細菌的 抗藥性

一般報導

生命會自尋出路

細菌的 抗藥性

近年來，由於抗生素的大量使用，

已導致細菌產生抗藥性的現象日趨嚴重，

為了改善及防止這種情況繼續惡化，

國家級單位如「衛生署疾病管制局」與

「國家衛生研究院」

已大力宣導正確用藥的觀念。

■吳天鳴 朱延和

抗生素的發現

一九二八年，弗萊明（Alexander Fleming）在英國倫 敦聖瑪麗醫院任職時，無意中在一個被污染的培養皿中 發現，原本打算培養的葡萄球菌，它的生長現象竟被一 種青綠色的黴菌（青黴菌）所抑制，因此弗萊明推測，

青黴菌的分泌物應該具有抑制細菌生長的功效。由於這 種抑菌物質是青黴菌的分泌物，因此弗萊明將其命名為 青黴素（Penicillin），並於一九二九年，將其觀察到的現 象首度發表在《英國實驗病

理學期刊》，但當時並沒人 理會這個醫學史上的重大發 現。

由於當時弗萊明並無 法將青黴素純化出來，因此 他只能以含有微量青黴素的 粗培養液進行實驗，雖然這 些粗培養液能夠有效殺死試 管中的細菌，但當餵食給被 細菌感染的兔子或老鼠時，

卻發現無抑菌的能力。這樣 的實驗結果，使得弗萊明認 為青黴素在動物體內無法繼 續維持其殺菌的效力，因此

在發表幾篇論文後，就終止了這個研究，使得抗生素的 發展停頓了將近十年之久。直到一九三九年，才再度由 澳洲旅英病理學家弗洛理（Howard Walter Florey）及其同 僚錢恩（Ernst Boris Chain）繼續進行這個抗生素的研 究。

一九四○年，弗洛理與錢恩首度從青黴菌的粗培養 液中純化出青黴素，並用「老鼠保護試驗法」進行動物 實驗。首先，他們將致死劑量的細菌注入八隻老鼠的體

http://www.nhri.gov.tw/nhri_org/pp/antibio/pdf/dm2.pdfhttp://search.eb.com/nobel/micro/211-69.html http://helios.bto.ed.ac.uk/bto/microbes/penicill.htm

弗萊明博士於一九二八年，意外發現葡萄球菌的生長現象，竟被一種青綠色的黴菌—— 青黴菌所 抑制，這個醫學界的重大發現，亦讓他獲頒一九四五年的諾貝爾生理醫學獎。右圖是青黴菌抑制 藤黃微球菌的實驗，很明顯地，在青黴菌的周圍，藤黃微球菌是無法生長的，而這個實驗的結 果，正好可以讓我們回想當時弗萊明博士發現青黴素的情境。

內，其中四隻再追加那些初步純化出來的青黴素，結果 發現只有那些注射過青黴素的老鼠存活下來。一九四一 年，青黴素首度進行人體試驗，並證實它能有效治療經 由細菌感染的症狀。同年，弗洛理到美國商談青黴素的 量產方法，再加上第二次世界大戰的催生，因此在一九 四二年，青黴素得以順利量產與應用。於一九四五年，

弗萊明、弗洛理與錢恩三人，更因發現、純化與量產青 黴素而獲頒諾貝爾生理醫學獎。

由於青黴素的發現及其神奇的療效，引起了其他抗 生素的研究風潮，例如一九四四年，瓦克斯曼（Selman

Waksman）在灰色鍊黴菌中發現鍊黴素，由於鍊黴素是

氯黴素、新黴素、土黴素、四環素都相繼在一九五 四年前發現，而萬古黴素亦於一九五六年，由東方鏈黴 菌屬的發酵物中純化出來，接著往後的十年間，新的抗 生素如卡那黴素、灰黃黴素、巴龍黴素、林可黴素、慶 大黴素、妥布黴素陸續發現，直到一九六○年代末期，

