當代攝護腺癌

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尿

當代攝護腺癌

精選論文點評導讀集 當代 攝護腺癌

精選論文點評導讀集

臺灣楓城泌尿學會

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由全球華人中,數十位第一線治療攝護腺癌的頂尖醫學專家,

52篇當代有巨大影響力的論文,撰寫中文點評導讀,將大幅 提升華人世界對攝護腺癌病人的醫療水平!

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全身性治療

mHSPC

28. Effectiveness of Primary Androgen-Deprivation Therapy for Clinically Localized Prostate Cancer

J Clin Oncol 2014; 32: 1324-30.

點評導讀專家:吳錫金

文章類型 原著,臨床試驗報告

研究設計 回溯性世代研究 (retrospective cohort study)

研究族群 不做積極治療的侷限性攝護腺癌病人,共15,170 人

研究組別 診斷一年內給與主要雄性素抑制療法 (primary androgen deprivation therapy, PADT) 及非 主要雄性素抑制療法

平均追蹤 61 個月

結論 相較於非主要雄性素抑制療法,PADT 並無法減少,不做積極治療的侷限性攝護腺癌病人 之總死亡率,及攝護腺癌死亡率;但是在高復發風險者,PADT 可能會有少許的好處 雄性素抑制療法,對於轉移性攝護腺癌是有

效的緩解治療,對於部分侷限性攝護腺癌,如:接 受根除手術後,發現骨盆腔淋巴結轉移,或中度、

高度復發風險之攝護腺癌,接受放射治療,並給與 輔助雄性素抑制療法,證實可提高存活率。但是,

主要雄性素抑制療法,對於侷限性攝護腺癌,並 未有明確證據可延長存活率;在國內外對於年齡 大於65 歲以上侷限性攝護腺癌病人,仍有將近四 成使用PADT。研究顯示,長期使用雄性素抑制療 法,會導致認知減退、肌力消退、骨質流失或骨 折、冠狀動脈疾病及糖尿病,這些副作用是否會影 響到PADT 的結果,是臨床上大家想了解的。先前 有三個應用癌症登記資料庫Medicare (Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER) 的 觀 察 性 研 究,探討不做積極治療的侷限性攝護腺癌病人,接 PADT 治療的死亡率;結果分別為,PADT 沒有 益處、有潛在害處,或可能有益,但這三個研究都 集中在年齡大的病人,且無法分析影響死亡風險評 估的重要臨床預後因子。

本研究是利用HMO 癌症研究網路中,有詳細 臨床資料的三個系統,研究對象為介於1995~2008 年,不做積極治療 ( 手術或放射治療 ) 的侷限性攝 護腺癌病人,且平均追蹤61 個月,共 15,170 位 病人。為了探討PADT 副作用,造成死亡的影響,

選擇死亡率為主要研究終點,包括總死亡率 (all- cause mortality)、攝護腺癌死亡率 (prostate cancer- specific mortality)、 癌 症 死 亡 率 (cancer mortality) 及心臟血管死亡率 (cardiovascular mortality);並作

次群組分析 (subgroup analysis),以進一步了解,

診斷時年齡或復發風險,對臨床效益的影響。並分 析於診斷前兩年內到診斷後三個月,34 項個人健 康情形,如肥胖、高血壓、骨折等,以作風險校正。

本研究為回溯性研究,一組於第一年內接受 PADT,使用 GnRH 類似物或拮抗劑 ± 抗雄性素 (N=3,435),另一組則未接受 PADT (N=11,735)。這 不是隨機研究,年齡大、身體狀況不好的病人,

較易給予PADT,結果顯示 PADT 組,有較多不好 的 預 後 因 子, 如PSA>20 (42% vs 10%)、 葛 里 森 分 數≥8 (26% vs 7%)、 高 復 發 風 險 (58% vs 18%) 及三個以上合併症 (31% vs 24%)。經以傾向得分 (propensity score) 調整後,兩組結果趨於一致。

4,921 人 死 亡, 其 中 1,048 人 死 於 攝 護 腺 癌,PADT 組的總死亡率高出兩倍 (49% vs 28%; HR, 1.96; 95% CI, 1.85~2.08; P<0.001),攝護腺癌死亡率 高出將近三倍 (13% vs 5%; HR, 2.91; 95% CI, 2.57~3.28;

