台灣產植物之抗癌與抗病毒活性成分研究(I~III)

行政院國家科學委員會專題研究計畫 成果報告

台灣產植物之抗癌與抗病毒活性成分研究

計畫類別： 整合型計畫 計畫編號： NSC91-2323-B-006-001- 執行期間： 91 年 01 月 01 日至 91 年 12 月 31 日 執行單位： 國立成功大學化學系（所） 計畫主持人： 吳天賞 共同主持人： 吳培琳，郭長生，郭悅雄，郭城孟，徐鳳麟，張永勳，陳益昇， 林忠男，吳永昌，沈雅敬，劉和義 報告類型： 完整報告 處理方式： 本計畫涉及專利或其他智慧財產權，2 年後可公開查詢

中 華 民 國 92 年 5 月 12 日

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行政院國家科學委員會專題研究計畫成果報告

(第三年)

計畫名稱：台灣產植物之抗癌與抗病毒活性成分研究(I~III) 計畫編號：NSC 91－2323－B－006－001 執行期間：91 年 1 月 1 日至 9 1年 12 月 31 日 計畫主持人：吳天賞 國立成功大學 共同主持人： 吳培琳（國立成功大學）郭悅雄（國立台灣大學）徐鳳麟（台北醫學大學） 張永勳（中國醫藥學院）林忠男（高雄醫學大學）陳益昇（高雄醫學大學） 吳永昌（高雄醫學大學）沈雅敬（國立中山大學）郭城孟（國立台灣大學） 郭長生（國立成功大學）劉和義（國立中山大學） 計畫參與人員：專任助理 黃琇吟 一、中文摘要 完成全省 402 種植物採集、鑑定、建 立名錄、剪裁、乾燥、包裝處理，並送交 各教授完成初步萃取工作與活性篩選。成 分研究部分，共完成 9 種植物的不同部位 之成份研究，並分離得到 15 種以上具有抗 癌及抗病毒活性的化合物。活性化合物的 合成部份，共合成出 132 個化合物，其中 兩種具有抗癌活性。已發表相關論文 12 篇 及相關專利 1 件申請中。尚待發表論文 20 篇以上；部分則將經討論後決定是否申請 專利。未來將致力於迄今已分離出各種具 抗病毒及抗癌活性的化合物類型，進一步 開發成為藥物，作更深入的探討與研究。 關鍵詞：植物採集，成份研究，抗癌及抗 病毒活性。 Abstract

402 plants were collected, identified, processed, and sent to extract for testing the biological activity. In the constituents isolation projects, 9 plants were studied and more than 15 anticancer compounds were found. Besides, 132 compounds were synthesized and among them 2 showed anticancer activity. 12 papers were published, one patent was under application, and more

than 20 papers were in submitted. Further studies of develop these compounds to lead compound and drug were continuing.

Keywords: collection, constituents isolation, anticancer activity, active compound. 二、計畫緣由與目的 本計畫目的是希望從台灣產植物、民 間藥和中草藥中分離出抗癌與抗病毒活性 成分，希望藉由整體分工合作而於最短期 間內分離出活性很強之化合物，提供合成 化學家與藥物化學家作為新藥開發之先導 藥物，並發展成具有臨床使用價值的抗癌 與抗病毒新藥。本計畫係配合國家製藥政 策，針對本土性癌症或病毒引發疾病的新 藥開發，以團隊合作進行台灣產植物之抗 癌與抗病毒活性成分之分離研究。 三、計畫預期成果 預期可完成 60%台灣產植物之採集、 鑑定、粗萃取物與抗癌、抗肝炎活性之篩 選工作。完成 30 種以上抗癌與抗肝炎活性 植物的活性成分之分離與構造決定研究。 可完成具有開發價值之先導化合物分離與 鑑定工作並提供合成化學家繼續完成其全 合成和構造修飾，並建立構造與活性的關