人類可用來對抗細菌的武器已不下十數種，這樣蓬勃的 抗生素研究結果，讓人類順利地脫離一九四○年代前飽 受傳染病威脅的窘境。

抗生素的種類與功能

抗生素是一種相當理想的殺菌藥物，因其具有良好 的選擇性毒性，也就是說，抗生素只會針對病原細胞作 用，而對人體細胞無害。一般而言，由於菌體細胞與人 類細胞在結構與代謝模式上有很大的差異，如前者具細 胞壁，而後者無，使得抗生素容易辨識並攻擊病原菌，

所以這類藥物的選擇性毒性通常比較高，也就是說其副 作用比較低。

自一九四一年青黴素應用於臨床以來，經各方微生 物學家及生化學家的努力，迄目前為止，已發現的抗生 素種類已達幾千種之多，依據美國疾病管制局的檔案資 料顯示，目前臨床使用的抗生素就有一百五十多種。這 些抗生素主要是從微生物的培養液中純化，或者經合成 或半合成的方法所製得，依其抑菌模式可概分為核酸合 成抑制劑、蛋白質合成抑制劑、細胞膜功能抑制劑及細 胞壁合成抑制劑四大類。

「核酸合成抑制劑」的代表性藥物有磺胺類、口林酮類 及立放平，它們都是藉由抑制菌體核酸正常代謝而達到 殺菌功效的藥物。例如在去氧核醣核酸（DNA）的合成 過程中，細菌必須自行製造葉酸，而人類細胞則可以自 食物中取得，因此，若能抑制菌體內葉酸的合成，就能 停止細菌的增長，而且不會傷害人類細胞，像磺胺類藥 物，就是利用這個差異而選擇性地殺害病原菌。另外，口林 酮類藥物是抑制螺旋酉每的活性，使DNA形成超螺旋結構 的步驟受阻而達到滅菌的效果。立放平則是抑制細菌核 醣核酸（RNA）——聚合酉每的活性，使得DNA轉錄RNA 的動作受阻，最後因無法合成必要酵素而達到滅菌的功 效。

蛋白質是生物體必要的代謝物質之一，因此在不影 響人類細胞的正常代謝下，任何具專一性，並能有效抑 制菌體內蛋白質合成的機制均可用來設計藥物，目前利 用這種作用機轉的抗生素有胺基醣草類、四環黴素類、

綠黴素等，這些藥物一般歸類為「蛋白質合成抑制劑」。

此類藥物之所以對菌體具有選擇性毒性，主要是在於菌

亞利山大．弗萊明博士（左）、霍華德．弗洛理教授（右）及 其同僚歐內斯特．錢恩先生（中）三人，因發現、純化與量 產青黴素而共同獲頒一九四五年的諾貝爾生理醫學獎。

http://www.nobel.se/medicine/laureates/1945/

甘

體細胞與人類細胞的核醣體組成不同所造成，而核醣體 就是蛋白質合成的位點，因此藥物只要能選擇性地作用 在菌體細胞的核醣體上，就能有效地抑制菌體合成蛋白 質，進而殺死菌體。而這種機轉並不會影響到人類細胞 中的蛋白質合成，因為此類藥物不會作用在人類細胞的 核醣體上。

細胞膜是一種由磷脂和蛋白質分子所構成的半透 膜，具有選擇性通透與主動運輸兩大功能，因此對菌體 而言，其重要性並不亞於細胞壁。但由於黴菌與細菌的

細胞膜構造與動物細胞的結構不同，所以較易受到多烯 類或多黏桿菌素類抗生素的破壞，因而影響菌體細胞膜 的通透性，這是抗生素另一個抑菌的方式，一般而言，

這類藥物均歸類為「細胞膜功能抑制劑」。

例如大腸菌素與多黏桿菌素類，一般是具有界面活 性的物質，能選擇性地與細胞膜中的磷脂結合；而制黴 菌素和安福黴素 B 等多烯類抗生素，可與黴菌細胞膜中 的固醇類物質結合。這兩大類的藥物均能使細胞膜的通 透性增加，最後因菌體內的蛋白質、核酸、胺基酸、醣