P<0.001); 但 經 傾 向 得 分 調 整 後 (propensity score adjusted estimates using standardized mortality ratio weighting),PADT 並 不 會 增 加 總 死 亡 率 (HR, 0.98;

95% CI, 0.91~1.06)、攝護腺癌死亡率 (HR, 1.01; 95% CI, 0.86~1.16)、癌症死亡率 (HR, 1.02; 95% CI, 0.90~1.14) 及心臟血管死亡率 (HR, 1.04; 95% CI, 0.88~1.20)。在 心臟血管非致死的事件上,則需要進一步分析。

從次群組分析來看,年齡不會影響總死亡率及 攝護腺癌死亡率。而在復發風險分析,高復發風險 族群,接受PADT 可降低總死亡率 (HR, 0.88; 95% CI,

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0.78~0.97; P=0.02);但在攝護腺癌死亡率,則沒有 差別。在低度風險族群,PADT 反而增加總死亡率 (HR, 1.41; 95% CI, 0.99~1.82; P=0.02)。

本研究之限制,包括對部分影響治療選擇的因 子,未能收集,如治療前PSA 倍增時間 (doubling time), 及 影 像 評 估; 未 能 分 析 延 遲 PADT (delay PADT) 的影響;及對復發風險族群,未做充分調整。

目前並沒有主要雄性素抑制療法,在侷限性 攝護腺癌相關的隨機研究,本研究能提供目前最佳 之證據。結論是不做積極治療的侷限性攝護腺癌病 人,接受PADT 與未接受 PADT 比較,並無法改善 死亡率;但是在高復發風險者,PADT 可能可小幅 降低總死亡率,但因分析未臻完善,在臨床應用上 要小心,並評估PADT 帶來的壞處。

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全身性治療

mHSPC

29. Intermittent versus Continuous Androgen Deprivation in Prostate Cancer

N Engl J Med 2013; 368: 1314-25.

點評導讀專家:莊正鏗

文章類型 原著

研究設計 隨機分組開放性對照臨床試驗

研究族群 荷爾蒙敏感性、轉移性攝護腺癌病人,共1,535 人

研究組別 間歇性雄性素阻斷治療 (IAD) 及持續性雄性素阻斷治療 (CAD) (1:1) 平均追蹤 9.8 年

結論 相對於CAD,IAD 只在第三個月時有較佳的勃起功能與心智健康,但是 IAD 有較高的死 亡風險

雄性素阻斷治療 (ADT) 是荷爾蒙敏感轉移性攝 護腺癌的標準治療方式,不過大多數的病人會最 終對ADT 產生去勢抗性 (castration resistance),以 至存活約2.5 至 3 年。此研究是比較 IAD 及 CAD,

探討IAD 在疾病控制與生活品質方面,是否不比 CAD 來的差 (non-inferiority)。本研究是由 SWOG、

ECOG、CALGB、NCIC-CTG (the National Cancer Institute of Canada–Clinical Trials Group) 及 EORTC 聯合收案。

本研究中,所有進案的轉移性攝護腺癌病人,

都經過最多6 個月的引導性 (induction) 連續性雄性 素阻斷 (LHRHa ± antiandrogen),如果 PSA 值在第 6 及第7 個月時,下降至 4 ng/mL 以下,則隨機分組 IAD 或 CAD 組;如果在第 6 及第 7 個月時,PSA 大於4 ng/mL,則不予分組,但仍追蹤其存活率。

本研究中IAD 的方式是,如果在停止 ADT 期 間 (off period),PSA 又上升至 20 ng/mL 以上,或 升至其原來的PSA 值,就再恢復 ADT。如果 PSA 只超過10 ng/mL 或出現臨床症狀時,研究醫師也 可以決定提早開始ADT。如果再開始 ADT 後 7 個 月,PSA 值又降至 4 ng/mL 以下,就又可以停止治 療。如果開始ADT 後 7 個月,PSA 值沒有降至 4 ng/mL 以下,則 ADT 要持續,不能停止。若在 off period 之前 3 個月,PSA 就上升到需要啟動 ADT,

