. 帶含氮炔基支鏈的環己酮化合物 ΙΙ-86 37.

(46) 將含氮炔基環氧基酮化合物 ΙΙ-91 在鈀及碘化酮催化劑催化下，和芳香族碘化物或芳香族溴化物進行 Sonogashira 反應，即得到末端取代為芳香族的含氮炔基支鏈之環氧基環己酮化合物 ΙΙ-86(表 2-7)。表 2-7. 38.

(47) 2.3.5 吡咯化合物的合成與環化反應最佳化嘗試以 3,5,5-三甲基含氮炔基環氧基環己酮化合物 ΙΙ-86a 以 0.1 當量的 HNTf2 在 0.1 M 二氯甲烷在反應溫度為 40 °C 的條件下在高壓管中進行環化反應。以 TLC 追蹤反應，觀察到起始物 5 分鐘時完全反應結束，未終止反應，10 分鐘後以 TLC 追蹤反應，有新生成的化合物，因此，持續以 TLC 追蹤反應，反應時間至 2 天。發現，中間體仍未完全反應完，因此，再追加 1 當量的 HNTf2，追蹤至 2.5 天後，以飽和的碳酸氫鈉水溶液終止反應。粗產物經由管柱色層層析分離後，發現未得到預期的異喹啉結構的產物，經由 NMR 光譜及 X-ray 繞射實驗得到的產物結構為吡咯，即產物 ΙΙ-117a 和 ΙΙ-118a(Entry1)。接著，嘗試改變催化劑進行環化反應。以 0.1 當量的 TfOH 以 DCE 做為溶劑加熱至 70 °C 在高壓管中進行環化反應，追蹤至 15.5 小時，終止反應。以三苯基甲烷做為外標物，得吡咯 ΙΙ-117a 產率為 36 %(Entry2)。提高 TfOH 至 0.5 當量，以 DCE 為溶劑，起始物濃度為 0.1 M，70 °C 在高壓管中進行環化反應，7 小時終止反應，以三苯基甲烷作為外標物，以光譜計算產物產率。得到產物 ΙΙ-117a 27 % 及 ΙΙ-118a 13 % (Entry3)。以 1.2 當量的三氯化鐵在室溫 26 °C，以 DCM 為溶劑反應 24 小時，起始物未進行環化反應(Entry4)；以 3 當量三溴化鐵以 DCE 在 70 °C 高溫下進行環化反應，反應 2.5 小時，得到產物 ΙΙ-117a 19 % (Entry5)；使用金銀共催化，反應 24 小時，得到中間產物 ΙΙ-116a 7 %及產物 ΙΙ-117a 16 %(Entry6)；使用 AgSbF6，反應 48 小時，得到中間體 ΙΙ- 116a 29 %及產物 36 % (Entry7)；使用路易士酸－TMSCl 0.1 當量，以 DCE 做為反應溶劑，先將反應置於室溫 28 °C 反應，反應 5 小時，接著再升溫至 75 °C 反應，以 TLC 追蹤反應至 24 小時，得到中間產物 ΙΙ-116a 25 %(Entry8)；分別使用 TMSOTf 及 TBSOTf 進行環化反應，起始物於 5 分鐘內生成中 39.

(48) 間產物，再將反應升溫至 75 °C 反應，追蹤至 26 小時。以 TMSOTf 作催化劑時，得到較高產率的產物 ΙΙ-117a 42 % (Entry9、Entry10)。以 0.1 M TMSOTf 做為催化劑，改變溶劑種類，以乙腈、甲苯、二甲苯都加熱至溶劑迴流溫度(Entry11-13)。乙腈作為溶劑的條件下，反應只會得到中間產物 ΙΙ-116a 92 % (Entry12)；其中以二甲苯當作溶劑，反應時間 2 小時，得到產物 ΙΙ-117a 45 %；使用 1 當量的 TMSOTf 進行環化反應，加熱至 135 °C 反應，40 分鐘(40 分鐘)，中間產物反應完全，得產物產物 ΙΙ-117a 18 %及 ΙΙ-118a 13 %(Entry15)；使用 1.0 當量 TMSOTf，80 °C 進行合環反應，反 1 小時，中間體完全反應結束，得產物產物 ΙΙ-117a 14 % 及 ΙΙ-118a 16.4 %(Entry 14)；另外再嘗試使用 In(OTf)3 及 Sn(OTf)3 反應 24 小時，得到吡咯產物的產率也不盡理想(Entry14-15)。最後，以 Entry13 的條件，作為進行其他取代基的環化反應的條件 (表 2-8)。. 40.

(49) 表 2-8. a. : 以三苯基甲烷作為外標物，以 NMR 計算產率。. 41.

(50) 改變末端炔上的取代進行環化反應的實驗結果如表 2-9 所示：藉由改變末端炔上的取代基，觀察取代基對反應的影響。當取代基為芳香環，且芳香環上具有推電子基時，反應可以順利的得到吡咯產物。但當取代基為氫、甲基、及芳香環上具有強拉電子基時，進行環化反應，只會得到經由 pinacol 重排反應的縮環產物 ΙΙ-116。根據實驗結果，推測當末端炔上的取代基為推電子基時，可以增加炔基的電子雲密度，進而使得炔基和酮基更利於進行置換反應。反之，取代基為強拉電子基時，炔基的電子雲密度降低，使得炔基不利於去攻擊碳基進行置換反應，只會停留在中間產物。當取代基是氫及甲基時，炔基上的電子雲密度，不比芳香環來的豐富，因此炔基不夠利於去攻擊羰基進行置換反應，使得反應只能進行 pinacol 重排，生成中間產物 ΙΙ-116。表 2-9. 42.