抗生素的分類 代表性藥物 所使用的抗菌機轉

細胞壁 青黴素類 抑制細胞壁的交聯步驟，使得新生的細胞壁鬆散而無法抵抗體內強大的逆滲透壓。

合成抑制劑菌 頭孢菌素類

萬古黴素 阻止轉醣酉每、月太基轉移酉每和羧胜酉每的作用，使得新生的細胞壁鬆散而無法抵抗菌體內強大的逆滲 透壓。

細胞膜 大腸菌素 破壞或抑制細胞膜的主動運輸功能，使其失去控管大分子或離子進出的正常機制。

功能抑制劑 多黏桿菌素類 安福黴素B

核酸 磺胺類 抑制葉酸的代謝途徑，進而阻害DNA、RNA、蛋白質的合成。

合成抑制劑 口林酮類 抑制使DNA形成超螺旋結構的螺旋酉每，使DNA合成受阻。

立放平 抑制細菌RNA－聚合酉每的活性，使得DNA轉錄RNA的動作受阻。

蛋白質 四環黴素類 抑制聯結胺基酸的tRNA和核醣體的A Site結合，進而抑制蛋白質的合成。

合成抑制劑 胺基醣草類 它們與30S及50S核醣體亞基結合並破壞mRNA--核醣體的初始複合物，進而抑制蛋白質的合成。

綠黴素 阻止tRNA末端的氨醯基和月太鏈轉移酉每結合，進而抑制蛋白質的合成。

抗生素 是微生物的分泌物，經純化後，可有效地用來抑菌或殺菌，即使在很低的濃度時，亦具有相當的抑菌能力。目前抗生 素的種類繁多，依其抑菌的方式，可概分為細胞壁合成抑制劑、細胞膜功能抑制劑、核酸合成抑制劑、蛋白質合成抑制劑四大

類。 http://pharma1.med.osaka-u.ac.jp/textbook2/Antiinfective/Antiinfective.html

磺胺類 口林酮類

綠黴素類 四環黴素類 胺基醣草類 巨環類

青黴素類 頭孢菌素類 弗斯黴素 萬古黴素 大腸菌素

多黏桿菌素類 安福黴素類 B

RNA聚合酉每合成阻害

細胞壁合成阻害

蛋白質合成阻害

細胞膜功能阻害 葉酸合成阻害 DNA螺旋酉每合成阻害

立放平

甘

甘

外，另一個很大的差異是菌體細胞具有「細胞壁」，而人 類細胞沒有。由於菌體會利用主動運輸來濃縮溶質，使 得體內的逆滲透壓高達5∼20大氣壓，為了抵抗這股強大 的壓力，菌體必須有個高強度的細胞壁來保護。然而，

細胞壁為何具備這項特性，就必須由其結構來說明。

一般而言，革蘭氏陽性菌的細胞壁是由「N—乙醯葡 萄糖胺」、「N—乙醯胞壁酸」、「短五胜月太」與「交聯胜 月太」四部分所構成的，為了提供高強度的特性，菌體必須 將這些構築基塊，依序串聯在一起。首先，二磷酸尿草—

N—乙醯胞壁酸會依序與胺基丙酸、麩胺酸、離胺酸及一

青黴素如何在菌體細胞壁上「打洞」

乙內醯胺類抗生素是目前全球使用最廣泛的抗生 素，青黴素與頭孢菌素均屬此類；在化學結構上，它們 都包含一個四環的乙內醯胺環，其生物活性與這個特別 的結構有關，因此某些耐藥菌會產生乙內醯胺酉每來破壞 這個結構，使這類藥物失去殺菌的功能。乙內醯胺類抗 生素主要的功能在於阻止菌體細胞壁正常的合成步驟，

使得細胞壁脆弱而失去抵抗逆滲透壓的能力，最後因菌 體破裂而達到殺菌的目的。

從化學的角度來看，此類抗生素之所以具備這項能 力，其原因是在細胞壁的合成過程中，包含了「聚醣鏈 的增長」及「聚醣鏈的交聯」兩個重要的步驟，而這些 反應必須分別在「胜醣酉每」及「月太基轉移酉每」的催化下 才能順利進行，青黴素就是因部分結構和短五胜月太鏈中 的D-Ala-D-Ala在立體結構上非常類似，因此會競爭性地 抑制月太基轉移酉每，使細胞壁的交聯程序受阻，進而達到 殺菌的目的。

