一、路易士酸輔佐矽保護3-(3-芳香基丙炔基甲苯磺醯胺基)甲基環己-2-烯-1-醇化合物分子內環化反應－含氮螺旋[4.5]癸-6-烯衍生物之合成二、布忍司特酸催化與路易士酸輔佐2-甲基-2,3-環氧基-4-(3-芳香基丙炔基)環己-1-酮化合物分子內環化反應－7-苯甲醯基雙環[3.2.1]辛-2-酮與芳香基含鹵亞甲基雙環[3.2.1]辛-2-酮衍生物之合成

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文 Department (Graduate institute) of Chemistry, National Taiwan Normal University. 指導教授：葉名倉博士. 一、路易士酸輔佐矽保護 3-(3-芳香基丙炔基甲苯磺醯胺基)甲基環己-2-烯 -1-醇化合物分子內環化反應－含氮螺旋[4.5]癸-6-烯衍生物之合成 Lewis Acid-Promoted Intramolecular Cyclization of Silyl-Protected 3-(3-Arylpropargyltosylamino)methylcyclohex-2-en-1-ols:. Synthesis. of Azaspiro[4.5]dec-6-ene Derivatives. 二、布忍司特酸催化與路易士酸輔佐 2-甲基-2,3-環氧基-4-(3-芳香基丙炔基 )環己 -1-酮化合物分子內環化反應－7-苯甲醯基雙環[3.2.1]辛 -2-酮與芳香基含鹵亞甲基雙環[3.2.1]辛-2-酮衍生物之合成 Brønsted Acid-Catalyzed and Lewis Acid-Assisted Intramolecular Cyclization of 2-Methyl-2,3-epoxy-4-(3-arylpropargyl)cyclohexan-1ones:. Synthesis of 7-Benzoylbicyclo[3.2.1]octan-2-one. yl(halo)methylenebicyclo[3.2.1]octan-2-one Derivatives. 研究生：曹育碩. 中華民國一百零三年七月. and. Ar-.

(2) 目錄目錄. i. 表格列表. v. 圖列表. vi. 流程列表. viii. 縮寫列表. xi. 摘要. xv. Abstract. xvii. 第一章緒論. 1. 第二章三氟化硼乙醚輔佐含氮螺旋[4.5]烯氟癸烷衍生物之合成. 10. 2.1 前言. 10. 2.1.1 含氮螺旋[4.5]癸烷化合物之反應. 10. 2.1.2 氟化反應與烯炔醇化合物環化反應. 14. 2.2 實驗設計與概念. 18. 2.3 實驗結果與討論. 22. 2.3.1 起始物的製備. 22. 2.3.2 環化條件最佳化及衍生物之合成. 26. i.

(3) 2.3.3 環化產物化學結構鑑定. 28. 2.3.4 化學反應機制探討. 34. 2.4 結論. 35. 第三章布忍司特酸催化、路易士酸輔佐雙環[3.2.1]辛-2-酮之合成. 36. 3.1 前言. 36. 3.1.1 環氧化合物介紹與環氧炔基化合物在環化反應的應用. 36. 3.1.2 雙環[3.2.1]辛烷化合物之反應. 40. 3.2 實驗設計與概念. 41. 3.3 實驗結果與討論. 46. 3.3.1 起始物的製備. 46. 3.3.2 環化條件最佳化及衍生物之合成. 48. 3.3.3 環化產物化學結構鑑定. 52. 3.3.4 化學反應機制探討. 65. 3.4 結論. 68. 第四章炔磺醯胺起始物的合成. 69. 4.1 前言. 69. 4.2 實驗設計與概念. 70 ii.

(4) 4.3 實驗結果與討論. 75. 4.3.1 起始物 1,3-矽保護炔醯胺環己烯的製備與環化反應條件. 75. 4.3.2 起始物 1,4-醯基保護炔醯胺環己烯的製備與環化反應條件. 78. 4.4 結論. 80. 第五章實驗部分. 81. 5.1 分析儀器及基本實驗操作. 81. 5.2 Lewis Acid-Promoted Synthesis of Azaspiro[4.5]dec-6-ene. 83. 5.2.1 Experimental. 83. 5.2.2 Synthesis of O-Silyl-Protected 3-(3-Arylpropargyltosylamino)methyl-cyclohex-2-en-1-ols (II-35). 89. 5.2.3 BF 3-Promoted to Synthesis of Azaspiro[4.5]dec-6-enes (II-69) 112 5.3 Acid-Promoted. to. Synthesis. of. 2-Methyl-2,3-epoxy-4-(3-aryl-. propargyl)cyclohexan-1-ones. 131. 5.3.1 Experimental. 131. 5.3.2 Synthesis. of. 2-Methyl-4-(3-arylprop-2-yn-1-yl)cyclohex-2-. enone (III-27) 5.3.3 Synthesis. 135 of. 2-Methyl-2,3-epoxy-4-(3-arylpropargyl)cyclo-. hexan-1-ones (III-26). 144 iii.