3 係，最後則完成國人自行研發的抗癌與抗 肝炎臨床用藥。預定可完成 35 篇以上的科 學論文及四項以上專利。提供 30 種植物成 分之完整成分研究報告，提供 30 種植物成 分之藥理作用之訊息，以增加其經濟價值。 提供合成化學家作為新合成的研究題材， 具有藥理作用之成分可以提供新藥品開發 的新目標，且可提供 30 種植物之傳統藥效 的直接科學佐證。 四、結果與討論 本 計 畫 目 的 是 希 望 從 台 灣 產 植 物, 民間藥和中草藥中分離出抗癌化合物，提 供合成化學家與藥物化學家作為新藥開 發之先導藥物，並發展成具有臨床使用價 值的抗癌與抗病毒新藥。 1. 吳天賞教授：從苦蘵(Physalis angulata)全草分離得到 31 種化合物，其中 4 種經藥理活性測試顯示具有細胞毒殺活 性。另外於三年內共完成了 353 種植物樣 品的甲醇粗萃取工作。 2. 吳培琳教授：南投秋海棠(Begonia nantoensis)屬於秋海棠科(Begoniaceae)，共 分離到 48 個化合物，其中 5 個化合物為自 然界首先被發現。經活性測試發現具 cucurbitacin 骨架之化合物有很強的抗癌活 性。另外從事二百四十六種植物之甲醇粗 抽出物樣品的抗癌活性測試。 3. 郭悅雄教授：由羅氏鹽膚木根部共 分離出 40 種化合物，其中屬於三? 類有 18 個，固醇類有 5 個，木酚類有 2 個，其他 類有 15 種，其中有 4 個新化合物，但這些 成分的抗癌活性表現並不良好。只有 3,5-dihydroxy-4-methoxybenzoic acid 顯示 較佳活性，在 20μg/ml 時 NUGC-3 及 HONE-1 分別活存率在 13 % 與 24 %，而 在 4μg/ml 之活存率在 78 % 及 26 %。此 外，TCHW-1 (不具 chiral center,可用人工合 成) 有超強抗 HCMV 活性,而沒有細胞毒 (cytotoxicity), 已由國衛院向美國專利局提 出 provisonal patent (5 月 2002 年)。 SMR-1(不具 Chiral center,用合成物篩選) 對於 Fibroblast 之 IC50 >10000 nM，此示 對正常人體細胞沒毒，但對二種癌細胞之 抑制存活率很強。目前正測試其他 10 種 cell lines 及 I C50 值，此化合物有很高的正 常細胞與癌細胞毒性的選擇 ，有相當的潛 力成為天然抗癌藥物。 4. 徐鳳麟教授：合成 122 個 cantharidin、phthalimide、isoindole 衍生物， 並由豬草分離得到 3 個純化合物。其中 ursolic acid、phytol、(-)-nymphaeol-C 及 2 種合成品 cantharidine derivatives 顯示具有 抗癌活性。 5. 張永勳副教授：以三葉山香圓為研 究標的。其中 apigenin 及 luteolin 經藥理活 性測試顯示具有活性。 6. 林忠男教授：由小葉大戟 (Euphorbia makinoi)全草分離得到 8 個純化 合物，其中 U-1–U-3 與 U-5–U-8 經各種 光譜證明為已知化合物，U-4 經各種光譜 證明為新化合物。所分離得之化合物中 U-2 及 U-4 對 NUGC-3 cells 及 U-6 對 HONE-1 cells 具強之毒殺活性。 8. 陳益昇教授：由黑星紫金牛 (Ardisia viren)之葉部分離到 25 個化合物，包括 13 個屬 resorcinol 類的新化合物，1 個屬 quinone 類的已知化合物，1 個屬 chromone 類的已知化合物，3 個屬 fatty acid 類的已 知化合物，1 個屬 resorcinol 類的新化合 物。屬 resorcinol 類之三個成分對 NUGC 及 HONE-1 癌細胞株顯示有意義的細胞毒 性(20 µg/ml 分別抑制至 0 %, 0 %)。此外總 共完成了 300 種植物的抽取，其甲醇浸膏 已送至國家衛生研究院進行細胞毒性篩 選。 9. 吳永昌教授：從中藥蒼耳子

(Xanthium sibiricum part. Ex Midd.) 共分離 得到 24 個化合物，其中 1 個為新化合物。 xanthatin 及 xanthinosin 對 HONE-1 及 NUGC 兩種癌細胞有明顯細胞毒殺效果。 此外還完成 Quinazolinone 衍生物之微波反 應、Acetylation 衍生物之微波反應及 151 項植物粗萃取物之抽取。 10. 沈雅敬教授：從山豬肉(Viburnum ordoratissimum)持續分離研究得到 11 個成 分，包括 6 個新化合物，另外 2 個未知的 雙帖類化合物，現正進行結構的分析，未 來也將進行抗癌活性測試。此外針對紫金 牛科植物春不老(Ardisia elliptica)、硃砂根 (A. crenata)、百兩金(A. crispa)進行抑制腫 瘤細胞活性的測試，發現春不老中的第

4 10~14 fractions，硃砂根中的第 5~16 fractions，百兩金中的第 10、11、13 fractions，有不錯的活性。以對具有細胞毒 殺活性的一些 fractions 為指標，進一步使 用矽膠層析法來分離、純化活性成分，目 前從硃砂根分離出 Ardisianone化合物，從 春不老分離出 Ardisiphenol C，二者均為主 要的活性成分。其後有效 fractions 均尚在 分離之中。 11. 郭城孟副教授、郭長生副教授、 蔡? 力副教授、劉和義教授，三年內共完 成全省植物採集 2767 筆，扣除重複部分 (佔 8.9％)，實採 2520 種，並建立名錄、剪裁、 乾燥、以及包裝處理，以及送交各教授完 成初步萃取工作與活性篩選。採集情況如 下表所示。 材料來 源 提供筆數 (2000 年) 提供筆數 (2001 年) 提供筆數 (2002 年到 12/25) 總計 提供筆 數 北部 （台大） 343 236 138 717 中部 （成大） 447 300 268 1015 南部 （高醫） 410 --- --- 410 南部 （中山） --- 300 325 625 總計 1200 836 731 2767 五、計畫成果自評 本計畫在植物成分分離有相當優越的 成果，迄今已發表相關論文 12 篇及相關專 利 1 件申請中，尚待發表論文 20 篇以上； 部分則將經討論後決定是否申請專利。目 前已得到 80 種具有抗癌及抗病毒活性的化 合物，尚有已純化但結構式待確認的成 分，且相關的成分分離與藥理活性仍在進 行中。迄今已分離出下列各種具抗病毒及 抗癌活性的化合物類型：phenanthro- indolizidines, lignans, triterpenoid acids, quinazolinones, withanolides, vibsanins, cucurbitacin 等。未來將致力於上述具有進 一步開發成為藥物的化合物類型作更深入 的探討與研究，並評估其成為 lead compound 的可能性。原計畫書之執行進度 與預算執行均符合，且亦完成預計達成之 發現先導化合物的目的。