生長中的葡萄球菌受到抗生素的阻害，使得其細胞壁破裂而大 量外漏細胞質。

http://www.xtec.es/centres/a8044821/ciencia/penicilina6.htm

化合物和離子外漏而達到殺菌的目的。

菌體的細胞壁結構強韌，能抵抗菌體內強大的逆滲 透壓，因此具有保護和維持菌體正常形態的功能。由於 細胞壁是微生物特有且必需的構造，因此只要能有效地 抑制細胞壁合成，就能選擇性地殺死病原菌，利用這個 方式抑菌的藥物包括青黴素、頭孢菌素類、萬古黴素 等，而這些藥物一般歸類為「細胞壁合成抑制劑」。簡言 之，這類藥物的目的就是在細胞壁上打洞，使得該處細 胞膜因失去保護而破裂，最後因細胞質大量外漏而達到 殺菌的目的。

雖說這類藥物都是以破壞細胞壁為目的，但更深入 些來看，其實青黴素與萬古黴素的挖洞方式卻有些不 同，為了探討這個差異，後續將以更深入的化學觀點來 描述細胞壁的合成及此類藥物的作用機制。

聚合與交聯作用使細胞壁具高強度

菌體細胞除了許多生物代謝模式不同於人類細胞

甘

甘

甘

甘

細菌抗藥性的檢驗

自青黴素應用於臨床以來，由於它神奇的治療效 果，使得抗生素被廣泛使用，目前甚至有濫用的情況，

因此造成經由適應性突變而產生的耐藥細菌越來越多，

使得「抗生素感受性試驗」的分析愈顯重要，其主要功 能是用來檢測細菌的耐藥性，或確定病原細菌對哪些藥 物具有抗藥性，以提高對症下藥的保證。

生化專有名詞導讀

胺基酸（amino acid） 由一個胺基（-NH²）、一 個羧基（-COOH）、一個氫原子及一個獨特的官能 基共同接在一個碳上而形成α—碳結構。例如甘 胺酸（glycine；Gly）、胺基丙酸（alanine；

A l a ）、 麩 胺 酸 （ g l u t a m a t e ； G l u ）、 離 胺 酸

（lysine；Lys）…等，都是胺基酸的一種，它們 是組成胜月太或蛋白質的基塊。

胜月太（peptide） 在胺基酸與胺基酸之間，分別 以羧基（-COOH）及胺基（-NH2）經脫水反應而串 聯在一起的線型短鏈化合物，在化學結構上與蛋 白 質 無 異 ， 只 是 組 成 的 胺 基 酸 數 量 較 少 。 例 如

「短五胜月太鏈（L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala）」 與「交聯胜月太鏈（Gly）5」均屬之。

胺基酸的立體化學 由於α—碳上同時接了四種不相同的官能基，因而產生了兩種在立體空間上無法完全重疊的形式，為 了分辨它們，分別以L-胺基丙酸（L-alanine）及D-胺基丙酸﹙D-alanine﹚區分之。一般而言，只有L-胺基丙酸會構成蛋 白質，但細菌有時會以D-胺基丙酸來修飾其胜月太鏈，例如「短五胜月太」中就包含了兩種D形態的胺基酸﹙D-alanine；D- glutamate﹚。

O OH

HO HO

NHAc

O O

L-Ala D-Glu L-Lys D-Ala D-Ala

P O O

O- P O^- O

O

H₃C CH₂

CH3

CH3 CH3

9 Gly Gly Gly Gly Gly

L-Ala D-Glu L-Lys

D-Ala L-Ala D-Glu L-Lys D-Ala

L-Lys D-Glu L-Lys D-Ala L-

D- L-Lys D-Ala

L-Ala D-Glu L-Lys D-Ala L-Ala

D-Glu L-Lys D-Ala

L-Ala D-Glu L-Lys D-Ala

L-Ala D-Glu L-Lys D-Ala

L- D- L-Lys D-Ala L-

D- L-Lys D-Ala HO

H₂N C O

NH D-Ala

D-Ala H₂N D-Ala

D-Ala

D-Ala

H O

OH

OH

H H

NH H OH CH2OH

H

C O

CH₃

H O

OH

OH

H H

NH H O CH2OH

H

C O

CH₃ C

COOH H₃C H

D-Ala

O O

O

HO

NHAc

( )