ADT 就要一直持續下去。

本研究於1995 年 5 月至 2008 年 9 月一共收 3,040 位病人,在經 7 個月的引導性 ADT 後,有 1,535 個病人被隨機分組及進行分析。分組後的治

療期中位數分別為19 與 17 個月 (IAD vs CAD)。IAD 組約47% 的時間有接受 ADT 治療,兩組的嚴重治 療副作用並無差異 (30.4% vs 32.7%; P=0.53)。

所有病人存活期中位數為3.7 年 (1.8~7.9 年 ),

而 未 分 組 之 病 人 ( 在第 6 及第 7 個月時,PSA 大 4 ng/mL 者 ),存活期中位數僅為 1.7 年 (1.0~3.2 )。在 928 位已死亡病人中,IAD 及 CAD 組,分 別有483 及 445 人,存活期中位數分別為為 5.1 及 5.8 年。IAD 組比 CAD 組增加約 10% 死亡風險 (HR, 1.10,90% CI, 0.99~1.23),但是因為 90% 信賴區間 跨 越1.20, 達 到 1.23, 依 據 Piaggio (JAMA 2006;

295: 1152-60),本研究無法做出 " 若比較病人存活 期,IAD 並不比 CAD 差 " 的結論。此外,因為信賴 區間之下限0.99 低於 1.00,因此也無法說 "IAD 顯 著地比CAD 要差 "。

如果把病人依轉移部位分成minimal disease ( 侷限在脊椎、骨盆腔骨骼或淋巴結 ) 與 extensive disease ( 肋 骨、 長 骨 或 內 臟 器 官 轉 移 ),IAD 在 extensive disease 的存活為 4.9 年,CAD 為 4.4 年,

IAD 組死亡之 HR 為 1.02 (95% CI, 0.85~1.22);而在 minimal disease,IAD 存 活 為 5.4 年,CAD 為 6.9 年,IAD 死 亡 之 HR 為 1.19 (95% CI, 0.98~1.43)。

Docetaxel 問世前後 (2004) 死亡率無差異 (P=0.54),

從可判別病人死因的分析中,CAD 組有 73%,而 IAD 組有 80% 死於攝護腺癌。

本研究在隨機分組時,以及分組後第3、第 9 與第15 個月,進行生活品質問卷調查,其內容包 括勃起功能異常、性慾、活力、心智健康以及身體

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功能。一般認為IAD 會有較好的生活品質。此研究 發現在第三個月時,IAD 比 CAD 有較少勃起功能 異常 (P<0.001),較高的性慾 (P=0.04),以及較佳的 心智健康 (mental health, P=0.003),但是似乎隨著 時間過去,到了第15 個月時,兩組似乎就沒有差

異了。

總結來說,此研究從統計的觀點,無法做出存 活上孰優孰劣的結論。作者也指出在生活品質上,

IAD 比 CAD 有小幅度的改善。

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全身性治療

mHSPC

30. Treatment of Prostate Cancer with Intermittent versus Continuous Androgen Deprivation:

A Systemic Review of Randomized Trials

J Clin Oncol 2013; 31: 2029-36.

點評導讀專家:莊正鏗

文章類型 原著 ( 隨機分組臨床試驗之系統性分析 )

研究設計

系統性文獻回顧分析治療復發、局部侵犯 (locally advanced) 或轉移性攝護腺癌選擇間歇 性 (IAD) 或持續性 (CAD) 荷爾蒙治療的比較

Medline、EMBASE、Cochrane Library 以及主要學術會議紀錄 (Proceedings) 內,搜尋至 2012 年 9 月發表的文獻,有關 IAD 與 CAD 總生存期 (OS) 或至生化 / 影像學疾病惡化時 間 (TTP) 之隨機分組試驗

研究族群 符合條件的9 個研究,共 5,508 位病人 平均追蹤 25 至 100 個月

結論

作者認為在治療復發、局部侵犯、或轉移性攝護腺癌,從OS 及 TTP 方面來看,因為 IAD CAD 沒有證據顯示孰優孰劣,而 IAD 的確降低了病人接受 ADT 的時間,藥費、治療 的不方便、及藥物副作用,因此如果病人初期ADT 的效果不錯,可以考慮 IAD