(5) 5.3.4 Acid-Promoted to Synthesis of Aryl(halo)methylenebicyclo[3.2.1]octan-2-ones (III-34). 153. 5.4 Synthesis of O-Silyl-Protected 3-(2-Phenylethynyltosylamino)methyl cyclohex-2-en-1-ol and 4-(3-methyltosylaminopropargyl)cyclohex-2en-1-yl acetate. 166. 5.4.1 Synthesis of O-Silyl-Protected 3-(2-Phenylethynyltosylamino)methyl-cyclohex-2-en-1-ol (IV-5) 5.4.2 Synthesis. of. 4-(3-Methyltosylaminopropargyl)cyclohex-. 2-en-1-yl Acetate (IV-14). 173. 參考文獻. 180. 附錄 1. H、 13 C 和. 166. 19. F NMR 光譜. X-ray ORTEP 解析圖譜及數據. iv.

(6) 表格列表表 2-1：芳香環含氮環己烯炔醇衍生物製備 .................................................... 23 表 2-2：矽保護化合物製備 .................................................................................. 23 表 2-3：5,5-二甲基矽保護芳香族衍生物製備.................................................. 25 表 2-4：含氮環己烯炔醇化合物 II-36a 測試溶劑濃度條件.......................... 26 表 2-5：烯氟螺旋衍生物製備 .............................................................................. 27 表 3-1：芳香環取代衍生物 III-27 製備............................................................. 47 表 3-2：環氧化物 III-26 製備 .............................................................................. 47 表 3-3： III-26a 經由三氯化鐵環化反應最佳化............................................... 49 表 3-4：雙環[3.2.1]烯氯衍生物合成................................................................... 50 表 3-5：雙環[3.2.1]烯氟化合物合成................................................................... 51. v.

(7) 圖列表圖 1-1： Lycopodium 家族 ......................................................................................1 圖 1-2：各類型含氮螺旋結構衍生物 ....................................................................2 圖 1-3：Pinnaic Acid 衍生物....................................................................................3 圖 1-4：含氮螺旋結構的生物鹼.............................................................................3 圖 1-5：含氮螺旋結構的生物鹼.............................................................................4 圖 1-6： Cylindricine 衍生物 ....................................................................................4 圖 1-7：含氮螺旋結構的藥物 .................................................................................5 圖 1-8：含氮螺旋結構的錯離子天然物................................................................5 圖 1-9：含氮螺旋結構的生物鹼.............................................................................6 圖 1-10：雙環結構的生物鹼 ...................................................................................6 圖 1-11：雙環結構的生物鹼 ...................................................................................6 圖 1-12：雙環結構的天然物 ...................................................................................7 圖 1-13：雙環結構的天然物 ...................................................................................8 圖 1-14：雙環結構的生物鹼 ...................................................................................8 圖 2-1：化合物 II-35a、II-69a 的 1H NMR 圖譜 ............................................ 29 圖 2-2：化合物 II-35a、II-69a 的 13 C NMR 圖譜 ........................................... 29 圖 2-3：化合物 II-69a 的 1H ‒ 1H NOESY NMR 圖譜.................................... 30 圖 2-4：化合物 II-69a 的 1H ‒ 1H COSY NMR 圖譜....................................... 31 圖 2-5：化合物 II-69a 的 1H ‒ 13 C HSQC NMR 圖譜 ..................................... 32 圖 2-6：化合物 II-69a 的 X-ray 結構圖 ............................................................. 33 圖 3-1：環氧基化合物 III-26a 的 1H NMR 圖譜 ............................................. 52 圖 3-2：化合物 III-26h 的 X-ray 結構圖 ........................................................... 52 圖 3-3：化合物 III-26a、III-33 的 1 H NMR 圖譜 ........................................... 53 圖 3-4：化合物 III-26a、III-33 的 13 C NMR 圖譜 .......................................... 54 vi.

