研討丁二酸膽恎酯氯化物的合成方法

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酸膽鹼窗氯化物的合成方法

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酸鹽類，再滴入氫氧北鍋溶液，放出三甲胺，產率 85- 90 %。 NH4Cl

+

(HCHO)8 _1豆豆→( CH3 ) 3 N. HC 1 -.l!aOH 品( CH3 ) 3N ( 85 - 90%) 四、丁二僻的合成:美國專利 13 把順丁婦二酌溶於飽和丁二軒的乙酸乙酷中，放入氫化反應器內，加入催化 劑，可得丁二酌，產率文獻未註明 師大學報 戶手 O CH2- - ~\

ck~j

~~O in EtOAc 00 4.

。/之

FUW 尸 -u /~ HH Clc 第二十三期 AldriclJ 丁二酸膽鹼醋氯化物製備所需原料價格列於下表，此係根擴 The

Catalog Handbook of Organic and Biochemicals ( 1977 - 1978 )。

5.45 9.45 4.50 500 g kg kg 500 g 1 anhydride ) mlorohydrin ) 丁二酌( succinic 丁二酸( succinic acid ) 2 一氯乙醇( ethylene 三甲胺( trimethylamine") 25 % _SE--一， 戶hd AU 、 3 9.45 kg kg 1 二甲基氮乙醉( dimethylaminoethanol ) 99

%

11.30 8.80 5.35 1 500 g kg kg 1 chloride ) 97

%

氯化膽鹼( choline 氮基乙醇( aminoethanol ) 95

%

甲陸液( formaldehyde sol'n) 37

%

chloride ) 99 % 二氯化亞硫臨( thi ∞yl 5.50 9.00 kg 3 3 甲酸( formic acid ) 90

%

-J 、

酸 膽 鹼 氯 1(; 2 一氯乙醇和三甲胺作原料，反應經兩個步驟完成。所用原料比前列各種方法所 自 用的為便宜，反應步驟亦少，總產率達 56

%

'反應條件，所需儀器均簡單，適直 合用來合成丁二酸膽鹼醋氯化物。， 方

綜合上述文獻上也已知的合成方法，由工業上大量製造丁二酸膽鹼酷氯化物當 法

以方法 E 最為適宜。我們針對此一方法，加以修飾，將產率提高達 81

%

'比文 獻上方法 E 的產率高出 24.7% 。 合成丁二酸膽鹼酷氯化物所需的丁二酸， 2 一氯乙醉，三甲胺、丁二由于等原 料可由下列方法合成，以求配合國內已有的原料自行製造，降低成本 O 尸手。 ?H2/\ ;:,. /' f 'T T " f " - 550

,

10 小時

1 ρ + HOCH 2CH 2 N (CH3 ) 3 Cl

一一一一--亡H 2\j

a _無水丙闢 、...~O

( \

CH 2 COOCH 2' CH2 N( CH_{3 ) 3}

_I

+ 1'2Cl一( 56.3 % ) CH 2 COOCH2 CH 2 N ( CH_{3 ) 3}

_I

氯化膽鹼可依Klein - Kapp_法 9 _{製得，產率99} % '方程式見方法D中 c 這種 方法是把丁二研和氯化膽鹼直接縮合而成丁二酸膽鹼酷氯化物。總計由丁二屆干、 研討了 一、丁二酸的合成:德國專利 10 把順丁婦二目干溶於熱水中，置入氫化反應器( hydrogenater) 中，以 _{10 %}

組/碳( pal1adi tun on charc個1 )作催化劑，調整氫氣壓力至7 大氣壓，反應

4.5 小時後再加熱₁ 小時，可得丁二酸﹒產率_96.8% 。 戶手O . _CH----~\ \F

一

O 11 0 一-Z-P CH_~/ v _去。 CH 2 COOH 10% p djC 加熱 ₆₀0 . I H2' 7 大氣壓 1 小時

亡

H

2

COOH

4.5 小時 ( 96.8 紛 二、 2一氯乙醇的合成:任騰閣法 11 把乙姆和氯氣通入35 - 45。水中 _{12 -14}小時，可得₂ 一氯乙醇，產率95 %0 此法已在國內聯合工業研究所發展完成。 35 - 45。 CH 2 = _{CH 2 + C1 2 2} +HI A L22'V' 0' 已 CICH2CH20H (95%) 12-14小時 2 三、三甲胺的合成 Adams - Brown 法 12 把氯化鼓和三聚甲陸( paraformaldehyde )加熱至 1600 _{，得到三甲胺氫氯} 五

) su C'、 inate 之產率以 100 %計算，總產率亦只有 49 %.且有與方法 B 相同的缺 點，較方法 A (1). A(2) 及方法 B 更司可直合用來製造丁二酸膽鹼酷氯化物。 方法 D Fusco 等法 5 把二氯化丁二鹽和氯化膽鹼在無水甲末中加輛自流，可得丁二酸膽鹼酷氯化 物，文獻註明產率很高 o CH2COCl . TT~ r .TT ~TT : ; 一姐流 8 小時

I .