雄性素阻斷治療 (ADT) 一直是治療局部侵犯、

局部治療後復發、或轉移性攝護腺癌的主要方式,

其目的在於延長生存期,延緩疾病惡化,或是控制 疾病症狀。不過ADT 會有短、長期的副作用,或 是產生去勢抗性 (castration resistance) 的結果。相 對於連續性雄性素阻斷療法 (CAD),間歇性雄性素 阻斷 (IAD) 的概念,在於延緩或減少去勢抗性。自 1986 年第一個 IAD 臨床試驗報告之後,有許多隨 機分組試驗比較IAD 與 CAD 的研究發表。

本研究在於綜合分析這些報告,試圖比較IAD CAD,在總存活期 (OS) 與至惡化之時間 (TTP) 的差別,兩者副作用與生活品質 (QoL),以及估計 IAD 可節省的費用。

本研究以相關荷爾蒙治療以及藥物為關鍵詞,

搜尋自1948 至 2012 年 9 月在 MEDLINE、自 1980 2012 年 9 月在 EMBASE,以及 Cochrane Library 2012 年 9 月 之 文 獻, 另 外 review articles、

meeting proceedings 也納入搜尋的範圍。分析的 條件包括一開始的ADT ( 只有使用 LHRH agonist 或 LHRH agonist 加上 antiandrogen) 至少 6 個月,PSA 下降到至少<4 ng/mL。

在搜尋到的1,323 篇文章中 ( 包括 1,311 篇文 獻以及12 篇會議 proceedings) 有 9 個研究符合分 析的基本條件,總共包含了5,019 位病人。這篇文 章由於是分析已發表有關比較IAD 與 CAD 的文獻,

其納入分析的族群較複雜。其中3 個研究以 OS 為 主要研究終點 (endpoint),而在另 4 個研究,OS 為 次要研究終點;有5 個研究以 TTP 為主要研究終點,

而列為次要的有3 個。分析結果可以發現,相對於 CAD 的 OS,IAD 之 HRs 為 1.02 (95% CI, 0.93~1.11),

TTP 之 HRs 為 0.96 (95% CI, 0.76~1.20)。IAD 組有較 高比率死於攝護腺癌,而CAD 有較高的非攝護腺 癌相關的死因,死亡人數方面,兩者互相抵銷。

此 研 究 也 顯 示,IAD 在 部 分 QoL 問 卷 分 項 中,有較好的分數,治療導致之副作用也較少 ( 例 如:性功能異常、熱潮紅、身體機能減退)。不過 其中只有一個研究報告顯示,IAD 在整體 QoL 分 析上有統計意義的優勢。在這些研究中,作者以 Pharmacy's Reference Red Book 上 GnRH agonists antiandrogens 之藥費粗估,IAD 組比 CAD 節省 48.5% (US$ 5,685 vs $11,710)。此篇文章另有一缺 點,三大類病人 ( 治療復發、局部侵犯、或轉移性 攝護腺癌) 被混在一起分析,若某一類病人可能有 不同表現,無法從研究中反映出來。

因此,作者認為在治療復發、局部侵犯、或轉 移性攝護腺癌,從OS 及 TTP 方面來看,因為 IAD CAD 沒有證據顯示孰優孰劣,而 IAD 的確降低 了病人接受ADT 的時間,藥費、治療的不方便、

及藥物副作用,因此如果病人初期ADT 的效果不 錯,可以考慮IAD (US Preventive Services Task Force Grade B recommendation)。

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31. Androgen-Deprivation Therapy alone or with Docetaxel in Non-Castrate Metastatic Prostate Cancer (GETUG-AFU 15): A Randomised, Open-Label, Phase 3 Trial

Lancet Oncol 2013; 14: 149-58.