( )

N- N-

革蘭氏陽性菌的細胞壁具有「N-乙醯葡萄糖胺」、「N-乙醯胞壁酸」、「短五胜月太」與「交聯胜月太」四個構築基塊，依序在轉 醣酉每及交聯胜月太基轉移酉每的催化下，使胜醣鏈增長並交聯，最後形成強韌的網狀細胞壁。

月生醣聚合

月生醣交聯

（轉醣酉每）

N—乙醯葡萄糖胺 N—乙醯胞壁酸 具網狀結構的正常細胞壁

（月太基轉移酉每）

一般而言，抗生素感受性試驗的定性分析結果可分 為「抗藥性」、「敏感性」及「中間性」三種。若分析結 果為抗藥性，表示此藥物並無法有效抑制該株細菌生 長，也就是說，醫生不能按常規或以往成功的經驗進行 治療，而必須選用其他的藥物；相反地，若結果為敏感 性，則表示該株病原菌對此藥並無抗藥性，因此醫生可 以將其當成用藥的選擇。

在抗生素感受性試驗中，「紙錠擴散法」是相當常 用的一種方法。一般而言，其檢測步驟是先將待測菌液 以攝氏37度的條件振盪培養隔夜，接著利用無菌棉花棒 沾取菌液，並均勻塗滿培養基，然後將已塗滿待測菌液 的培養盤置於抗生素紙錠分置器之下，壓下各種抗生素 紙錠，最後置於攝氏37度培養室中培養，隔日以尺測量 抑制環的大小來決定其為敏感性、中間性或是抗藥性。

由上述紙綻擴散法的分析流程來看，其特點是方便、易 操作；且測定的藥物隨意可變，靈活性強；最重要的是

左圖中，由於月太基轉移酉每具有正常的生物活性，因此可以順利催化胜醣鏈的交聯工作，最後形成強韌的網狀細胞壁。反觀右 圖中的月太基轉移酉每，因受乙內醯胺類抗生素(如青黴素)的抑制，使其無法順利進行催化交聯的工作，最後導致鬆散細胞壁的 產生。

由於青黴素的部分立體結構與短五胜月太鏈的末端立體結構 類似，故會競爭月太基轉移酉每，進而抑制細胞壁的交聯。

無法順利進行 可順利進行

強韌的健康細胞壁（交聯後） 鬆散的病變細胞壁（無交聯）

胜醣交聯的工作 胜醣交聯的工作

青黴素的 立體結構

短五胜月太鏈的 末端立體結構 未受抑制的

椛基轉移

受青黴素抑制的

椛基轉移

＋

紙綻擴散法有一套完善的品質控制方法，其結果可靠。

抗萬古黴素腸球菌的種類

在利魯唑（Synercid）與采福適（Zyvox）這兩款新

藥臨床應用以前，「萬古黴素」一直是抗菌藥物的最後 一道防線，素有「銀色子彈」的美名。由於近年來人類 大量的使用，已陸續發現抗萬古黴素腸球菌（VRE）及 抗萬古黴素金黃色葡萄球菌（VRSA），並引起專家學

抗生素感受性試驗 為測試抗生素能否有效 抑菌的一種方法，例如右圖就是一個常用 抗生素對大腸桿菌的感受性試驗。從這個 實驗中，可以清楚地看出，像鏈黴素、四 環黴素及綠黴素對大腸桿菌是具有相當明 顯的生長抑制能力，所以在其抗生素紙錠 的周圍都無大腸桿菌生長，反觀其他抗生 素對於大腸桿菌的抑制則不具效果。

PG 青黴素 S 鏈黴素*

T 四環黴素*

C 綠黴素*

E 紅絲菌素 FC 梭鏈孢酸 MT 咪唑尼達 NO 諾佛黴素

打星號*者，表示該種抗生素能有效 地抑制細菌生長。

抗萬古黴素腸球菌（vanC 型菌株）

VCM(＋) TEM(＋)

