利用有機膦試劑經由分子內 Wittig 反應合成呋喃香豆素及呋喃萘醌

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文 Department (Graduate institute) of Chemistry, National Taiwan Normal University. 利用有機磷試劑經由分子內 Wittig 反應合成呋喃香豆素及呋喃萘醌. Synthesis of Polysubstituted Furo[3,2-c]coumarin and polysubstituted. naphtho[2,3-b]furan-4,9-diones. Intramolecular Wittig Reaction. 指導教授: 林文偉博士. 研究生: 吳宗澤. via.

(2) 摘要. Furo[3,2-c]coumarin 為自然界中常見的雜環化合物之一。因其豐富的藥理活性而被人們作為藥物使用。利用實驗室在 2010 年發表的文獻中，合成四取代呋喃時單離出兩性離子中間體為契機，我們開發出簡單且直接的方法去合成 furo[3,2-c]coumarin。反應使用 4-羥基香豆素 13 作為起始物，先與醛試劑 50 進行羥醛縮和反應。隨後反應中的磷試劑進行共軛加成，單離出兩性離子化合物 48，產率介於 50-98%。再將化合物 48、醯氯試劑 51 與三乙胺加入反應中，先由兩性離子 48 進行氧-醯化反應後，由三乙胺去質子化再進行分子內 Wittig 反應。我們即可得到呋喃香豆素 49，產率介於 61-99%。. 關鍵字: 呋喃香豆素、有機膦試劑、Wittig 反應.

(3) Abstract. Furo[3,2-c]coumarin is one kind of the heterocyclic compounds abundant in nature. It has attracted scientists much attention because of its broad pharmacological activities. In 2010, our research reported a general preparation of tetrasubstituted furans via phosphorus zwitterions as key intermediates. Based on these observation, we want to develop a new synthetic protocol for the preparation of furo[3,2-c]coumarins using the corresponding stable phosphorus zwitterions. These new, stable phosphorus zwitterions can be prepared by our developed methodology starting from 4-hydroxy coumarin 13, the corresponding aldehydes 50, and tributylphosphine. All of the new type of phosphine zwitterions 48 can be generated in good yield (50-98%). The compounds 48 can be further acylated by the corresponding acid chlorides 51 and then deprotonated by triethylamine, and finally undergo intramolecular Wittig reactions to provide the corresponding highly functional furo[3,2-c]coumarins in good to high yield (61-99%).. Key word: furo[3,2-c]coumarins, phosphine reagents, Wittig reaction.

(4) 第一章. 有機膦試劑經過分子內 Wittig 反應合成 Furo[3,2-c]coumarin ........................ 1. 1-1. 前言 .............................................................................................................. 1. 1-2. Furo[3,2-c]coumarin 合成策略與文獻介紹 ............................................... 3. 1-3. 研究動機 .................................................................................................... 10. 1-4. 實驗結果與討論 ........................................................................................ 14 1-4-1. 以 4-羥基香豆素製備兩性離子化合物 48................................... 14. 1-4-2. 固定兩性離子化合物 48 與不同醯氯反應之探討 ..................... 14. 1-4-3. 固定醯氯與不同兩性離子化合物 48 之探討 ............................. 18. 1-5. 反應機構之探討 ........................................................................................ 23. 1-6. 取代基效應之探討 .................................................................................... 25. 1-7. 結論 ............................................................................................................ 25. 1-8. 實驗部分 .................................................................................................... 26 1-8-1. 分析儀器及基本實驗操作 ............................................................. 26. 參考文獻 ................................................................................................................................. 27.