(8) 圖 3-5：化合物 III-33 的 1H ‒ 1H NOESY NMR 圖譜 .................................... 55 圖 3-6：化合物 III-33 的 1H ‒ 1H COSY NMR 圖譜 ....................................... 56 圖 3-7：化合物 III-33 的 1H ‒ 13 C HSQC NMR 圖譜...................................... 57 圖 3-8：化合物 III-33 的 X-ray 結構圖 ............................................................. 58 圖 3-9：化合物 III-26a、III-33、III-34a 的 1H NMR 圖譜.......................... 59 圖 3-10：化合物 III-26a、III-33、III-34a 的 13 C NMR 圖譜 ...................... 60 圖 3-11：化合物 III-34a 的 X-ray 結構圖 ......................................................... 61 圖 3-12：化合物 III-26a、III-34a、III-35 的 1 H NMR 圖譜........................ 62 圖 3-13：化合物 III-26a、III-34a、III-35 的 13 C NMR 圖譜 ...................... 63 圖 3-14：化合物 III-35 的 X-ray 結構圖 ........................................................... 64. vii.

(9) 流程列表流程 2-1： Wright 合成螺旋化合物 .................................................................... 10 流程 2-2： Kibayashi 合成螺旋化合物............................................................... 10 流程 2-3：Pigge 合成螺旋化合物 ........................................................................11 流程 2-4： Dake 合成螺旋化合物 .........................................................................11 流程 2- 5：Jin-Heng Li 合成螺旋化合物 ............................................................11 流程 2-6： Yeh 合成螺旋[4.5]癸烷化合物.......................................................... 12 流程 2- 7： Yeh 合成的反應機構 ......................................................................... 12 流程 2-8： Yeh 合成烯氯螺旋化合物 .................................................................. 13 流程 2-9： Yeh 合成的反應機構........................................................................... 13 流程 2-10： Gouverneur 合成螺旋化合物 .......................................................... 14 流程 2-11： Gouverneur 推測反應機制 ............................................................... 14 流程 2-12： Guo-sheng Liu 合成含氟化合物 ..................................................... 15 流程 2- 13： Guo-sheng Liu 推測反應機制 ........................................................ 15 流程 2-14： Inoue 合成含氟化合物 ..................................................................... 16 流程 2-15： Dake 合成含氮螺旋結構的衍生物 ................................................ 16 流程 2-16： Teck-Peng Loh 合成含氟化合物..................................................... 17 流程 2-17： Teck-Peng Loh 推測椅式構型 ......................................................... 17 流程 2-18： Mikami 合成喹啉衍生物 ................................................................. 18 流程 2-19： Yeh 合成含氮烯氟八氫異喹啉衍生物 .......................................... 18 流程 2-20： Yeh 合成的反應機構 ........................................................................ 19 流程 2-21： Yeh 合成螺旋化合物 ........................................................................ 19 流程 2-22： Yeh 合成的反應機構 ........................................................................ 20 流程 2-23：環化起始物 II-35 逆合成設計 ........................................................ 21 流程 2-24：碘化物 II-39 逆合成設計................................................................. 21 viii.

(10) 流程 2-25：化合物 II-43 逆合成設計................................................................. 21 流程 2-26：炔丙基對甲苯磺醯胺化合物 II-43 的製備 .................................. 22 流程 2-27：含氮環己烯酮化合物 II-38 的製備 ............................................... 22 流程 2-28：矽保護含氮末端炔化合物 II-48 的製備....................................... 24 流程 2-29：矽保護含氮甲基化合物 II-52 的製備 ........................................... 24 流程 2-30：2-甲基矽保護化合物 II-68 的製備 ................................................ 25 流程 2-31：推測化合物 II-69 反應機構 ............................................................ 34 流程 3-1： Harding 合成的反應機構 ................................................................... 37 流程 3-2： Liu 合成呋喃衍生物 ........................................................................... 37 流程 3-3： Hashmi 合成的反應機構 .................................................................... 38 流程 3-4： Liang 合成的反應機構 ....................................................................... 38 流程 3-5： Yeh 合成含氮螺旋烯酮化合物 ......................................................... 38 流程 3-6： Yeh 合成的反應機構........................................................................... 39 流程 3-7： Connell 合成的反應機構.................................................................... 40 流程 3-8： Haney 與 Curran 合成三環結構 ........................................................ 40 流程 3-9： Tyrrell 合成雙環[3.2.1]辛烷化合物 ................................................. 40 流程 3-10：Jin 與 Yamamoto 合成雙環[3.2.1]辛烷化合物............................. 40 流程 3-11： Yeh 合成八氫異喹啉之四環結構化合物 ...................................... 41 流程 3-12： Yeh 合成的反應機構 ........................................................................ 41 流程 3-13： Yeh 合成的吡咯與呋喃結構化合物 .............................................. 42 流程 3-14： Yeh 合成的反應機構 ........................................................................ 43 流程 3-15： Yeh 合成雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物 ............................................... 43 流程 3-16： Yeh 合成的反應機構 ........................................................................ 44 流程 3-17：環化起始物 III-26 的逆合成設計 .................................................. 45 流程 3-19：末端炔 2-甲基-環己烯酮化合物 III-28 製備............................... 46 流程 3-20：環氧基起始物 III-26a、III-26a’製備 ........................................... 48 ix.