+

HOCH2 CH2N( CH3 ) 3 CI 一一一- 一+

亡H

₂

COCl

無水甲末

(寸)

CH2 COOCH2 CH2

N (

CH3 ) 3

1

|千 I 2CI-CH2 COOCH2 CH2N ( CH3 ) 3 J

三氯化丁二臨可依 Seredn 月 tskii 等法 8 把丁二研和二氯化亞硫臨( thionyl ch-loride )混合，加入 2.5% 無水二甲末甲臨胺( N. N - dimethyl formamide )

作催化劑，加熱反應 30 分鐘，產率 90% 。 們芸芸 O CH 2...--'"\ iβ CH2 ~r/ V 之:0 0 師大學報第第二十三期 ( 90 %) CH₂COCI CH₂COCl

盯

_-w

惜

D-1 刊以 υ %-hmJ 5-F 9 臼-C O S

+

氯化膽鹼可依 Klein -Kapp 法。把 2 一氯乙醇和 259屆三甲胺水溶液混合，在 21 。靜置 22 小時，再加熱至 55 - 65

0

·一小時，產率的 %0 55 - 650 1小時 HOCH2CH2 Cl

+

25

%

aq. N (CH3 ) 3 + HOCH2CH2N (CH3 )3 Cl一( 99 %) 總計此一方法由丁二師，二第化亞硫暉· 2 一氯乙醇，三甲胺作原料，反應經三 個步驟完成。因每一步產率均高，故總產率亦很高。此一反應所需之條件，儀器 ，普通實驗室均易達成，且所得產物較為純淨，純化容易，所用丁二自干原料價格 亦較丁二酸便宜近一半 o 唯一缺點為二氯化亞硫酪價格較貴，反應時叉須過量。 此法可用以合成丁二酸膽鹼醋氯化物。 方法 E Sam - Tawaragawa 法 6 把了二酌和氯化膽鹼混合，用無水閃酬作溶劑，加熱至 550 • 10 小時，可 得丁二酸膽鹼醋氯化物，產率 56.3

%

0

。→陳

一似

四

CH 2COOH 甲末積酸L 旭 流

+

HOCH 2CH 2N (CHa ) 2 ..:., /T'.J'<::)一一一一一→ CH2COOH 2 甲 末 48 小時 ~H2 COOCH 2 CH 2 N ( CHa ) 2 CH 3Cl 高壓壺 CH 2 COOCH2 CH2 N( CHa ) 2 乙醇一丙闡 5 小時

(74.4%)

(]酸

牛、_可膽 ~H2COOCH2CH2N( CHa )3

1_

~.-鹼 _ _ ___ ___ J:_ 1

2 C 1

(99.9 %

)當 CH 2 COOC~ CH2 N (CH3 ) 3 j 氯 化 .這種方法的總產率為 74.3

%

'反應經過兩個步驟完成，但原料中二甲基氯乙醇物 的 研討了

較方法 A (1) , A(2) 中所用 2 一氯乙醇的價格貴。如用氮基乙醇( aminoet hanol ) 合

成

方 法

，甲酸( fonnic acid) ，甲睦( formaldehyde )合成 7

姐流 NaOH(s)

HOCH 2CH 2NH 2

+

HCOOH

+

HCHO _{5 小時，飽 和} HOCH 2 CH 2N( CH3 )2 (

90- 95%)

所用的氯基乙醇及甲酸仍較 2 一氯乙醇貴。此外反應第二步須將氯甲院通入高壓

壺中，氯甲院為有毒易燃氣體，操作不便 D 高壓壺設備較貴，操作亦麻煩，使用

反應後，產物中會含有重金屬，產物不易純化 6 。 方法 C 奧國專利法 4

把 bis 一( 2 - ch1oroethyl )剖ccjnate 和二甲胺( dimethylamine )在

末或甲末中反應，可得 bis 一( 2 - dimethylaminoethyl ) succinate ，再將此

產物和氯甲院在丙閩中反應，可得丁二酸膽鹼酪氯化物，產率 70% 。 CH 2 COOCH 2 CH 2 Cl C. H.

+

(CH3 ) 2NH 一一-L-L一弓，

亡

H2COOCH2CH2Cl

z 耳其 C₆H₅CH3 CH 2COOCH 2CH 2N(CH3)2 _CH.Cl

;HJOOCH2CH2N〈 CHs 〉

2

-一一-一一一一→'

丙關

(文獻未註明產率〉 高壓壺

(寸

CH 2COOCH 2CH2N(CH3 )3 I

一

|十

_I

2 C 1

(70

%) _ CH 2COOCH 2CH 2N(CHa)3 J

bis 一( 2 - ch1oroethyl ) succinate 可依方法 A(2)第一步驟由丁二酸，和

2-氯乙醇製得，產率 70% 。總計此一方法由丁二酸， 2 一氯乙醇，二甲胺，氯甲

CH 2 COOCH 2 CH 2 C 1 CH 2 COOCH 2CH 2 Cl (58.4 % ) ÇH2 COOH 濃硫酸姐 流 | 十 HOCH2CH2Cl 聶汞玄百本Z CH 2COOH (46% ) 13 %NMe₃/無水 C₆H6 125 ~ 130_0 90 - 950

,

_{12 小時 24 小時} 玻璃封管

(α12

CO

…

JKCEts

_〉!