(51) 另外也嘗試使用中間產物 ΙΙ-116a 使用其他的路易士酸進行環化反應，試圖想要提升吡咯產物的產率 (表 2-10)。在 1.2 當量的三溴化鐵在 70 °C 下，反應 24 小時，可以得到產物 ΙΙ-117a，產率 29 % (Entry 2)；利用三氯化鐵在室溫下進行催化，反應 24 小時，仍然都是起始物 ΙΙ-116a；嘗試使用金銀共催化系統進行環化，追蹤 24 小時，仍未有反應；最後，使用 0.1 當量 TMSOTf 對 ΙΙ-116a 再次進行環化反應，反應兩小時，終止反應，產率為 27 %。因此，可以確認反應是由 ΙΙ-86a 先進行 semi-pinacol 重排反應，得到中間產物 ΙΙ-116a，接著，在進行置換反應生成吡咯產物 ΙΙ-117a。表 2-10. a. ：以三苯基甲烷作為外標物，以 NMR 計算產率。. 43.

(52) 2.3.6 合環反應反應機構探討及環化產物化學結構鑑定推導其化學反應機制如下：以含氮炔基支鏈的環氧基環己酮化合物為例 ΙΙ-86a。起始物 ΙΙ-86a 在三甲基矽基三氟甲基磺酸酯(TMSOTf， Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)的催化下會先質子化環氧基，接著氧上孤對電子會回推，進行 semi-pinacol 重排反應，脫去酸，而得到中間體含氮炔酮基支鏈的環戊酮 ΙΙ-116a。得到中間體 ΙΙ-116a 後，氫離子會去活化支鏈上的羰基，而形成中間體 ΙΙ-120。接著，碳基和炔基會形置換反應。先進行[2+2]環加成反應，得到中間體氧環丁烯 ΙΙ-121，再經由[2+2] 逆環加成反應，即可以得到 ΙΙ-122；再經由氧化反應得到芳香化化合物 ΙΙ-117a。磺醯基在酸性條件下，反應時間長，Ts 保護基很容易被去除，得到 ΙΙ-118a(流程 2-18)。流程 2-18. O. O. O. O. Ph. Ph. O. NTs. Ph O. N Ts II-117a. N Ts. II-122. II-86a [H+] Ph. O. Ph. O. HO. NTs O H. O. N Ts. O Ph N H II-118a. II-119. II-121. [H+] O N Ts. Ph. O N Ts. OH O II-120 [H+]. 44. II-116a. Ph.

(53) 以 X-ray 繞射分析圖證明產物 ΙΙ-118a 其結構。. O. O. Ph. NH II-118a. 圖 2-12 化合物 Ⅱ-118a 的 X-ray 繞射分析光譜圖. 45.

(54) 2.3.7 含氮炔基支鏈之環氧基環己醇製備 A. β-異丁醚基環己烯酮 ΙΙ-104 先將 1,3-環己二酮 ΙΙ-105，在酸性條件下和異丙醇在甲苯溶液中加熱迴流反應，得到 β-異丁醚基環己烯酮 ΙΙ-104(式 2-14)。. (式 2-14) B. 硫醚化合物 ΙΙ-102 製備 β-異丁醚基環己烯酮 ΙΙ-104 在低溫下和 N-溴丁二醯亞胺進行溴化反應，得到產物 ΙΙ-103；再和正丁基鋰試劑、四甲基乙二胺以及二甲基硫醚反應，得到硫醚化合物 ΙΙ-102(流程 2-19). 19,20. 。. 流程 2-19 硫醚化合物 ΙΙ-102 製備 C. 氘化物 ΙΙ-100 製備先將硫醚化合物 ΙΙ-102 進行 Luche 還原反應，得到產物 ΙΙ-101；再使用正丁基鋰試劑將溴拔除，最後使用重水(D2O)終止反應，即會得到含氘化合物 ΙΙ-100(流程 2-20)20, 21。. 流程 2-20 氘化物 ΙΙ-100 製備 46.

(55) E. ΙΙ-99 製備將 ΙΙ-100 化合物，在鹼性條件下，對醇基上保護基，得到產物 ΙΙ-99(式 22. 2-15) 。. (式 2-15) F. (3-苯環丙-2-炔)甲苯磺醯胺 ΙΙ-123 的製備 4-甲基-N-(丙-2-炔)苯磺醯胺 ΙΙ-107 以鈀金屬及碘化銅共同催化下，和碘苯進行 Sonogashira 反應，生成(3-苯環丙-2-炔)甲苯磺醯胺 ΙΙ-123(式 2-16)。. (式 2-16) G. ΙΙ-97 製備將起始物 ΙΙ-99 和甲基碘進行碘置換反應，得到碘化物 ΙΙ-98；接著在弱鹼性的條件下和 (3-苯環丙-2-炔)甲苯磺醯胺 ΙΙ-123 進行 SN2 反應，生成化合物 ΙΙ-97(式 2-17)。. (式 2-17). 47.

(56) H. ΙΙ-96 製備使用四丁基氟化銨(TBAF)在室溫下，進行去保護反應，得到含氮炔基支鏈之醇烯化合物 ΙΙ-96(式 2-18)。 OH. OTBS D. TBAF Ts N. THF, rt, 86 %. D Ts N II-96. II-97. (式 2-18) I. ΙΙ-95 製備將含氮炔基支鏈之醇烯化合物 ΙΙ-96 和間氯過氧苯甲酸(mCPBA)對烯基進行環氧化反應，得到環化前起始物 ΙΙ-95(式 2-19)。. (式 2-19) J. 含氘之螺旋化合物 ΙΙ-124 合成。將起始物 ΙΙ-95 和三氟甲磺酸以 DCE 作為溶劑，加熱至 50 °C ，進行環化反應，得到螺旋化合物 ΙΙ-124(式 2-20)。. (式 2-20). 48.

(57) H. ΙΙ-125 的合成由於 ΙΙ-124 具有 diastereomer，因此使用 2-碘醯基苯甲酸(2-iodoxybenzoic acid, IBX)進行氧化反應，生成帶有羰基的螺旋化合物 ΙΙ-125(式 2-21)。. (式 2-21). 49.