(5) 第一章有機膦試劑經過分子內 Wittig 反應合成 Furo[3,2-c]coumarin. 1-1 前言香豆素 (Coumarin)，學名 α-苯並吡喃酮。自然界中常見的雜環天然物，廣泛存在於植物中的香味物質。為白色結晶或晶體粉末，具有類似香草精的香味，常用於定香劑、脫臭劑，亦作為食品添加劑。然而，香豆素卻被證實具致癌性，有些國家也因此訂定攝取的安全劑量。香豆素系列化合物有如兩面刃，雖具致癌性，但也具藥理活性。其共同結構為 4-羥基香豆素 (4-hydroxy coumarin)，另在 3 號碳上接不同的取代基作為延伸。如雙香豆素 (Dicoumarol, 1) (圖一)，其結構類似維他命 K (Vitamin K)，可做為抗凝血藥物，抑制凝血因子在肝臟的合成 1。亦可對付鼠害。. 圖一、Dicoumarol 分子結構. 此外，根據香豆素上各取代基的不同，其生物活性也大不相同。分別有抗發炎、抗氧化、抗凝血、抑制腫瘤細胞等藥性。如 Esculetin (2) 對白血病細胞有抗增殖活性，導致白血球細胞凋亡 2；Auraptene (3) 具抑制腫瘤細胞活性，可抑制肝癌、食道癌、結腸癌腫瘤細胞的成長 3；華法林 (Warfarin, 4) 為另一口服抗凝血劑，被使用來預防血栓長達 50 年之久 2 (圖二)；新生黴素 (Novobiocin, 5). 1.

(6) (圖三) 為香豆素系列天然物。可由黴菌中分離而得，主要用於金黃色葡萄球菌引起的感染，如肺炎、敗血症等 2。. 圖二、 Esculetin、 Auraptene 與 Warfarin 的分子結構. 圖三、 Novobiocin 的分子結構. 此外，不僅是香豆素本身具有藥理活性。將結構延伸，結合其他雜環同樣也具有藥理活性。呋喃香豆素 (furocoumarins) 就是一個最好的例子。早在十八世紀中葉就被科學家發現，陸續都有文獻探討呋喃香豆素。而在 1980 年代開始有 2.

(7) 大量文獻探討其特殊的光物理、光化學與藥性 4。早期被用來治療白化症，但卻發現其副作用會導致皮膚癌後就禁止使用。在植物體中有助於植物果實熟成，且可預防蟲害。昆蟲食入高劑量的呋喃香豆素後，因其光化學性質，照光下產生毒素導致昆蟲死亡。此外，中草藥丹蔘 (Tanshen) 也可分離出呋喃香豆素系列物 Tanshinlactone (6)，已被報導具有抗腫瘤，抗氧化，抗菌，抗血小板聚集與抗過敏等藥性 5。其類似物 Neo-tanshinlactone (7) (圖四) 也從丹蔘分離可得，作為抗乳腺癌的候選藥物，可抑制雌激素的增長，使乳腺癌細胞無法與雌激素結合，使其無法增長。. 圖四、 Neo-tanshinlactone、 Tanshinlactone 的分子結構. 1-2 Furo[3,2-c]coumarin 合成策略與文獻介紹詳端呋喃香豆素化學結構，由呋喃環與香豆素組合而成。根據呋喃環結合位置不同又可分兩結構異構物。分別為: (1) 呋喃環接在苯環上，以及 (2) 呋喃環接於吡喃酮 (pyrone) 上。其中，又以 furo[3,2-c]coumarin 在自然界中大量存在其衍伸物 (圖五)，本篇就以探討 furo[3,2-c]coumarin 合成策略為主。 Furo[3,2-c]coumarin 合成方法大多使用 4-羥基香豆素作為起始物，在三號碳接上不同的取代基後，再使用羥基做為親核試劑進行分子內環化反應 3.

(8) (intramolecular cyclization) 合成預期的呋喃分子。依合成方式又可細分成使用有機金屬耦合與有機合成兩部分。第一部分文獻為介紹使用含炔基取代的香豆素延伸物合成 Furo[3,2-c]coumarin。. 圖五、呋喃香豆素的分類樹狀圖. 1998 年， Saidi 教授將帶有炔基取代的香豆素延伸物 8，在微波反應下以 N-乙基甲醯胺 (N-ethylformamide) 作為溶劑，反應 18 分鐘後，可純化得到呋喃香豆素 9，分離產率為 65%。若將反應置於加熱迴流的條件下則需反應 14 小時，且分離產率僅為 52% (式一)6。. 4.