\2

Cl CH2COOCH 2CH 2N ( CH3 ) 3 J 師大學報 第二十三期 這種方法的總產率( overall yield )只有 _{26.7 %} 0 方法 A (2) Yankov - Mumachieva 法2 把丁二酸和 2一氯乙醇在無水末中加濃硫酸作催化劑，加熱姐流，可得 bis

一( 2 - chlor倪thyl ) succinatε ，產率70% 0 此產物和 10 %三甲胺之無水

乙醇溶液在玻璃封管中加熱，可得丁二酸膽鹼酷氯化物，產率文獻未註明。 CH 2COOH 濃硫酸姐 流

+

HOCH₂CH₂Cl 一一一一→一一一一一+ CH 2COOH 無水末 12小時 CH 2 COOCH~ CH 2 C 1 CH 2COOCH 2CH 2Cl ( 709屆〉 95 - 98。 一一一-一-一+ 24 小時 lO%NMe_3/無水乙醇 玻璃封管

( l + l

CH 2COOCH 2 CH 2 N ( CH3 ) 8

I

十 12CC CH 2COOCH2 CH 2N (CH3 ) 3 J 這兩種方法所用原料均為丁二酸， 2 一氯乙醇，三申胺，反應同經兩個步驟完成 ，僅在於加熱時間，三甲股濃度及所用溶劑相異 o _{反應第一步為一種酷化反應〈} èsterification) ，若能將反應時所產生的水移去，利用化學平衡原理，產率將 可提高，並可試探最合適的反廳時間。反應第二步，在方法 A(2)中未註明產率，

二無法9i!方法 A(1)作一比較?但由方法A(l)中可知此一步驟產率不高。以無水乙醇

"f1三_iti劑似會發生amine _- ca個lyzed 'solvolysis ，產率將不可能提高。

方法 B 被蘭專利法 s

把丁二酸和二甲基氯乙醇在甲基中加入甲基磷酸( toluenesulfoni c acid)

作催化劑，加熱迴流，可得 bis 一( 2 - dimethylaminoethyl ) succinate ，產

率 74.49屆。此產物和乙醇一丙胡混合液放入高壓壺( autoclave )中通入氯甲

枕氣體，可得丁二酸膽鹼酪氯化物，產率99.9% 。

研討丁二酸膽鹼醋氯化物的合成方法

玉澄霞 j共志明

研討了

酪

丁二酸膽鹼酪氯化物( succinyl削ine

chloride

)是一種肌肉鬆抽劑，在

E

體內可佔攘神經 recepter 的位置，導致神經連接點( my∞eu叫 junction )的車

阻塞，造成肌肉鬆拙。這種藥品一向均由國外進口，國內從未試行自製。本研討 1t 的目的郎在配合國家科學委具會及衛生署的建議，擬自行合成此一藥品，期在必 的

要時，可在國內的蹤，大量供應，用國人的力量，維護國民的健康，不必依 其

賴國外供應。

z

文獻上已知合成丁二酸膽鹼酷氯化物的方法很多，裁們綜合所有已知的資料 '詳加分析、整理、歸納，考慮原料的來源，產品的收量，所需儀器及反應條件 的優劣，各種原料、反應物的價格，以期能找出一個最可行的合成方法，達到自 製的目的 o 合成丁二酸膽鹼酷氯化物，文獻上已發表的方法可歸納為三種類型 D 一種是 把丁二酸( succinic acid )和 2 一氯乙醇( ethylene chlor

oo

)drin )先行合成

bis 一( 2 - chloroethyl ) St詛咒inate ，再將此產物和三甲胺( trimethylarrñne)

反應，合成丁二酸膽鹼輯氯化物。第二種是把丁二酸和二甲基氮乙醇(

dime-thylarrñnoethanol )反應合成 bis 一( 2 - dimet}wlamioethyl ) succinate ,

再將此產物和氯甲惋( methyl chloride )反應，合成丁二酸膽鹼醋氯化物。第

三種類型是先把 2 一氯乙醇和三甲胺合成氯化膽鹼( choline chlor ide ) ，再將

其與二氯化丁二驢( succinyl chloride) 或丁二師( succinic anhydride) 反

應，合成丁二酸膽鹼酷氯化物。這三種類型在文獻七所查到的合成丁二酸膽鹼酪 氯化物方法共有五種，記載如下: 方法 A (l)Gheorghe - Schell 法 1 把丁二酸和 2 一氯乙醇在無水末中加濃硫酸，作催化劑，加熱姐流，可得 bis 一( 2 - chloroet}wl ) s也C扭ate ，產率 58.4% 。此產物和 13'% 三甲胺之無 水末溶液在玻璃封管( sealed tube) 中加熱，可得丁二酸膽鹼酷氯化物，產率 46 %。