(58) 2.3.8 含氘之螺旋化合物 ΙΙ-124 合成環化反應及反應機構探討推導其化學反應機制如下：含氮炔基支鏈的環氧基環己醇化合物 ΙΙ-95 在催化劑－三氟甲磺酸(TfOH)的催化下，氫離子會先質子化環氧基，接著氧上孤對電子會回推，進行 semi-pinacol 重排反應，脫去酸，而得到中間體 ΙΙ-126。酸再次催化中間體 ΙΙ-126 上的醛基，而形成中間體 ΙΙ-128。接著，進行炔-酮置換反應。首先，先進行[2+2]環加成反應，得到中間體氧環丁烯 ΙΙ-129，再經由[2+2]逆環加成反應，即可以得到含氘之螺旋化合物 ΙΙ-124(流程 2-21)。流程 2-21. 50.

(59) 由圖 2- 1H NMR 光譜圖，H-6’化學位移為 4.42 ppm(d, J = 16.6 Hz, 1H)； H-8’化學位移為 3.61 ppm (d, J = 11.7 Hz, 1H)；H-6 化學位移為 3.47 ppm (d, J = 16.6 Hz, 1H)；H-8 化學位移為 2.63 ppm (d, J = 11.7 Hz, 1H)；藉由耦合常數可以得知化學位移為 4.42 ppm 及 3.47 ppm 同為 C-6 上的氫；3.61 ppm 及 2.63 ppm 同為 C-8 上的氫。H-10 在化學位移 6.28 ppm 積分值為 0.10，因此可以推測氘化率為 89 %。由圖 2-15 含氘螺旋化合物 ΙΙ-125 2H NMR 光譜圖證明化合物 ΙΙ-125 含有氘元素。由圖 2-11 13C NMR 光譜圖，化學位移為 141.3 ppm 為未氘化的 C-10；而在化學位移為 141.0 ppm 為一組三重峰的 C-10，則是受到 2nI+1 Rule 分裂成三重峰。最後，以 X-ray 繞射分析圖證明產物 ΙΙ-125 其結構。. 1. ppm. 1. ppm. 2.1371 1.0674 1.0626. 1.9340 1.2678. 2.9853. 3. 2 3.2741. 4. 2. 1.1325 1.0667 2.0946 1.0694 1.5141. 3.0604. 5. 1.0000. 6. 3. 0.7522 1.9971 0.1643. 1.9864. 7. 4. 0.9884. 8. 5 2.0336. 9. 6. 1.0000 0.9884. 10. 7 4.9825 1.9644. 8. 5.0729 1.9883. 9. 1.9623. 10. 圖 2-13 含氘含氮炔基支鏈之環氧基環己醇 ΙΙ-95 1H NMR 光譜圖. 51.

(60) 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 60. 59.5. 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 80. 70. 50. 40. 59.0. 60. 50. 30. 58.5. 40. 30. 20. 10. ppm. 10. ppm. ppm. 20. 圖 2-14 含氘含氮炔基支鏈之環氧基環己醇 ΙΙ-95 13C NMR 光譜圖. 4. 3. ppm. 1. ppm. 1. ppm. 3.1047. 6.3228. 5. 3. 1. 2 3.0373. 6. 0.1017. 2.0163 1.9975 1.0336 2.0317 2.0259. 7. 4. 1.0717. 8. 5. 2. 6.1360. 9. 6. 3. 0.9958. 10. 7. 4 1.0899 1.1786. 8. 5. 0.9954 0.9960. 9. 6. 1.0336. 10. 7. 1.0000. 8. 1.0000. 9. 1.9946 2.0127 1.0329 2.0616 2.0500. 10. 2. 圖 2-15 含氘螺旋化合物 ΙΙ-125 1H NMR、2H NMR 光譜圖. 52.

(61) O. O Ph. N Ts II-125a. 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. OD. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. ppm. O Ph. N Ts. 141. ppm. II-125. 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 90. 13. 圖 2-16 含氘螺旋化合物 ΙΙ-125 C NMR 光譜圖. OD. O Ph. N Ts II-125. 圖 2-17 化合物 ΙΙ-125 的 X-ray 繞射分析光譜圖. 53.

(62) 2.4 結論 1. 成功的使用路易士酸及布忍司特酸催化含氮炔基支鏈的環氧基環己酮化合物合成異喹啉及吡咯化生物。 2. 當含氮炔基支鏈的環氧基環己酮化合物芳香環上的取代基為推電子基時，可以合成較高產率的異喹啉化合物；芳香環上的為拉電子基時，則會造成產率較低，甚至無法進行環化反應環化反應得到異喹啉化合物。3,5,5-三甲基含氮炔基支鏈的環氧基環己酮化合物炔基上的取代基為推電子基的芳香族，在 TMSOTf 的催化下，可得到吡咯化合物；當炔基上的取代基為烷基取代及強拉電子基的芳香族時，則無法進行 alkyne-ketone metathesis，得到吡咯化合物。 3. 並且利用含有氘的含氮炔基支鏈的環氧基環己醇化合物證實炔基對酮基在酸性條件催化反應下會經由進行 semi-pinacol 重排反應得到中間體醛基化合物；接著再進行 alkyne-aldehyde metathesis 反應得到含氘螺旋化合物。 4. 實驗結果得到異喹啉衍生物及吡咯衍生物，皆可為天然物的片段，因此，我們可以繼續利用合成延伸其他的官能基，進而完成天然物全合成的一部分。. 54.