(9) 式一、化合物 8 在微波反應下可行分子內環化反應得到呋喃香豆素 9. 其機構如式二所示，香豆素延伸物 8 先進行 Claisen rearrangement，得到二烯烴 (allene) 取代中間體 10。化合物 10 進行酮-烯醇互變異構現象 (Keto-Enol Tautomerism) 後，進行分子內環化反應，隨後經由氫質子轉移即可得呋喃香豆素 9。. 式二、化合物 8 經 Claisen rearrangement 形成呋喃香豆素 9 之反應機構. 2008 年， Cadierno 與 Gimeno 教授使用 4-羥基香豆素 13 與帶有炔醇取代的化合物 14，在酸性環境下加入釕金屬催化劑，加熱五小時後，即可得到呋喃香豆素 15。收得產率為 72% (式三)7，機制如式四所示。. 5.

(10) 式三、4-羥基香豆素藉由釕催化劑合成呋喃香豆素 15. 炔醇類化合物 14 羥基在酸性環境下會先被質子化形成化合物 16，隨後進行 SN1 反應脫水後，4-羥基香豆素做為親核試劑加成得到化合物 17。釕催化劑此時會活化炔基，使其成為較好的親電子試劑。隨後羥基進行分子內合環反應，脫去催化劑，即可得呋喃香豆素 15 (式四)。為了證明釕催化劑的必要性，作者做了空白反應。若僅加入三氟醋酸下去反應，產物只會得到化合物 17，證明非酸性環境活化炔基三鍵，而是釕催化劑進行活化。. 式四、4-羥基香豆素合成化合物 15 之反應機構. 6.

(11) 式五、香豆素延伸物 18 藉由鈀催化劑合成呋喃香豆素 19. Monteiro 教授在 2009 年發現使用含炔類取代的香豆素延伸物 18 與鹵烷類試劑反應，加入零價的鈀催化劑，經分子內環化反應即可得到呋喃香豆素 19 (式五)8，產率 35-93%，機制如下列所示。首先，零價鈀金屬催化劑先進行插入反應 (insertion reaction) 至鹵烷類中，隨後與三鍵配位形成化合物 20。以烯醇 (enol) 做親核試劑加成後可形成呋喃化合物 21，接著碘離子對羥基上的甲基進行 SN2 反應，脫去甲基後隨即回復芳香性 (aromaticity) 得到化合物 22。經過開環使鈀催化劑配位到氧原子與三鍵上，得到化合物 23。藉由催化劑可自由與任何氧原子配位為平衡反應，當形成化合物 24 時，即進行分子內環化反應得到化合物 25，最後進行還原消去反應 (reductive elimination) 脫去催化劑可得呋喃香豆素 19 (式六)。. 7.

(12) 式六、化合物 18 藉由過渡金屬催化合成呋喃香豆素 19 之反應機構. 第二部分文獻為有機合成的方式製備呋喃香豆素。 2001 年 Risitano 教授發表了使用香豆素 13 與 α-haloketone 26，以甲苯作為溶劑，經氧-醯化反應 (O-alkylation) 與分子內環化反應，以簡單且快速的方式合成 furo[3,2-c]coumarin，產率介於 70-77% 之間 (式七) 9。. 式七、香豆素 13 經氧-醯化反應與環化反應合成呋喃香豆素 27. 下列為機制探討。哌啶 (piperidine) 做為鹼試劑將香豆素 13 的羥基去質子化，使氧陰離子成為親核試劑。對 α-haloketone 26 進行取代反應，脫去鹵素離去基得到化合物 28，隨後進行分子內合環反應後，再脫去一分子的水，就可得 8.