點評導讀專家:袁建林

文章類型 原著,臨床試驗報告 (GETUG-AFU 15)

研究設計 隨機分組開放性第三期臨床試驗 (randomized, open-label, phase 3 study) 研究族群 30 個臨床試驗中心 ( 法國 29 個、比利時 1 個 ) 的 385 例轉移性攝護腺癌病人 研究組別 雄性素抑制療法加docetaxel 共 192 例,單獨雄性素抑制療法共 193 例 (1:1) 平均追蹤 50 個月

結論 Docetaxel 不應加入未去勢 (non-castrate) 的轉移性攝護腺癌病人的第一線治療方案 本研究為隨機分組開放性第三期臨床試驗,

研 究docetaxel 加 上 雄 性 素 抑 制 療 法 (androgen- deprivation therapy, ADT),對未去勢 (non-castrate) 的轉移性攝護腺癌之療效。

本 研 究 將358 位 轉 移 性 非 去 勢 攝 護 腺 癌 病 人,以1:1 的比例隨機分成兩組,一組只接受 ADT (N=193), 另 一 組 接 受 ADT 加 上 docetaxel ( 每 21 日為一個週期,每週期第一日給75 mg/m² 靜脈 注射,共九個週期,N=192)。本試驗的研究終點 為 總 存 活 期 (OS), 以 治 療 意 向 分 析 (intention to treat) 進行療效分析。追蹤時間的中位數為 50 個月 (39~63)。

結果,包括PSA 的無惡化存活期 (bPFS),臨床 的無惡化存活期 (cPFS),及 PSA 下降率,ADT 加上 docetaxel 組,都比單獨 ADT 組要好。但是,ADT + docetaxel 組病人的總存活期中位數為 58.9 個月 (95% CI, 50.8~69.1),單獨 ADT 組病人的總存活期 中位數為54.2 個月 (42.2 -未達到 ; HR, 1.01; 95%

CI, 0.75~1.36; P=0·955)。因此,總存活期兩組相當,

docetaxel 並沒有延長存活期。

單獨ADT 組無嚴重不良事件的報告;ADT + docetaxel 組病人中出現 72 例嚴重的不良事件,

其中最常見的是嗜中性白血球減少 (40 例 [21%])、

發熱性嗜中性白血球減少 (6 例 [3%])、肝功能檢驗

結果異常 (3 例 [2%]) 以及感染性嗜中性白血球減 少 (2 例 [1%])。此外,在 ADT + docetaxel 組出現 4 例治療相關的死亡 (2 例與嗜中性白血球減少症有 );採用顆粒性白血球聚落刺激因子 (granulocyte colony-stimulating factor) 治療後,未再發生治療相 關的死亡。

這項研究與先前報告的攝護腺癌、乳癌的研究 結果一致,即在轉移性攝護腺癌病人難以證明:「有 效的荷爾蒙治療+ 有效的化學治療」之療效優於

「有效的荷爾蒙治療+ 後續的化學治療」。理論 上,化學荷爾蒙療法 (chemohormonal therapy) 的 療效應更佳,然而在轉移性攝護腺癌病人中,事實 並非如此,病人的總存活期並無明顯改善,反而出 現了嚴重的不良反應事件,包括4 例治療相關的死 亡。此外,在這項研究中,超過10% 的病人出現 顆粒性白血球減少症的嚴重併發症,例如發熱、感 染 ( 三級以上 )。此驚人的高比例,無疑將導致這 項試驗失敗。目前,資料安全監測委員會決定中止 這項研究。因此,作者得出結論,為提高轉移性攝 護腺癌預後,應繼續探索尋找可與ADT 相容的化 學治療藥物,但docetaxel 不應作為進一步探索以 及常規使用的備選藥物。請參閱另一篇相似但是結 果截然不同的研究 (CHAARTED Study, 本書第 32 篇 點評)。

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全身性治療

mHSPC

32. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone- Sensitive Prostate Cancer

N Engl J Med 2015; 373: 737-46.