(63) 第三章實驗部分 3.1 分析儀器及基本實驗操作 1. 核磁共振光譜 (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) ，簡稱 (NMR)：係以 BRUKER AVANCE(500 MHz)、JNM-EX400NMR (400 MHz) 或 Varian Gemini-200(200 MHz)核磁共振光譜儀器所測定樣品。以氘化氯仿(CDCl3)為溶劑，化學位移(δ chemical shift)以 ppm 為單位； 1. H NMR 光譜化學位移以四甲基矽烷(tetramethylsilane，簡稱 TMS)為. 內標準，定義其化學位移為 0 ppm。而分裂形式(splitting pattern)定義如下：s，單峰(singlet)；d，雙重峰(doublet)；t，三重峰（triplet）；q，四重峰（quartet）；quin，五重峰（quintet）；m，多重峰（multiplet）。耦合常數（coupling constant）以 J 表示，單位是 Hz。光譜數據之記錄依序是：化學位移(分裂形式，耦合常數，氫數)。13C NMR 光譜是以同型儀器操作，化學位移以氘化氯仿(CDCl3)中間現為內標準，定義其化學位移為 77.0 ppm。 2. 紅外線光譜儀(Infrared Spectroscopy，簡稱 IR)：使用 JASCOF/IR-5300 型光譜儀作為測定儀器。以 polystyrene 之 1601 cm-1 吸收作為內標準來校正。光譜單位為波數(cm-1)。 3. 質譜 (Mass Spectrometry) 測定係使用 JEOL HR/LR FAB mass spectroscopy（中央研究院），低解析質譜僅列出強度大及重要的解離峰現（m/z），其相對基峰(base peak）的百分比強度列在括弧內；高解析度質譜僅列出分子峰。 4. X-光單晶繞射光譜：使用 Enarf-Nonius FR590 四環單晶繞射儀(CAD4）及 Nonious CAD4 Kappa Axis XRD 作為測定儀器。係委託郭頂審老師師大貴儀儀器使用中心代測。 5. 薄層色層分析（Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC）：使用 Merck 55.

(64) Silica gel 60 F254 0.2 mm 厚度的鋁箔薄片展開後，以紫外光或 KMnO4 顯色液來檢視薄層色層分析片。 6. 管柱色層分析（Column Chromatography）：使用 Merck Silica gel 60， 230-240 mesh ATSM 或作為填充物，用加壓快速層析（flash column chromatography）以 Still 的操作方法來分離。沖提液（eluent）若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配製，記錄方法為兩種溶劑之體積比值。 7. 熔點（melting point，簡稱 mp）：係由 Mel-Temp 熔點測定儀器所測定。此儀器並未作校正。 8. 所有反應物和溶劑均為試藥級或分析級，若需進一步純化或乾燥，則依標準處理手續。乙醚（ether）、四氫呋喃（THF）、二氯甲烷（CH2Cl2）均經過溶劑純化系統乾燥及純化（active alumina column）。三乙基胺（Et3N）在使用前是以氫化鈣（CaH2）乾燥後蒸餾而得。 9. 所有反應均以磁攪拌子在攪拌器上進行，低溫反應是以乾冰加工業級丙酮或是乾冰加乙腈控制冷卻槽的溫度，或以電動低溫槽（Crycool）維持低溫反應的進行。反應時間的控制則是以薄層色層分析（TLC）來測定。. 56.

(65) 3.2 酸催化異喹啉、吡咯化合物的合成 3.2.1 含氮炔基支鏈之環氧基環己酮化合物的製備. 2-(Hydroxymethyl)cyclohex-2-enone, ΙΙ-89. 依 Morita-Baylis-Hillman 反應條件。 N- 甲基甲基吡咯啶 (N-methylpyrrolidine)(1.277 克，15 毫莫耳，0.05 當量)溶於 600 毫升的甲醇水溶液(甲醇:水= 1:5)，在冰浴下加入甲醛(11.260 克，375 毫莫耳， 1.25 當量)和起始物環己烯酮(28.838 克，300 毫莫耳，1 當量)，反應時間為 12 小時。以 TLC 確認反應結束，在冰浴下加入鹽酸水溶液(2 N)至酸性，再以飽和碳酸氫鈉水溶液將溶液加至中性。接著再以二氯甲烷萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以迴旋濃縮機濃縮。經管柱色層層析純化(沖提液：乙酸乙酯/己烷=1/3, Rf =0.18)，可得到透明液體產物 22.349 克，產率 59 %。. 1-(Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-2-one, ΙΙ-88. 將環己烯酮醇化合物 ΙΙ-88(22.349 克，177.2 毫莫耳，1 當量)溶於 226 毫升的甲醇(0.78 M)中，再加入氫氧化鈉的甲醇溶液(8.9 毫升，17.72 毫莫耳，0.1 當量)，在冰浴下緩慢加入過氧化氫(24.103 克，708 毫莫耳，4 當量)，以 TLC 追蹤反應，需以過錳酸鉀顯色劑顯色。確認反應結束後，在冰浴下緩慢加入飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應，再以二氯甲烷萃取。有 57.

(66) 機層以無水硫酸鎂乾燥過濾，以迴旋濃縮機濃縮。經管柱色層層析純化(沖提液：乙酸乙酯/己烷 =1/1, Rf =0.2)，可得到透明液體產物 17.229 克，產率 68 %。. 4-甲基-N-(丙-2-炔)-苯磺醯胺, ΙΙ-107. 取 4-甲基苯磺酸基氯(p-TsCl，1.1 當量，11 毫莫耳，2.100 克)，以無水二氯甲烷溶解。接著，在冰浴下緩慢滴入 N-(2-丙炔基)胺 (1.0 當量， 10 毫莫耳)，待完全加入後，冰浴下加入三乙基胺 (1.2 當量，12 毫莫耳)，完全加入後，在氮氣系統下，反應 12 小時。以 TLC 確認反應結束，以飽和氯化銨水溶終止反應，以二氯甲烷 40 毫升萃取三次，有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以迴旋濃縮機濃縮，即得粗產物。. 4-Methyl-N-((2-oxo-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-1-yl)methyl)-N-(prop-2yn-1-yl)benzenesulfonamide, ΙΙ-87. 依 Mitsunobu 反應條件。先將反應瓶，經過真空、加熱、填充氮氣等步驟反覆三到四次。接著，加入三苯基膦(Ph3P)(11.891 克，45.3 毫莫耳， 1.7 當量)於反應瓶中，再抽真空 10 分鐘後，填充氮氣，分次加入無水四氫呋喃(THF)(200 毫升，0.2 M)，在冰浴下加入偶氮二甲酸二異丙酯 (Diisopropyl azodicarboxylate, DIAD)(9.167 克，45.3 毫莫耳，1.7 當量)，反應 20 分鐘後，接著加入 4-甲基-N-(丙-2-炔)苯磺醯胺 ΙΙ-107(5.580 克， 26.7 毫莫耳，1 當量)，反應 20 分鐘，最後再加入起始物環氧基醇酮化 58.