(13) 到呋喃香豆素 27 (式八)。. 式八、香豆素 13 合成呋喃香豆素 27 之反應機構. 2002 年，Nair 教授利用 4-羥基香豆素 13 、醛試劑 29 與異氰環已烷 (cyclohexyl isocyanide, 30) 在高溫條件下進行三組分反應可得到具有胺基的呋喃香豆素 31，分離產率介於 62-93% (式九)。反應機構如下 10。. 式九、4-羥基香豆素 13 在高溫條件下進行三組分反應得到呋喃香豆素 31. 9.

(14) 4-羥基香豆素 13 先與醛試劑 29 進行羥醛縮合反應 (aldol condensation)，得到中間體 32。此化合物無法單獨分離，一旦形成則作為加成反應的受體，與異氰環已烷進行 [4+1] 環加成反應 ([4+1] cycloaddition)，得到化合物 33。最後再進行 tautomerization，即可合成帶有胺基取代的呋喃香豆素 31 (式十)。. 式十、4-羥基香豆素 13 進行三組分反應得到呋喃香豆素 31 之反應機制. 1-3 研究動機合成 Furo[3,2-c]coumarin 的文獻雖多. 4,8,11. ，但方法上仍有限制。例如，使. 用有機金屬耦合方法必須使用含炔類取代基的香豆素延伸物進行反應，雖然可以得到不錯的產率，但在起始物的製備上也都必須使用金屬耦合，且官能基可變性較低。在式一、三中，文獻也都僅有一個合成呋喃香豆素的例子。此外，若以過渡金屬催化合成呋喃環，則必須避免起始物含有可與催化劑反應的官能基，增加其限制性。倘若使用有機合成的方法合成，參考目前發表的文獻，雖然可直接且快速的合成呋喃香豆素，但呋喃環上的取代基還是有所限制。以 2002 年 Nair 教授發 10.

(15) 表的文獻為例。因為無法分離出化合物 32，且避免 4-羥基香豆素對化合物 32 進行 Michael addition，必須加入較強親核試劑異氰環已烷進行環化反應。限制了產物其中一取代基必須為胺基取代。綜合上述論點，我們需要一個方法能夠更快速、且官能基容忍度較廣的方法去合成 furo[3,2-c]coumarin。這也成為我們研究最大的動力。在確定了合成目標為 furo[3,2-c]coumarin 後，我們開始從手邊現有的知識去推測呋喃香豆素的合成路徑。在 2010 年時，由實驗室子婷學姊發表了使用三丁基膦 (tributylphosphine) 對 Michael accepter 34 進行 1,4-Michael addition 後，再與溶液中醯氯試劑 (acyl chloride, 35) 進行氧-醯化反應。隨後三乙胺 (triethyl amine) 做為鹼試劑去質子化，形成 phosphine ylide 試劑，進行分子內 Wittig 反應。最終可得到四取代呋喃化合物，產率介於 60-99% 之間 12。在此文獻中針對反應機構進行探討。將 Michael accepter 34 與三丁基膦反應 20 分鐘後可分離出一化合物，經 X-ray 繞射鑑定可得知其為三丁基膦進行 Michael reaction 後形成的兩性離子 38。若將反應試劑多增加鹽酸到反應中，則可得到鹽類化合物 39。經由這兩個實驗，我們了解兩性離子化合物可被單離出來且穩定存在 (式十二)。這也給了我們新的思考概念。能否設計新穎的兩性離子，隨後進行分子內 Wittig 反應建構新的雜環化合物。. 式十一、利用有機膦試劑經分子內 wittig 反應合成四取代呋喃 36. 11.

(16) 式十二、化合物 37 經三丁基膦進行 1,4 加成反應得到兩性離子 38、39. 關於含膦的兩性離子化合物，有幾篇文獻此有相關研究。 Gololobov 教授在 1997 年發表了以兩性離子 40 做為親核試劑對異氰酸芳香酯 (aryl isocyanate) 41 進行 1,2-加成，形成化合物 42，隨後進行分子內插入反應 (insertion reaction) 可得兩性離子 43，並用 X-ray 鑑定結構得證 (式十三)13。. 式十三、兩性離子 40 經插入反應合成兩性離子 43. 在 2007 年由 Kwon 教授發表將三取代膦 44、炔基酯 (alkynoate, 45) 與 4吡啶甲醛 (4-pyridinecarboxaldehyde, 46) 反應可得兩性離子化合物 47，且可穩定存在。也是第一個合成出 phosphonium enolate zwitterions 的方法 (式十四)14 。. 12.