(11) 流程 3-21：環氧基順反異構物 III-26a、III-26a’的環化反應 ..................... 48 流程 3-22：推測雙環[3.2.1]辛-2-酮化合物 III-33 反應機制......................... 65 流程 3-23：推測雙環[3.2.1]烯氯化合物 III-34a 反應機制 ........................... 66 流程 3-24：推測雙環[3.2.1]烯氟化合物 III-35 反應機制.............................. 67 流程 4-1： Gagosz 合成炔醯胺衍生物 ................................................................ 69 流程 4-2： Gagosz 合成的反應機構 .................................................................... 69 流程 4-3： Yeh 合成內醯胺吲哚衍生物.............................................................. 70 流程 4-4： Yeh 合成的反應機構........................................................................... 70 流程 4-5：矽保護炔醯胺化合物 IV-5 逆合成設計 .......................................... 71 流程 4-6：矽保護磺醯胺化合物 IV-6 逆合成設計 .......................................... 72 流程 4-7：三丁基氧羰基磺醯胺化合物 IV-11 逆合成設計 ........................... 72 流程 4-8：苯基溴乙炔 IV-7 逆合成設計 ........................................................... 72 流程 4-9：醯基保護炔醯胺 IV-14 逆合成設計 ................................................ 73 流程 4-10：順、反式醯基保護溴化物 IV-15 逆合成設計 ............................. 73 流程 4-12：叔丁氧羰基保護胺基化合物 IV-11 的製備 ................................ 75 流程 4-13：化合物 IV-10 的製備 ........................................................................ 75 流程 4-14：矽保護化合物 IV-6 的製備 ............................................................. 76 流程 4-15：苯基溴乙炔化合物 IV-7 的製備..................................................... 76 流程 4-16：矽保護炔醯胺起始物 IV-5 的製備 ................................................ 76 流程 4-17：嘗試金、銀共催化，三氯化鐵輔佐之環化反應 ........................ 77 流程 4-18：末端炔環己烯酮化合物 IV-19 製備 .............................................. 78 流程 4-19：順、反式醯基保護末端炔化合物 IV-17 製備 ............................. 78 流程 4-20：對甲苯磺醯甲基胺化合物 IV-16 的製備 ..................................... 79 流程 4-21：順、反式醯基保護炔醯胺化合物 IV-14 製備 ............................. 79 流程 4-22：嘗試金、銀共催化，三氯化鐵輔佐之環化反應 ........................ 80. x.

(12) 縮寫列表 No. 縮寫. 名稱. 中文. 1. Ac. acetyl. 醯基. 2. Ar. aryl. 芳香基. 3. AIBN. 2,2'-azobisisobutyronitrile. 2,2'-偶氮雙異丁腈. 4. BF 3·OEt2. boron trifluoride diethyl etherate 三氟化硼乙醚. 5. BINAP. 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'- 2,2'-雙二苯膦基-1,1'binaphthyl. 聯萘. 6. Bn. benzyl. 苄基. 7. Boc 2O. di-tert-butyl dicarbonate. 二碳酸二叔丁酯. 8. Cp. cyclopentadienyl. 環戊二烯基. 9. Cy. cyclohexyl. 環己烷基. 10. DBE. 1,2-dibromoethane. 1,2-二溴乙烷. 11. DCE. 1,2-dichloroethane. 1,2-二氯乙烷. 12. DCM. dichloromethane. 二氯甲烷. 13. DIPA. diisopropylamine. 二異丙胺. xi.

(13) 14. DMAP. 4-dimethylaminopyridine. 4-二甲胺基吡啶. 15. Equiv. equivalent. 當量. 16. EA. ethyl acetate. 乙酸乙酯. 17. Et. ethyl. 乙基. 18. H2O2. hydrogen peroxide. 過氧化氫. 19. LAH. lithium aluminium hydride. 氫化鋁鋰. 20. mCPBA. meta-chloroperoxybenzoic acid. 間氯苯甲酸. 21. Mes. mesityl. 2,4,6-三甲苯基. 22. MOM. methoxymethyl. 甲氧甲基. 23. NBS. N-bromosuccinimide. N-溴琥珀醯亞胺. 24. n-BuLi. n-butyllithium. 正丁基鋰. 25. NEt3. triethylamine. 三乙基胺. triphenylcarbenium tetra26. 三苯甲基四氟硼酸鹽. Ph3CBF 4 fluoroborate. 27. Ph3P. triphenylphosphine. 三苯化磷. 28. TBS (TBDMS). t-butyldimethylsilyl. 第三丁基二甲基矽基. xii.