(67) 合物 ΙΙ-88(5.686 克，40 毫莫耳，1.5 當量)，反應 30 分鐘後，移除冰浴，回到室溫反應 4 小時，以 TLC 追蹤反應。確認反應結束後，以飽和氯化銨水溶液終止反應，再以二氯甲烷 40 毫升萃取三次，有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以迴旋濃縮機濃縮。經管柱色層層析純化 (沖提液：：乙酸乙酯/己烷=1/4, Rf =0.25)，可得到白色固體產物 6.616 克，產率 74%。. 4-Methyl-N-((2-oxo-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-1-yl)methyl)-N-(3-phenyl -prop-2-yn-1-yl)benzenesulfonamide, ΙΙ-85a. 依 Sonogashira 反應條件。先將 Pd(PPh3)4(0.065 克，0.056 毫莫耳， 0.02 當量)、碘化亞銅(0.021 克，0.113 毫莫耳，0.04 當量)以及碘苯 (0.691 克，3.39 毫莫耳，1.2 當量)置入反應瓶中，加入三乙基胺(2.8 毫升，1 M)在氮氣系統下反應 30 分鐘，反應過程中須避光。接著再加入起始物含氮炔基酮化合物 ΙΙ-87 (0.941 克，2.82 毫莫耳，1 當量)，以 TLC 追蹤反應。反應結束後，以飽和氯化銨水溶液終止反應，再以二氯甲烷 20 升萃取三次，所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以迴旋濃縮機濃縮後，經管柱色層層析純化(沖提液：乙酸乙酯/己烷 =1/4, Rf =0.29)，可得到白色固體產物 0.904 克，產率 81%。 mp 141-142 °C； IR (CH2Cl2) 2944, 1708, 1598, 1349, 1163, 1091 cm-1； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29-7.21(m, 5H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.44 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 17.2Hz, 4.8 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 59.

(68) 1H), 1.74-1.65 (m, 1H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 205.8, 143.8, 135.5, 131.5 (2C), 129.6 (2C), 128.4, 128.0 (2C), 127.9 (2C), 122.1, 85.7, 82.0, 60.3, 60.2, 44.3, 40.3, 37.0, 23.0, 21.4, 17.3； MS (ESI)：m/z (%) 432.1([M+Na]+, 100), 286.1 (8), 243.1 (23), 143 (15), 122.54 (17)； HRMS (ESI) [M+Na]+ C23H23NO4NaS calcd 432.1245, found 432.1250.. N-(3-(4-methoxyphenyl)prop-2-yn-1-yl)-4-methyl-N-((2-oxo-7oxabicyclo[4.1.0]heptan-1-yl)methyl)benzenesulfonamide, ΙΙ-85b. 依 Sonogashira 反應條件。先將 Pd(PPh3)4(0.116 克，0.1 毫莫耳，0.02 當量)、碘化亞銅(0.038 克，0.2 毫莫耳，0.04 當量)以及碘基苯甲醚 (1.404 克，6.0 毫莫耳，1.2 當量)置入反應瓶中，加入三乙基胺(10 毫升， 0.5 M) 在氮氣系統下反應 30 分鐘，反應過程中須避光。接著再加入起始物含氮炔基酮化合物 ΙΙ-87(1.667 克，5.0 毫莫耳，1 當量)，以 TLC 追蹤反應。反應結束後，以飽和氯化銨水溶液終止反應，再以二氯甲烷 20 升萃取三次，所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以迴旋濃縮機濃縮後，經管柱色層層析純化(沖提液：乙酸乙酯/己烷=1/4, Rf =0.19)，可得到白色固體產物 1.443 克，產率 66%。 mp 87-88 °C； IR (CH2Cl2) 2950, 2841, 1708, 1606, 1510, 1349, 1162, 1249, 1091 cm-1； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 17.2 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 2.35 60.

(69) (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 205.9, 160.0, 143.8, 135.6, 133.0 (2C), 129.6 (2C), 127.9 (2C), 114.2, 113.7 (2C), 85.6, 80.6, 60.3, 60.1, 55.3, 44.2, 40.4, 37.1, 23.0, 24.5, 17.3； MS (ESI)：m/z (%) 462.1 ([M+Na]+, 100), 401.0 (3), 343.0 (3), 245.0 (4), 213.0 (4), 190.0 (13), 142.0 (7)； HRMS (ESI) [M+Na]+ C24H25NO5NaS calcd 462.1351, found 462.1351.. 4-Methyl-N-((2-oxo-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-1-yl)methyl)-N-(3-(ptolyl)-prop-2-yn-1-yl)benzenesulfonamide, ΙΙ-85c. 依 Sonogashira 反應條件。先將 Pd(PPh3)4(0.116 克，0.1 毫莫耳，0.02 當量)、碘化亞銅(0.038 克，0.2 毫莫耳，0.04 當量)以及對碘基甲苯 (1.308 克，6.0 毫莫耳，1.2 當量)置入反應瓶中，加入三乙基胺(10 毫升， 0.5 M)在氮氣系統下反應 30 分鐘，反應過程中須避光。接著再加入起始物含氮炔基酮化合物 ΙΙ-87(1.667 克，5.0 毫莫耳，1 當量)，以 TLC 追蹤反應。反應結束後，以飽和氯化銨水溶液終止反應，再以二氯甲烷 20 毫升萃取三次，所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以迴旋濃縮機濃縮後，經管柱色層層析(沖提液：乙酸乙酯/己烷=1/4, Rf =0.28)，可得到白色固體產物 1.443 克，產率 68%。 mp 84-85 °C； IR (CH2Cl2) 2949, 2236, 1708, 1598, 1510, 1349, 1162, 1091 cm-1； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.44 (d, 61.