(17) 式十四、利用膦試劑合成兩性離子化合物 47. 回顧上述文獻，皆得到穩定的兩性離子化合物，但都沒有下一步的應用，且官能基的變化受限。然而在我們實驗室發展的方法則無此問題。至於兩性離子化合物作進一步的運用，也在回顧實驗室的文獻中可得到些靈感。由機制探討中得知兩性離子化合物為合成呋喃的中間產物。也就是說，其分子可與醯氯試劑反應後，再進行分子內 Wittig 反應建構新的碳碳雙鍵。有鑑於此，我們便運用此概念在合成雜環化合物中，第一目標即為合成 furo[3,2-c]coumarin。經由逆合成分析 (式十五)， furo[3,2-c]coumarin 可由兩性離子化合物 48 進行氧-醯化反應，再經分子內 Wittig 反應而得。化合物 48 則可以由 4-羥基香豆素與醛試劑進行羥醛縮和反應後，再由三丁基膦進行共軛加成而得。有此藍圖與對 furo[3,2-c]coumarin 的濃厚興趣，我們開始了一系列的實驗。. 式十五、逆合成分析. 13.

(18) 1-4 實驗結果與討論 1-4-1. 以 4-羥基香豆素製備兩性離子化合物 48. 首先，我們就以合成兩性離子化合物為主。經由一系列的優化條件後，最後決定反應試劑為醛試劑 50 1.2 當量、三丁基膦 1.1 當量、吡咯啶 (Pyrrolidine) 0.1 當量與苯甲酸 (benzoic acid) 0.1 當量作為反應條件 (式十六)。藉由更換不同的醛試劑，我們可以簡單地拿到含有不同取代基的兩性離子 48，包括芳香性取代基、脂肪族取代基與雜環取代基…等。反應時間介於 0.5-16 小時，分離產率在 50-98% 之間。(這部分由同學家睿完成，詳細情形參考文獻. 15. 或是家睿的論. 文 15 部分). 式十六、以 4-羥基香豆素 13 合成兩性離子化合物 48. 1-4-2. 固定兩性離子化合物 48 與不同醯氯反應之探討. 在成功合成兩性離子化合物 48 後，合成 furo[3,2-c]coumarin 就為下一個目標。經過最佳化條篩選後，以醯氯試劑 1.3 當量、三乙胺 1.5 當量，在甲苯作為溶劑下反應為最佳化條件 (這部分由同學家睿完成，詳細情形參考文獻. 15. 或是家睿的論文部分)。隨後為了討論不同醯氯試劑的反應活性，我們使用了兩種兩性離子化合物，分別為間位硝基取代 (48a) 與對位甲氧基取代基 (48b) 的兩性離子化合物進行反應 (表一、表二)。首先探討以化合物 48a 進行合環反應 14.

(19) 的部分。Entry 1 中，使用苯甲醯氯 (benzoyl chloride, 51a) 進行反應，經過反應時間 1 小時，可收得產率為 99%。隨後我們想探討醯氯的取代基是否有著立體效應，選用癸醯氯 (decanoyl chloride, 51b)、異丁醯氯 (isobutyryl chloride, 51c) 與三甲基乙醯氯 (trimethylacetyl chloride, 51d) 進行反應 (entries 2-4)。結果並沒有一個趨勢。反應時間分別為 1、5、3 小時，分離產率為 86、76、90%。討論其無趨勢的原因，可能是因為硝基本身為一強拉電子基，使反應的活性大幅上升，超過醯氯的立體效應，故在反應時間及產率上看不出變化。若使用 2-噻吩甲醯氯 (2-thiophenecarbonyl chloride, 51e) 反應。在反應時間 5 小時後，我們可以在呋喃環上引入一雜環取代基，產率為 94% (entry 5)。接著討論取代基的電子效應，使用的醯氯為 4- 甲氧基苯甲醯氯 (4-methoxybenzoyl chloride, 51f)。同樣地，在反應 1.5 小時就可收得產率為 92%。此現象讓我們更加確定剛剛的推論，因起始物上的硝基取代讓反應活性上升，影響力超過了醯氯的電子效應。導致反應都可在短時間內得到不錯的產率 (表一)。. 15.