VCM(＋) TEM(＋) 腸球菌（不具抗藥性）

VCM(－) TEM(＋) 抗萬古黴素腸球菌（vanB型菌株）

抗萬古黴素腸球菌（vanA 型菌株）

VCM(－) TEM(－)

http://idsc.nih.go.jp/others/vre2-1.html

腸球菌幾乎可發現於任何地方﹙如土壤、水中、食物、植物、動物…﹚，一般而言，它們對萬古黴素是不具抗藥性的﹙左 下﹚，但自從一九八六年首度發現抗萬古黴素腸球菌﹙VRE﹚以來，目前根據其對萬古黴素及壁黴素的抗藥能力，可粗分為 vanA、vanB 及vanC 三型。vanA 型菌株對萬古黴素及壁黴素都具有高度抗藥性﹙右上﹚；vanB 型菌株對萬古黴素具有中度 抗藥性，而對壁黴素則為感受性﹙右下﹚；vanC 型菌株對萬古黴素呈低度抗藥性，而對壁黴素則為感受性﹙左上﹚。

http://web.ukonline.co.uk/webwise/spinneret/microbes/sendsk.htm

細菌受抑制而無法生長的區域

細菌正常生長的區域

VCM(＋)：萬古黴素具抑菌能力 TEM(-)：壁黴素不具抑菌能力

NO MT

FC E T C

S

PG

L-Lys

L-Lys D-Ala H2N

L-Lys

L-Lys D-Ala H2N

D-Ala L-Lys

D-Glu

L-Lys D-Ala H2N

D-Ala

L-Ala D-Glu L-Lys D-Ala L-Ala

D-Glu L-Lys D-Ala

L-Ala

D-Glu

L-Lys

D-Ala

L-Ala D-Glu L-Lys L- D- L-Lys

D-Ala L-

D- L-Lys D-Ala

D-Lac

O P O

O

O- P O^- O

O

H3C

CH2 CH3

CH3 CH3

9 O

OH

HO HO

NHAc

O O

O

HO

NHAc O

L-Ala D-Glu L-Lys O

O O

O O

HO OH OH O HO H2N

Me Me

H N O

N O

NH2 H O Cl

HO HN O H2 N Me

H

O Cl HN

HO H

N

O HN

O H OH

OH

COO^-OH H

(Gly)₅ H

H H

O P O

O

O- P O^- O

O

H3C

CH2 CH3

CH3 CH3

9 O

OH

HO HO

NHAc

O O

O

HO

NHAc O

L-Ala D-Glu L-Lys O

O O

O O

HO OH OH O HO H2N

Me Me

H N O

N O

NH2 H O Cl

HO HN O H2 N Me

H

O Cl HN

HO H

N

O HN

O H OH

OH

COO^-OH H

(Gly) 5 H

H H

N-Acyl-D-Ala-D-Ala N-Acyl-D-Ala-D-Lac

L-Lys D-Glu L-Lys D-Ala H2N

D-Ala

HO PP

L-Lys D-Glu L-Lys H2N

HO P P

L-Lys D-Glu L-Lys D-Ala H2N

D-Ala

HO P P

D-Ala C O

NH D-Ala

L-Lys D-Glu L-Lys D-Ala H2N

HO PP

L-Lys D-Glu L-Lys H2N

HO P P

L-Lys D-Glu L-Lys D-Ala H2N

HO PP

D-Ala C O

L-Lys

L-Lys D-Ala H2N

D-Ala L-Lys

L-Lys D-Ala H2N

D-Ala L-Lys

D-Glu

L-Lys H2N

D-Ala D-Lac

NH N

O O O -O

H

NH O

O O O -O

D-Lac

D-Lac O

D-Lac

D-Ala D-Ala

1000

萬古黴素類似杯形的分子結構與正常細胞壁前質末端的D-Ala-D-Ala在立體上有很好的契合，而且這界面上能產生五個氫 鍵，使得萬古黴素能有效占據到恰當的位置，進而阻止胜醣鏈的增長與交聯步驟（左圖）；反觀具抗藥性的細胞壁前質，由 於其末端的化學結構已改為D-Ala-D-Lac，使得萬古黴素對其親合力下降達一千倍之多（右圖）。