(70) J = 15.8 Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 17.2 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.19-2.00 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 1H)；. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 205.8, 143.7, 138.4, 135.5, 131.3 (2C),. 129.5 (2C), 128.7 (2C), 127.8 (2C), 118.9, 85.7, 81.2, 60.2, 60.1, 44.2, 40.3, 37.0, 22.9, 21.3 (2C), 17.2； MS (ESI)：m/z (%) 446.1 ([M+Na]+, 100), 293.1(4), 280 (3), 132.9 (4), 122.1 (4)； HRMS (ESI) [M+Na]+ C24H25NO4NaS calcd 446.1402, found 446.1398.. N-(3-([1,1'-biphenyl]-4-yl)prop-2-yn-1-yl)-4-methyl-N-((2-oxo-7oxabicyclo[4.1.0]heptan-1-yl)methyl)benzenesulfonamide, ΙΙ-85d. 依 Sonogashira 反應條件。先將 Pd(PPh3)4(0.023 克，0.02 毫莫耳，0.02 當量)、碘化亞銅(0.008 克，0.04 毫莫耳，0.04 當量)以及一溴聯苯(0.280 克，1.2 毫莫耳，1.2 當量)置入反應瓶中，加入三乙基胺(1.0 毫升，0.5 M) 在氮氣系統下反應 30 分鐘，反應過程中須避光。接著再加入起始物含氮炔基酮化合物 ΙΙ-87(0.333 克，1.0 毫莫耳，1 當量)，以 TLC 追蹤反應。反應結束後，以飽和氯化銨水溶液終止反應，再以二氯甲烷 20 毫升萃取三次，所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以迴旋濃縮機濃縮後，經管柱色層層析純化(沖提液：乙酸乙酯/己烷=1/4, Rf =0.23)，可得到白色固體產物 0.233 克，產率 48%。 mp 138-139 °C； IR (CH2Cl2) 2944, 1707, 1594, 1484, 1347, 1162, 1089 cm-1； 1. H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz,. 2H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 62.

(71) (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.46 (d, J = 15.8Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 17.3 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.19-2.00 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 205.9, 143.8, 141.2, 140.2, 135.5, 132.0 (2C), 129.6 (2C), 128.9 (2C), 127.9 (2C), 127.7, 127.0 (2C), 126.8 (2C), 121.0, 85.6, 82.7, 60.3, 60.1, 44.3, 40.4, 37.1, 23.0, 21.5, 17.3； MS (ESI)：m/z (%) 508.2 ([M+Na]+, 100), 458.1 (17), 361.2 (12), 319.2 (4), 243.1 (10), 186.2 (7)； HRMS (ESI) [M+Na]+ C29H27NO4NaS calcd 508.1559, found 508.1552.. 4-Methyl-N-(3-(naphthalen-1-yl)prop-2-yn-1-yl)-N-((2-oxo-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-1-yl)methyl)benzenesulfonamide, ΙΙ-85e. 依 Sonogashira 反應條件。先將 Pd(PPh3)4(0.092 克，0.08 毫莫耳，0.02 當量)、碘化亞銅(0.031 克，0.16 毫莫耳，0.04 當量)以及 1-碘萘(1.220 克， 4.8 毫莫耳，1.2 當量)置入反應瓶中，加入三乙基胺(8.0 毫升，0.5 M)在氮氣系統下反應 30 分鐘，反應過程中須避光。接著再加入起始物含氮炔基酮化合物 ΙΙ-87(1.334 克，4.0 毫莫耳，1 當量)，以 TLC 追蹤反應。反應結束後，以飽和氯化銨水溶液終止反應，再以二氯甲烷 20 毫升萃取三次，所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以迴旋濃縮機濃縮後，經管柱色層層析純化(沖提液：乙酸乙酯/己烷 =1/5, Rf =0.28)，可得到白色固體產物 0.830 克，產率 45.2%。. 63.

(72) mp 124-125 °C； IR (CH2Cl2) 2946, 1708, 1598, 1349, 1162, 1091 cm-1； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.77 (m, 5H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.53 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 17.2 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H)；. 13. C NMR (100. MHz, CDCl3) δ 205.9, 144.0, 135.5, 133.0, 132.9, 130.6, 129.6 (2C), 128.9, 128.2, 127.8 (2C), 126.8, 126.4, 125.9, 124.9, 119.8, 86.9, 84.0, 60.4, 60.3, 44.5, 40.6, 37.1, 23.0, 21.3, 17.3； MS (ESI)：m/z (%) 482.1 ([M+Na]+, 100), 243.1 (22), 199.0 (7), 185.1 (5), 122.5 (10) ； HRMS (ESI) [M+Na]+ C27H25NO4NaS calcd 482.1402, found 482.1392.. N-(3-(2-bromophenyl)prop-2-yn-1-yl)-4-methyl-N-((2-oxo-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-1-yl)methyl)benzenesulfonamide, ΙΙ-85f. 依 Sonogashira 反應條件。先將 Pd(PPh3)4(0.092 克，0.08 毫莫耳，0.02 當量)、碘化亞銅(0.031 克，0.16 毫莫耳，0.04 當量)以及鄰溴碘苯(1.358 克，4.8 毫莫耳，1.2 當量)置入反應瓶中，加入三乙基胺(5.0 毫升，1 M) 在氮氣系統下反應 30 分鐘，反應過程中須避光。接著再加入起始物含氮炔基酮化合物 ΙΙ-87(1.334 克，4.0 毫莫耳，1 當量)，以 TLC 追蹤反應。反應結束後，以飽和氯化銨水溶液終止反應，再以二氯甲烷 20 毫升萃取三次，所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以迴旋濃縮機濃縮後，經. 64.