(20) 表一、以間位硝基取代的兩性離子化合物 48a 與不同醯氯反應之探討. 表二為固定起始物為對位甲氧基取代的兩性離子化合物 (48b) 對不同醯氯反應。不同於間位硝基取代的高活性，推電子基取代的起始物活性下降非常的多。 16.

(21) 與大部分的醯氯反應都需要將當量數調高至 1.7 當量、三乙胺 2.2 當量且溫度加高至攝氏 62 度才能將起始物反應完全 (entries 1-4)。 Entries 1-2 中，表一無法看到的立體效應也可以從這裡觀察到。若溴取代基位在立體障礙較大的鄰位取代，則需要較長的反應時間 17 小時才可反應完全。但以 4-溴苯甲醯氯 (4-bromobenzoyl chloride, 51g) 反應，則反應時間可縮短至 15 小時。由此便可觀察 R2 位置取代立體效應。接下來討論電子效應。若使用拉電子性質較強的取代基，例如 4-硝基苯甲醯氯 (4-nitrobenzoyl chloride, 51h) 進行反應，則可在五小時後收得產率 95%。比較 entry 2 以 4-溴苯甲醯氯例子，反應時間較短且產率較高。也可以看出電子效應的趨勢，以拉電子基反應性較好。如果要在化合物 48b 接上呋喃取代基，則必須要在較久的反應時間 (36 小時) 才能得到呋喃香豆素 49i，產率為 70%。最後我們將環己烷醯氯 (cyclohexyl carbonyl chloride, 51k) 與化合物 48b 反應。不同於先前使用芳香族取代的醯氯，環己烷醯氯在溫和條件下反應就可在 2 小時收得產率為 87% (表二)。. 17.

(22) 表二、以對位甲氧基取代的兩性離子化合物 48b 與不同醯氯反應之探討 1-4-3. 固定醯氯與不同兩性離子化合物 48 之探討. 上小節主要是探討 R2 取代基的影響。隨後我們討論 R1 取代基的影響。固定 R2 取代基為苯基、4-甲氧基苯甲基和 4-溴苯甲基與不同的兩性離子化合物 48 反應 (表三、表四、表五)。. 18.

(23) 在表三中，固定苯甲醯氯作為反應試劑，先對具拉電子起始物 48c、 48d 反應。在 entries 1-2 中，具拉電子基取代的起始物表現都很好。在 1 小時下就可得到不錯的產率 (85-94%)。而 entry 3 中雖然硝基也為強拉電子基，但其位於鄰為取代，不利於三乙胺去質子化形成 phosphine ylide，故需要將試劑當量數提高，且在高溫底下反應 7 小時才可收得產率為 93%。若是以酯基取代的起始物 48f 進行反應，在短時間 (0.5 小時) 就可收得產率為 89%，推論其高活性的原因，酯基取代基立障較小，且酯基也為一拉電子基，使三乙胺更容易進行去質子化，形成 ylide 試劑。最後使用推電子基取代的起始物 48g 與苯甲醯氯反應。因為取代基電子分布密度較大，不利於三乙胺進行去質子化，導致需要在較嚴苛的條件下反應。經過反應 10 小時才得到產率 84% (entry 5)。. 19.