(14) 29. Tf. trifluoromethanesulfonyl. 三氟甲磺醯基. 30. THF. tetrahydrofuran. 四氫呋喃. 31. TMEDA. N,N,N',N'-tetramethylethylenedia 四甲基乙二胺 mine 32. TMS. trimethylsilyl. 三甲基矽基. 33. Ts. p-toluenesulfonyl. 對 -甲苯磺醯基. xiii.

(15) xiv.

(16) 摘要本文分別探討路易士酸（Lewis Acid）輔佐第三丁基二甲基矽保護之 3-(3-芳香基丙炔基甲苯磺醯胺基)甲基環己-2-烯-1-醇化合物及布忍司特酸（Brønsted Acids）與路易士酸輔佐 2-甲基-2,3-環氧基-4-(3-芳香基丙炔基) 環己-1-酮化合物分子內環化反應。論文主要分二部份進行探討，第一部分：利用三氟化硼乙醚作為路易士酸與氟陰離子來源，輔佐第三丁基二甲基矽保護之 3-(3-芳香基丙炔基甲苯磺醯胺基)甲基環己-2-烯-1-醇化合物，在室溫，氮氣下，經由分子內環化反應，合成烯氟含氮螺旋[4,5]癸烯衍生物。第二部分：將 2-甲基-2,3-環氧基-4-(3-芳香基丙炔基)環己-1-酮分別經由環化反應，在室溫，氮氣下，利用三氟甲磺酸催化合成 7-苯甲醯基雙環[3.2.1] 辛-2-酮化合物；在室溫，氮氣下，利用路易士酸（三氯化鐵及三氟化硼乙醚）輔佐分別合成烯氯－及烯氟－雙環[3.2.1]辛-2-酮衍生物。. 關鍵字：三氟化硼乙醚、含氮螺旋化合物、三氟甲磺酸、雙環[3.2.1]辛-2酮、三氯化鐵。 xv.

(17) xvi.

(18) Abstract This thesis focuses on acid-promoted intramolecular cyclization of O-silyl-protected 3-(3-arylpropargyltosylamino)methylcyclohex-2-en-1-ols and 2-methyl-2,3-epoxy-4-(3-arylpropargyl)cyclohexan-1-ones. Two major reactions are discussed. First, BF3 ·OEt2-promoted intramolecular cyclization/ fluorination of O-silyl-protected 3-(3-arylpropargyltosylamino)methylcyclohex-2-en-1-ols at room temperature under an atmosphere of nitrogen afforded N-containig spiro[4.5]dec-6-ene derivatives containing a C(sp2)-F bond. In this process, boron trifluoride diethyl etherate acts as both the Lewis Acid and the fluoride source. Second, TfOH-catalyzed cyclization of 2-methyl-2,3-epoxy4-(3-aryl-propargyl)cyclohexan-1-ones at room temperature under an atmosphere of nitrogen provided 7-benzoylbicyclo[3.2.1]octan-2-one. The Lewis Acid (FeCl3 or BF3·OEt2)-assisted cyclization of the same substrate in air at room temperature afforded aryl(halo)methylenebicyclo[3.2.1]octan-2-one derivatives containing a C(sp2)-halo bond (halo = Cl or F).. Key words： boron trifluoride dimethyl etherate; azaspiro compound; trifluoromethanesulfonic acid; bicyclo[3.2.1]octan-2-one; iron(III) chloride. xvii.

(19) xviii.

(20) 第一章緒論隨著科學發展日新月異，有機合成扮演極為關鍵的角色。有機化學顧名思義就是「碳」的化學，而傳統有機合成方法發展已被鑽研透徹，如何建立新的碳‒碳鍵是目前化學家們的研究重點。天然物存在於各種動植物及自然環境中，多種結構具有特殊生物活性，而科學家利用萃取及純化分離出來並對其結構進行修飾而得到更具生物活性的化合物，可作為藥物運用於治療疾病。其中從動植物分離出天然物的量有限，且不具經濟效益，因此化學家們致力發展快速有效的合成方法，使這些天然物能被廣泛應用。對人們有用處的天然物結構大多特別複雜，能輕易獲得的原料結構通常較單純，若用一般傳統有機合成方法來製備，步驟必定冗長繁雜，且經常產生大量廢棄物。「綠色化學」的發展即是要減少廢棄物的產出量、精簡合成流程步驟、及降低藥品溶劑用量等，也使得有機金屬成為近年來熱門的研究領域。由於螺旋化合物具有許多生物活性也是天然物中常見的中心結構，而大多數都是利用全合成的方式得到，經過許多科學家的研究，發展出亦具有生物活性且方便合成的方法。 1950 年，Burnell 從牙買加的石松植物（Lycopodium fawcetti）中分離出 Fawcettidine（I-1）、Fawcettimine（I-2）、Fastigiatine（I-3）與 Himeradine A （ I-4）都屬於石松家族，經報導其具備抑制乙醯膽鹼酯酵素的活性（Acetylcholine Esterase (AchE) inhibition），當乙醯膽鹼酯酵素被抑制後，導致副交感神經過度興奮，造成低血壓、分泌大量唾液等生理現象（圖 1-1）。1. 圖 1-1： Lycopodium 家族 1.