點評導讀專家:蔡育傑

文章類型 原著,臨床試驗報告 (E3805)

研究設計 第三期隨機分組開放性對照 (Phase III open label randomized trial) 研究族群 轉移性攝護腺癌,未接受過荷爾蒙治療的病人,共790 位

研究組別 化學荷爾蒙治療 (ADT + 6 個週期 (cycles) 的 docetaxel 治療 ) 及荷爾蒙治療 (ADT) 平均追蹤 28.9 個月

結論 相對於單獨使用荷爾蒙治療,化學荷爾蒙治療可以顯著延長病人的總存活期 (57.6 個月 vs 44.0 個月 )。在高量 (high volume) 轉移的病人,其差異尤其明顯

對於轉移性攝護腺癌病人,過去的文獻支持化 學治療,在荷爾蒙治療無效病人的療效。在2004 TAX327 及 SWOG9916 兩個大型臨床試驗的結果 顯示,docetaxel 可延長這些病人的總存活期約 2.5 個月。

本研究是將族群往前推進到,未曾接受過荷 爾蒙治療的轉移性攝護腺癌病人,試驗設計容許 至多120 天內曾使用雄性素抑制療法 (ADT)。總共 790 位病人,隨機分成化學荷爾蒙治療,或荷 爾蒙治療兩組。使用化學荷爾蒙治療的這組病人,

是接受ADT 加上 6 個週期、三週一次 75 mg/m2 docetaxel。在平均追蹤 28.9 個月後,結果顯示化學 荷爾蒙治療組,相較於單獨使用荷爾蒙治療組,可 以顯著延長病人總存活期 (57.6 個月 vs 44.0 個月 ),

死亡的危險比值 (hazard ratio, HR) 降為 0.61 (95% CI, 0.47~0.80; P<0.001)。至於達到 PSA、臨床或影像學 惡化的時間中位數,化學荷爾蒙治療組也是有明顯 的延長 (20.2 個月 vs 11.7 個月 ),惡化的 HR 同樣為 0.61 (95% CI, 0.51~0.72; P<0.001)。而 12 個月後,PSA 小於0.2 ng/mL 的比例,則為 27.7% 和 16.8%。合併 治療組也有一些副作用,主要是骨髓抑制;有第三 級或第四級中性球低下合併發燒的比例為6.2%,而 第三級感覺神經病變的比例則為0.5%。

值得注意的是,如果把有內臟轉移與骨轉移大 於等於四個 ( 其中一個以上在椎體和骨盆之外 ) 定 義為高量 (high volume) 轉移,化學荷爾蒙治療對 於這些病人的療效,尤其顯著。這群病人接受合併 治療的總存活期,相較於單獨使用荷爾蒙治療,其

差異更大 (49.2 個月 vs 32.2 個月 ),死亡的 HR 更降 0.60 (95% CI, 0.45~0.81; P<0.001)。反之,在低量 (low volume) 轉移的病人,則看不到兩組治療在總 存活期的差異。

近期有兩個相關臨床試驗的結果,同樣值得 關 注。 在GETUG-AFU 15 研究中,化學荷爾蒙治 療 (ADT + 最多 9 個週期的 docetaxel) 及荷爾蒙治 (ADT),在隨機分配的 385 位,未接受過荷爾蒙 治療的轉移性攝護腺癌病人,總存活期並未有差異 (58.9 個月 vs 54.2 個月 ),死亡的 HR 為 1.01 (95%

CI, 0.75~1.36) (Lancet Oncol 2013; 14: 149-58)。 與 只接受荷爾蒙治療的控制組比較,可發現GETUG- AFU 15 的病人,相較於本研究的病人,有較佳 的 總 存 活 期 (54.2 個 月 vs 44.0 個 月 )。 這 意 味 著 GETUG-AFU 15 的病人,可能腫瘤負荷較小,加上 病人數少,因此無法顯現化學荷爾蒙治療的優勢。

另一方面,在2015 年美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 年 會上,STAMPEDE 研究,也公布了初步分析結果。

477 位轉移性攝護腺癌病人而言,一開始就接 ADT + docetaxel 會比只接受 ADT,有較長的總 存活期 (65 個月 vs 43 個月 ),死亡的 HR 為 0.73 (95%

CI, 0.59~0.89; P=0.002);這個結果與本研究 (E3805) 的結論類似。

E3805 研究的結果顯示,治療方式對轉移性攝 護腺癌病人的影響是巨大的;它強化了docetaxel 在攝護腺癌治療的角色,也讓如何善用其他轉移性 攝護腺癌新藥的議題,變得更為重要。

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數據

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參考文獻

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