(24) 表三、苯甲醯氯與不同兩性離子化合物 48 反應性之探討. 接下來固定 4-甲氧基苯甲醯氯 51f 對不同起始物進行取代基反應性探討。因 4-甲氧基苯甲醯氯本身具推電子取代基，使得氧-醯化反應較難進行，所以反應活性下降。在 entry 1 中，以苯環取代的化合物 48h 與醯氯 51f 反應就可明顯的看到活性下降的實例。在增加當量數與高溫條件下才可將起始物 48h 反應完全，經 4 小時可得純化產率為 93%。其次為探討電子效應，若使用強拉電子基起始物 48a 及 48i，則可在短時間得到良好產率 (90-92%)。相反的，使用推電子基起始物 48b 則需要在嚴苛條 20.

(25) 件下才能得到中等產率 (61%)。關於立體效應的部分，硝基在起始物的間位與對位取代則無明顯差異。最後，使用起始物 48j 進行反應，我們可合成在 R2 位置含有呋喃取代基的呋喃香豆素 49u，產率為 90% (表四)。. 21.

(26) 表四、4-甲氧基苯甲醯氯與不同兩性離子化合物 48 反應性之探討. 最後將醯氯試劑變更為 4-溴苯甲醯氯 51g，與不同起始物反應。這邊以三個例子說明在使用具拉電子取代基的醯氯反應時，也可得到良好的產率 (84-97%) (表五)。. 22.

(27) 表五、4-溴苯甲醯氯與不同兩性離子化合物 48 反應性之探討. 1-5 反應機構之探討根據上述實驗進行反應機構的探討。苯甲酸提供質子氫活化醛試劑上的羰基，隨即吡咯啶進行加成反應後脫水，形成亞胺離子 52。之後苯甲酸的共軛鹼對 4羥基香豆素去質子化，使其成為親核試劑。再以 α 碳進行 1,2-加成反應後得到化合物 53。接著在酸性環境下氮原子先被質子化後形成好的離去基，脫去吡咯啶後可得中間體 54。然而這中間體無法被單離出來，在溶液中會作為 Michael accepter，與三丁基膦進行 Michael addition。即可得到兩性離子化合物 48。此 23.

(28) 外，若反應中不加入三丁基膦，則另一分子 4-羥基香豆素會進行 Michael addition，得到香豆素二聚體 55 (式十七)。. 式十七、合成兩性離子化合物 48 的反應機構. 成功得到兩性離子化合物 48 後，隨後加入醯氯試劑與三乙胺進行合環反應。首先，化合物 48 先對醯氯進行氧-醯化反應，得到化合物 55。然後三乙胺做為鹼試劑將化合物 55 去質子化，可得到 ylide 試劑 56。經分子內 Wittig 反應就可得到 furo[3,2-c]coumarin (式十八)。. 24.

(29) 式十八、合成 furo[3,2-c]coumarin 49 的反應機構. 1-6 取代基效應之探討接下來討論取代基效應。若醯氯取代基立體障礙較大者，將不利於氧-醯化反應，會延長反應時間。而在電子效應方面，若醯氯取代基的拉電子性質越強者，則反應時間較短。推測原因為拉電子基取代活化醯氯上的羰基，使其更容易受親核試劑加成，縮短反應時間。其次為討論起始物上的取代基性質，首先討論立體效應部分，若使用鄰位具有取代基的起始物，如化合物 48e 儘管有著硝基取代但仍反應性差。其原因為鄰位取代基的立體障礙導致三乙胺較難進入分子中進行去質子化，故需要較久時間反應。其次為探討電子效應。若起始物具拉電子基取代基，則可以幫助穩定 ylide 化合物 56 去質子化後的負電荷，使電子分布較平均。讓去質子化較易進行，反應時間縮短。. 1-7 結論承接了實驗室在 2010 年時發表的文獻概念，我們成功地合成出新穎的兩性離子化合物 48。隨後使用化合物 48 、醯氯試劑與三乙胺進行分子內 Wittig 反 25.