(21) 化合物 I-5 具有抑制胃液分泌激素（Antigastrin Activity）的活性。當胃液過度分泌將造成消化性潰瘍或腸胃道癌症等症狀。 2 化合物（I-6）與（I-7）為生長激素促分泌素（Growth Hormone Secretagogues）可用於治療和預防骨質疏鬆症。3 Uemura 實驗室從日本的海棉（H. Okadai Kadota）與位於沖繩的雙殼貝（Pinna muricata）中分離出 Halichroline（I-8），經報導其具備抑制血管細胞黏著分子（ Vacular Cell Adhesion Molecular-1, VCAM-1, IC50 = 7 μg/mL）所誘發的心血管疾病（圖 1-2）。4. 圖 1-2：各類型含氮螺旋結構衍生物磷酯酶 A2（Phospholipase A2, PLA2）為一種特定抑制劑，已被認為是具潛力的藥物，可用於治療發炎與其他疾病；而細胞質磷酯酶（Cytosolic 85-kDa Phospholipase, cPLA2）則是一種膜磷酯（Menbrane Phospholipids）釋放出花生二烯酸（Arachidonic Acid）的促進劑，其中花生二烯酸是一種發炎的前驅物。因此，有效抑制細胞質磷酯酶（cPLA2）的活性物質已被看好並作為抗發炎試劑。 Uemura 實驗室從位於沖繩的雙殼貝（ Pinna muricata）中分離出二種聚酮含氮螺旋[4.5]癸烷天然物，分別是 Pinnaic Acid （I-9）與 Tauropinnaic Acid（I-10），經實驗發現可有效抑制細胞質磷酯酶（cPLA2 ）之活性（圖 1-3）。5 2.

(22) 圖 1-3： Pinnaic Acid 衍生物自然界中存在於動植物及蕈類中的生物鹼，亦有些含氮螺旋化合物結構。1986 年，Higa 實驗室從位於沖繩的海綿（Haliclona sp.）中分離出生物鹼 Manzamine A（ I-11），相較於其他類似結構，其毒性較低且具備抗菌、抗瘧疾活性（IC50 = 7 ng/mL）（圖 1-4）。 6. 圖 1-4：含氮螺旋結構的生物鹼 1971 年， Daly 實驗室從棲息於亞馬遜雨林中的毒蛙（ Dendrobates histrionicus）皮膚中分離出生物鹼 Histrionicotoxin（I-12），為毒蛙皮膚表面分泌的毒素，經實驗過程發現此毒素之毒性程度低，可能影響神經系統，導致虛脫現象。7 1954 年，Wall 實驗室從灌木植物三尖杉屬（Cephalotaxus）中分離出生物鹼 Cephalotaxine（I-13），1972 年，Powell 實驗室報導經動物實驗後，發現此生物鹼對白血病具抗腫瘤細胞活性，其衍生物已在進行臨床試驗。 8 19 世紀許多科學家從刺桐屬（Erythrina）喬木與灌木群分離出許多生物鹼，其中包含 Erysotramidine（I-14）、Cocculolidine（I-15）、 Schelhammericine （I-16），此類生物鹼多數含箭毒成份，針對鼠類可能導致心血管疾病，亦具備殺滅軟體動物的生物活性，常作為農藥成份而廣泛應用（圖 1-5）。9,10. 3.

(23) 圖 1-5：含氮螺旋結構的生物鹼 1990 年， Blackman 實驗室從位於澳洲東南方海洋中的海鞘類（Clavelina cylindrica）分離出具備三環結構之生物鹼 Cylindricine（I-17、 I-18、 I-19）家族。 11 1994 年，Biard 實驗室從位於地中海突尼西亞沿岸中的被囊類動物（Clavelina lepadiformis）中分離出生物鹼 Lepadiformine （I-20）。 12 1997 年 Beecham 實驗室從位於菲律賓東方海洋中海鞘類（Neptheis fasicularis）分離出生物鹼 Fasicularin（I-21）。13 上述生物鹼具相似結構，皆有實驗室針對其結構進行全合成研究，此系列生物鹼經由鹽水蝦幼體之生物鑑定，發現皆可抑制細胞毒素且具備良好效果（圖 1-6）。. 圖 1-6： Cylindricine 衍生物 TAN1251A（ I-22）、B（I-23）、C（I-24）與 D（I-25）皆為生物鹼，由武田藥品工業公司研究團隊從青黴菌（Penicillium thomii RA-89）中培養 4.