(73) 管柱色層層析純化(沖提液：乙酸乙酯/己烷=1/4, Rf =0.21)，可得到白色固體產物 1.292 克，產率 66.1%。 mp 116-117 °C； IR (CH2Cl2) 2945, 1709, 1594, 1349, 1163, 1092 cm-1； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23-7.09 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.49 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 17.2 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.19-2.00 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H)；. 13. C NMR (100. MHz, CDCl3) δ 205.8, 143.9, 135.3, 133.3, 132.2, 129.6 (2C), 129.5, 127.8 (2C), 126.7, 125.2, 124.3, 86.8, 84.3, 60.3, 60.2, 44.4, 40.4, 37.0, 23.0, 21.3, 17.3； MS (ESI)：m/z (%) 512.0 (100), 510.0 ([M+Na]+, 100), 293.1 (4), 272.1 (4), 243.1 (20), 229.1 (10), 199.0 (17), 138. 6 (22), 122.5 (34)； HRMS (ESI) [M+Na]+ C23H22NO4NaSBr calcd 510.0351, found 510.0350.. Ethyl 2-(3-(4-methyl-N-((2-oxo-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-1-yl)methyl)phenylsulfonamido)prop-1-yn-1-yl)benzoate, ΙΙ-85g. 依 Sonogashira 反應條件。先將 Pd(PPh3)4(0.092 克，0.08 毫莫耳，0.02 當量)、碘化亞銅(0.031 克，0.16 毫莫耳，0.04 當量)以及對碘基苯甲酸乙酯(1.325 克，4.8 毫莫耳，1.2 當量)置入反應瓶中，加入三乙基胺(5.0 毫升，1 M)在氮氣系統下反應 30 分鐘，反應過程中須避光。接著再加入起始物含氮炔基酮化合物 ΙΙ-87(1.334 克，4.0 毫莫耳，1 當量)，以 TLC 追蹤反應。反應結束後，以飽和氯化銨水溶液終止反應，再以二氯甲烷 20 65.

(74) 毫升萃取三次，所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以迴旋濃縮機濃縮後，經管柱色層層析純化(沖提液：乙酸乙酯/己烷=1/4, Rf =0.18)，可得到白色固體產物 1.424 克，產率 73.9%。 mp 92-93 °C； IR (CH2Cl2) 2951, 1710, 1597, 1349, 1162, 1082 cm-1； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.85 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39-7.30 (m, 2H),7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03-6.96 (m, 1H), 4.58 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.49 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 17.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.19-2.00 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.2Hz, 3H)；. 13. C NMR (100. MHz, CDCl3) δ 205.8, 165.7, 143.7, 135.4, 134.1, 132.1, 131.2, 130.2, 129.5 (2C), 128.0, 127.9 (2C), 122.5, 87.1, 84.5, 61.2, 60.3 60.1, 44.4, 40.6, 37.0, 23.0, 21.3, 17.3, 14.3；MS (ESI)：m/z (%) 504.1 ([M+Na]+, 100), 361.2 (7), 337.2 (7), 267.1 (7), 243.1 (25), 199.0 (8), 186.2 (12), 143.1 (10)； HRMS (ESI) [M+Na]+ C26H27NO6NaS calcd 504.1457, found 504.1457.. 4-Methyl-N-(3-(4-nitrophenyl)prop-2-yn-1-yl)-N-((2-oxo-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-1-yl)methyl)benzenesulfonamide, ΙΙ-85h. 依 Sonogashira 反應條件。先將 Pd(PPh3)4(0.069 克，0.06 毫莫耳，0.02 當量)、碘化亞銅(0.023 克，0.12 毫莫耳，0.04 當量)以及對碘硝基苯 (0.896 克，3.6 毫升，1.2 當量)置入反應瓶中，加入三乙基胺(5.0 毫升， 1 M)在氮氣系統下反應 30 分鐘，反應過程中須避光。接著再加入起始物 66.

(75) 含氮炔基酮化合物 ΙΙ-87(1.000 克，3.0 毫莫耳，1 當量)，以 TLC 追蹤反應。反應結束後，以飽和氯化銨水溶液終止反應，再以二氯甲烷 20 毫升萃取三次，所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以迴旋濃縮機濃縮後，經管柱色層層析(沖提液：乙酸乙酯/己烷=1/4, Rf =0.18)，可得到淡黃色固體產物 1.003 克，產率 73.6%。 mp 120-121 °C； IR (CH2Cl2) 2947, 1709, 1595, 1520, 1345, 1163, 1091 cm-1； 1. H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz,. 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.44 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.58 (dt, J = 17.3 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.97 – 1.84 (m, 1H), 1.77 – 1.66 (m, 1H)；. 13. C. NMR (100 MHz, CDCl3) δ 205.9, 147.1, 143.9, 135.5, 132.2 (2C), 129.6 (2C), 128.8, 127.9 (2C), 123.3 (2C), 87.7, 83.7, 60.2, 60.1, 44.4, 40.2, 37.0, 22.9, 21.4, 17.2； MS (ESI)：m/z (%) 477.1 ([M+Na]+, 100), 308.6 (7), 243.1 (5), 199.0 (5), 143.1 (7), 122.5 (8)； HRMS (ESI) [M+Na]+ C23H22N2O6NaS calcd 477.1096, found 477.1102.. 67.