(30) 應合成雜環化合物 furo[3,2-c]coumarin 49。經由此合成路徑，解決了無法單離化合物 32 的問題。且官能基容忍度高，分離產率也相當不錯 (61-99%)。我們成功地提供了一個直接、快速的方法合成呋喃香豆素 49。只要利用設計過的兩性離子，就可以合成不同的雜環化合物，這部分將於第二章做詳細的介紹。我們期待有更多雜環分子可經由此路徑被合成。進而利用其帶有藥理活性的結構合成藥物前驅物，這也是我們未來的目標。. 1-8 實驗部分 1-8-1. 分析儀器及基本實驗操作. 核磁共振儀 (NMR)：以 Bruker Avance 400 MHz 與 Bruker Avance 500 MHz 核磁共振光譜儀做為測定儀器，樣品之溶劑為氘化氯仿(CDCl3)。化學位移 (chemical shift)以 ppm 為單位，1H-NMR 光譜化學位移以氯仿 (chloroform) 為內標準，定義其化學位移為 7.26 ppm。1H-NMR 光譜分裂形式的定義： s，單重峰 (singlet)； d，雙重峰 (doublet)；t，三重峰 (triplet)； q，四重峰 (quartet)； m，多重峰 (multiplet)。偶和常數以 J 表示，單位為 Hz。13C-NMR 光譜是以同型儀器操作，化學位移以氘化氯仿為內標準，定義其化學位移為 77.0 ppm。分析用之薄層色層分析片 (Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC)：使用 Silica gel 60 F254 Merck 之 TLC 薄片，展開後以紫外燈檢視。管柱色層分析 (Column Chromatography)：使用 Merck silica gel 60，40-60μm 的矽膠作為靜相吸附劑，用加壓快速層析 (flash column chromatography)依 Still 的操作方法來分離。沖提液 (eluent)，除了己烷是將工業級的己烷 (hexanes) 利用簡單蒸餾去除部分雜質後就將其拿來使用，而其他溶劑則是直接使用試藥級的溶劑；若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配置，紀錄方法為兩種溶劑之體積比值。質譜 (Mass Spectroscopy，簡稱 MS)：使用 Finnigan TSQ 700 型質譜儀做測定儀器。係委託國科會台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。 26.

(31) 高解析質譜 (High Resolution Mass Spectroscopy，簡稱 HRMS)：使用 JMS-700 double focusing mass spectrometer (FAB 及 EI)、Applied Biosystems 4800 Proteomics Analyze (MALDI)或 Waters LCT Premier XE (ESI) 為測定儀器。係委託中央研究院儀器服務中心，化學所質譜服務中心代為測定 X 光單晶繞射：使用德國 Bruker Kappa APEX II 單晶繞射儀或荷蘭 Bruker Enraf-Nonius Kappa CCD 單晶繞射儀作為測定儀器，係委託國科會台灣師範大學貴重儀器服務中心代為測定。紅外線光譜儀 (IR)：使用 Perkin Elmer Spectrum 500 型紅外線光譜儀，以樣品與 KBr 固體混合壓片測定。所有反應物和溶劑均為試藥級或分析級，若需進一步純化與乾燥，純化方法依 D. D. Perrin 及 W. L. F. Armarego 所著 Purification of Laboratory Chemicals 的方法處理。熔點測定儀：將固體樣品置於毛細管中，使用 MPA120 EZ-Melt Automated Melting Point Apparatus 型熔點測定儀測定之。. 參考文獻 (1). Madari, H.; Panda, D. ; Wilson, L.; Jacobs, R. S. Cancer Res. 2003, 63, 1214-1220.. (2). Riveiro, M. E.; De Kimpe, N.; Moglioni, A.; Vazquez, R.; Monczor, F.; Shayo, C.; Davio, C. Cur, Med. Chem, 2010, 17, 1325.. (3). Wu, L.; Wang, X.; Xu, W.; Farzaneh, F.; Xu, R. Cur, Med. Chem 2009, 16, 4236.. (4). Santana, L.; Uriarte, E.; Roleira, F.; Milhazes, N.; Borges, F. Cur, Med. Chem 2004, 11, 3239.. 27.

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