(24) 分離而發現，經實驗發現可作為抗毒蕈素試劑，並可應用於瞳孔放大劑、抗潰瘍、止痙攣藥物。14 而 FR901483（I-26）亦為生物鹼，由藤澤藥品工業公司研究團隊於 1996 年從 Cladobotryum 發酵培養而發現，具備高生物活性且為一種顯著抑制免疫力藥劑（圖 1-7）。15. 圖 1-7：含氮螺旋結構的藥物 1993 年，Scheuer 實驗室從位於帛琉沿岸的海棉（Stylotella agminata）中分離出錯離子天然物 Palau’amine（ I-27）；1995 年，Kato 實驗室從相同海綿中分離萃取出亦為錯離子天然物 Styloguanidine（I-28）；上述二種天然物具有相似結構，經實驗發現可抑制甲殼酵素（ Chitinase enzyme, Schwanella sp.）的生物活性，且效果顯著（圖 1-8）。16. 圖 1-8：含氮螺旋結構的錯離子天然物生物鹼 Cycloaplysinopsin A（I-29）與 B（I-30）皆從位於太平洋印度沿岸的珊瑚礁（Tubastraea sp.）中分離萃取而發現，都屬於 Aplysinopsis reticulata 家族，此類生物鹼經動物實驗發現具抗憂鬱效果，且具備抗腫瘤、抑制細胞毒素的活性（圖 1-9）。17 5.

(25) 圖 1-9：含氮螺旋結構的生物鹼而雙環結構化合物亦具有許多生物活性，同時是天然物中常見的中心結構，其中大多數亦利用全合成方法得到，經過許多化學家的研究，發展出具有生物活性且方便合成的方法。 1971 年，Bick 實驗室從位於澳洲塔斯馬尼亞島（Tasmania）的灌木群（Aristotelia peduncularis）中分離出生物鹼 Peduncularine（I-31），觀察其具有吲哚‒. Indole-Pyrrolizidine）骨架；1979 年，經由光譜鑑定. 並確認結構；由於此生物鹼（I-31）具特殊含氮[3.2.1]雙環結構，許多化學家進行全合成研究，經動物實驗發現具備抗腫瘤細胞活性（圖 1-10）。18. 圖 1-10：雙環結構的生物鹼 2004 年，Li 實驗室從草本植物播娘萵屬（Descurainia sophia (L.) Webb ex Prantl.）分離出生物鹼 Descurainin（ I-32）； He 實驗室從紅花植物（Carthamus tinctorius）中分離出生物鹼 Cartorimine（I-33）；許多中藥材成份中包含此類生物鹼，具緩和咳嗽症狀、預防氣喘疾病、降低水腫現象與刺激排泄行為，其衍生物亦被報導具類似生物活性（圖 1-11）。19. 圖 1-11：雙環結構的生物鹼 6.

(26) 新木脂素（Neolignan）為天然物並具備生物活性而被廣泛應用，如興奮劑、鎮靜劑、肌肉弛緩劑、細胞毒素、抗白血病、抗腫瘤、抗氧化、殺菌等。 1985 年， Whiting 實驗室從位於哥倫比亞南方的樟科植物（Pleurothyrium cinereum van der Werff. & Ocotea macrophylla Kunth.）中分離出含雙環結構天然物 Guianin（I-34）與 Macrophyllin（I-35）；1992 年， Han 實驗室則從位於中國的風藤（Piper kadsura）中分離出 Macrophyllin 的衍生物 Kadsurenin C（I-36）與 L（I-37），些許中藥材成分包含上述天然物，被使用於治療風濕病及發炎症狀；此系列天然物皆屬於新木脂素（Neolignan），且顯現重要的血小板活化因子（Platelet Activating Factor, PAF）抗拮現象的活性，研究報告指出可作為適當刺激性中介物質，適用於改善過敏、發炎、氣喘、動脈硬化、中風及相關疾病（圖 1-12）。 20. 圖 1-12：雙環結構的天然物 Walter 實驗室從杉木桐油（Juniperus virginiana）中分離出天然物 α-Cedrene（I-38）；21 從斑鳩菊（Juniperus foetidissima Willd）中分離出天然物 8,14-Cedranediol（I-39），為 α-Cedrene 衍生物，此類天然物對昆蟲均有毒性，皆可作為食物防腐劑、抗菌物質、殺蟲劑使用； 22 1995 年， Fukuyama 實驗室從植物東亞八角（ Illicium tashiroi）中分離出天然物 7.