細 胞 膜

萬古黴素對此 結構的親合力 約下降1000倍

N-Acyl-D-Ala-D-Ala N-Acyl-D-Ala-D-Lac

萬古 黴素 氫鍵

月生醣鍵的交聯 步驟正常進行 月生醣鍵的增長

步驟正常進行

步驟受到抑制

月生醣鍵的交聯 步驟受到抑制

鬆散 強

韌

放大 放大

生化專有名詞導讀

乳酸（lactate；Lac） 由一個羥基（-OH）、一個羧基（- COOH）、一個氫原子（H）及一個甲基（-CH3）共同接在一個碳 上而形成α—碳結構。由於α—碳上的四個官能基均不相 同，因此具有「D-乳酸」（D-Lac）與「L-乳酸」（L-Lac）這 兩個立體異構物。一般來說，多數的微生物會將丙酮酸代謝 成L-乳酸，但有些具抗藥性的菌株，亦可利用D-乳酸來完成 某些特殊的功能，例如抗萬古黴素腸球菌，就可利用D-乳酸

（D-胺基丙酸的類似物）來合成D-Ala-D-Lac這個細胞壁基 塊，這樣的修飾，將導致其細胞壁對萬古黴素具有一定程度 的抵抗力。

者、醫療人員及大眾的高度關切及研究，期能求得解決 的方案。

在一些對萬古黴素具抗藥性的細菌研究中，抗萬古 黴素腸球菌可說是被系統化研究最為透徹的，一般根據 其對萬古黴素及壁黴素的抗藥能力，而區分為vanA、

vanB及vanC三種菌株。

「vanA菌」是從屎腸球菌、糞腸球菌中分離出來的，

一般而言，它們對萬古黴素及壁黴素都具有高度抗藥 性。從生化的角度來看，vanA型菌株的抗藥性基因是位 於質體上，它可經由接合作用將含有抗藥性的基因傳遞 到另一株細菌內，而這種傳遞方式亦可能發生在不同的 菌種間，因而導致抗藥性的擴散與蔓延，這也是近幾年 抗萬古黴素金黃色葡萄球菌（VRSA）激增的原因之一。

「vanB 菌」可從屎腸球菌、糞腸球菌、母雞腸球菌 中分離出來，其抗藥性基因是位於細菌的染色體上，雖 然它的傳遞頻率較vanA 型菌株低，但依然可經由接合作 用將含有抗藥性的基因片段傳遞到另一株細菌上。一般 而言，vanB型菌株對萬古黴素具有中度抗藥性，而對壁 黴素則為感受性。

「vanC菌」是從母雞腸球菌、酪黃腸球菌中分離出來 的，其抗藥性基因所在的位置與vanB 型菌株相同，都是 位於細菌的染色體上，但該段基因不具有傳遞性。一般 而言，vanC型菌株對萬古黴素呈低度抗藥性，而對壁黴 素則為感受性。

抗萬古黴素腸球菌如何對抗萬古黴素

一般來說，萬古黴素主要是用來殺害像腸球菌、鏈

球菌及葡萄球菌這類革蘭氏陽性菌的抗生素，但對革蘭 氏陰性菌（如大腸桿菌）則比較無效，其主要原因是革 蘭氏陰性菌在細胞壁外尚有一層外膜，它會阻礙萬古黴 素直接與細胞壁前質結合，因此革蘭氏陰性菌天生就對 萬古黴素具有很高的抵抗力。

萬古黴素類似杯形的分子結構與細胞壁前質末端的

D-Ala-D-Ala

結合的專一性，使得萬古黴素易於跟細胞壁前質末端的

D-Ala-D-Ala

胜醣上，並使得後續的轉醣酉每與月太基轉移酉每無法繼續作 用。經由上述一連串的抑制動作，使得新生的細胞壁鬆 散而無法抵抗菌體內強大的逆滲透壓，最後導致菌體破 裂而達到殺菌目的。

雖然萬古黴素巧妙地抑制細胞壁成長而達到殺菌的目 的，但細菌並未因此而絕跡，由於其適應性的突變能力，

為它們自己打造了一套抗藥的機制。例如抗萬古黴素腸球 菌就將原來細胞壁前質末端的D-Ala-D-Ala 改造成D-Ala-D-

Lac，這種新型的細胞壁結構，使萬古黴素對其親合力下降

吳天鳴　朱延和

中正大學化學暨生物化學研究所

□