(76) 3.2.2 異喹啉化合物之合成. 4-Benzoyl-2-tosyl-1,2,3,4,6,7-hexahydroisoquinolin-8(5H)-one, ΙΙ-108a. 取一高壓管，加入起始物 ΙΙ-85a(0.050 克，0.1221 毫莫耳，1 當量)，. 以二氯甲烷(1.2 毫升，0.1 M)溶解，加入 HNTf2(0.003 克，0.0122 ，毫莫耳，0.1 當量)，加熱至 40 °C，以 TLC 追蹤反應。反應 70 分鐘，反應結束，將反應回室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液 5 毫升終止反應，以二氯甲烷 5 毫升萃取三次，有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以迴旋濃縮儀濃縮。經管柱色層層析純化(沖提液：乙酸乙酯/己烷=1/2, Rf =0.21)，可得到白色故體產物 0.041 克，產率 83 %。 mp 210-211 °C； IR (CH2Cl2) 2926, 2863, 1669, 1597, 1348, 1166, 1092 cm-1； 1. H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.69-7.61 (m, 3 H),. 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.59 (dd, J = 7.3 Hz, 5.5 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.77 (ddd, J = 12.3 Hz, 5.5 Hz, 1.0 Hz, 1 H), 3.56 (ddd, J = 16.4 Hz, 4.9 Hz, 2.5 Hz, 1 H), 3.08 (dd, J = 12.3 Hz, 7.8 Hz, 1 H), 2.46-2.39 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.12-1.84 (m, 3 H)； 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 197.6, 196.5, 152.2, 144.0, 136.0, 134.2, 133.1, 131.2, 129.8 (2C), 129.2 (2C), 128.6 (2C), 127.8 (2C), 48.7, 46.1, 43.1, 37.6, 29.3, 22.2, 21.5； MS (ESI)：m/z (%) 432.1 ([M+Na]+, 100), 302.1 (12), 286.0873 (17), 279 (17), 243.1 (67), 229.0 (17), 199.0 (30), 190.0 (15), 144.1 (23), 143. 1 (30), 139 (32), 122.5 (63), 127 (33)； HRMS (ESI) [M+Na]+ 68.

(77) C23H23NO4NaS calcd 432.1245, found 432.1236. 由正己烷與二氯甲烷在-30 °C 下進行再結晶得到淡黃色晶體，適用於 X-ray 繞射分析。. 圖 3-1 化合物 ΙΙ-108a X-ray 繞射分析. 4-(4-Methoxybenzoyl)-2-tosyl-1,2,3,4,6,7-hexahydroisoquinolin-8(5H)one, ΙΙ-108b O NTs. O OMe II-108b. 取一高壓管，加入起始物 ΙΙ-85b(0.050 克，0.1138 毫莫耳，1 當量)，. 以二氯甲烷(1.1 毫升，0.1 M)溶解，加入 HNTf2(0.003 克，0.0112 ，毫莫耳，0.1 當量)，加熱至 40 °C，以 TLC 追蹤反應。反應 5 分鐘，反應結束，將反應回室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液 5 毫升終止反應，以二氯甲烷 5 毫升萃取三次，有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以迴旋濃縮儀濃縮。經管柱色層層析純化(沖提液：乙酸乙酯/己烷 =1/2, Rf =0.14)，可得到白色固體產物 0.030 克，產率 60 %。 mp 77-78 °C； IR (CH2Cl2) 2926, 2852, 1668, 1600, 1348, 1260, 1166, 1092 cm-1； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 8.1 69.

(78) Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.18 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.46 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 12.0 Hz, 8.5 Hz, 1H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.41 (s, 3 H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.10-1.84 (m, 3H)；. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 196.6,. 195.9, 164.4, 152.6, 143.9, 133.0, 131.1 (2C), 130.0, 129.8 (2C), 129.0, 127.7 (2C), 114.3 (2C), 55.6, 48.2, 46.3, 43.1, 37.5, 29.1, 22.1, 21.5； MS (ESI)：m/z (%) 462.1 ([M+Na]+, 100), 440.2 (8), 398.2 (14), 398.1 (100), 388.2 (12), 319.2 (10)； HRMS (ESI) [M+Na]+ C24H25NO5NaS calcd 462.1351, found 462.1361.. 4-(4-Methylbenzoyl)-2-tosyl-1,2,3,4,6,7-hexahydroisoquinolin-8(5H)-one, ΙΙ-108c. 取一高壓管，加入起始物 ΙΙ-85c(0.050 克，0.1181 毫莫耳，1 當量)，. 以二氯甲烷 (1.2 毫升，0.1 M)溶解，加入 HNTf2 (0.003 克，0.0120 ，毫莫耳，0.1 當量)，加熱至 40 °C，以 TLC 追蹤反應。反應 10 分鐘，反應結束，將反應回室溫，以飽和碳酸氫鈉水溶液 5 毫升終止反應，以二氯甲烷 5 毫升萃取三次，有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，以迴旋濃縮儀濃縮。經管柱色層層析純化 (沖提液：乙酸乙酯/己烷 = 1/2, Rf =0.2)，可得到白色固體產物 0.032 克，產率 63 %。 mp 207-208 °C； IR (CH2Cl2) 2925, 1672, 1606, 1350, 1165, 1092 cm-1； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 70.

(79) 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.14 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 12.1 Hz, 5.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 12.1 Hz, 8.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.11-1.86 (m, 3H)；. 13. C NMR (100 MHz, CDCl3) δ. 197.2, 196.6, 152.4, 145.4, 143.9, 135.5, 131.0, 130.1, 129.8 (2C), 129.7 (2C), 128.7 (2C), 127.8 (2C), 48.6, 46.2, 43.1, 37.5, 29.2, 22.1, 21.7, 21.5；MS (ESI)： m/z (%) 446.1 ([M+Na]+, 100), 314.1 (12), 313.6 (25), 309 (22)； HRMS (ESI) [M+Na]+ C24H25NO4NaS calcd 446.1402, found 446.1401.由正己烷與二氯甲烷在-30 °C 下進行再結晶得到淡黃色晶體，適用於 X-ray 繞射分析。. 圖 3-2 化合物 ΙΙ-108c X-ray 繞射分析. 4-([1,1'-Biphenyl]-4-carbonyl)-2-tosyl-1,2,3,4,6,7-hexahydroisoquinolin8(5H)-one, ΙΙ-108d O NTs. O. II-108d. 71.