(27) Tricycloillicinone （ I-40），被發現可改善神經系統疾病，如阿茲海默症（Alzheimer’s Disease）;. 23. 1978 年，Ranieri 與 Calton 實驗室從菌類植物. （Aspergillus terreus）中分離出天然物 Quadrone（I-41），含細胞毒素並對皮膚癌具抑制效果； 24 Kaliappan 實驗室經由全合成方式得到 Pupukeanone（I-42）的天然物衍生物，含強烈氣味且具備毒性；25 1991 年， Scheuer 與 Higa 實驗室從海綿（ Phycopsis terpnis ）中分離出天然物 4-Thiocyanatoneopupukeanane（I-43），與前述衍生物性質相似，皆含強烈氣味且具備毒性（圖 1-13）。26. 圖 1-13：雙環結構的天然物科學家們從位於澳洲與新幾內亞雨林 Galbulimima belgraveanag 樹皮中分離出生物鹼 Himandrine（I-44）、Himgaline（I-45）與 GB 13（I-46），發現可作為抗血小板藥物，已進展至急性心臟疾病的臨床試驗，並可減輕阿茲海默症狀（圖 1-14）。 27. 圖 1-14：雙環結構的生物鹼. 8.

(28) 9.

(29) 第二章三氟化硼乙醚輔佐含氮螺旋 [4.5]烯氟癸烷衍生物之合成 2.1. 前言. 2.1.1 含氮螺旋[4.5]癸烷化合物之反應螺旋化合物是天然物及具備生物活性化合物中常見的中心結構，高效率且快速製備螺旋化合物並符合經濟效益及綠色化學指標亦是有機合成中重要的研究課題。以下為文獻中合成螺旋化合物的方法。 2000 年，Wright 實驗室利用釕金屬催化雙烯化合物（II-1），經由分子內環化反應，得到含氮螺旋[4.5]癸烯衍生物（II-2），此螺旋化合物為多種天然物中生物鹼的基本結構而更顯現其重要性（流程 2-1）。 28. 流程 2-1： Wright 合成螺旋化合物 2003 年，Kibayashi 實驗室利用化合物（II-3）中醯亞硝基與雙鍵官能基，經由分子內烯烴（Alder-ene reaction）反應，得到含氮螺旋[4.5]化合物（II-4），為非鏡像異構物，再經由二步驟反應可得到含氮螺旋[4.5]癸烷衍生物（II-5），與上述文獻的基本結構相似（流程 2-2）。 29. 流程 2-2： Kibayashi 合成螺旋化合物 2006 年，Pigge 實驗室利用芳香烴釕錯合物（arene ruthenium）去芳香化作用生成含氮螺旋化合物（II-8a）。將化合物（II-6）與氫化鈉反應生成親核性磷酸鹽陰離子經由芳香環加成反應，得到環己雙烯錯合物，再利用醛類經由烯化反應（Horner-Wadsworth-Emmons olefination）得到烯烴衍生 10.

(30) 物（II-7）。將衍生物（II-7a）利用氯化銅進行去金屬反應，得到含氮螺旋 [4.5]癸烷衍生物（II-8a）（流程 2-3）。30. 流程 2-3： Pigge 合成螺旋化合物 2008 年， Dake 實驗室將化合物（ II-9）利用 N-溴代丁二醯亞胺（N-Bromosuccinimide, NBS）輔佐進行 semi-pinacol 重排反應得到含氮螺旋[4.5]癸烷衍生物（II-10），此化合物與上述文獻結構相似（流程 2-4）。31. 流程 2-4： Dake 合成螺旋化合物 2008 年，Jin-Heng Li 實驗室將化合物（II-11）利用銅試劑與親電性氟化試劑經由親電性 ipso-halocyclization reaction 得到具備高選擇性的螺旋 [4.5]癸酮化合物（II-12）（流程 2-5）。32. 流程 2- 5： Jin-Heng Li 合成螺旋化合物 11.

(31) 2010 年，本實驗室發表於 Organometallics，以二氯甲烷為溶劑，室溫條件下利用 Ph3PAuCl 和 AgOTf 作為催化劑，共催化環己烯炔醇化合物（II-13），得到螺旋[4.5]癸烷化合物（II-14），且為一組非鏡像異構物，比例為 1：1（流程 2-6）。33. 流程 2-6： Yeh 合成螺旋[4.5]癸烷化合物推測其反應機制如下：首先 Ph3PAuCl 和 AgOTf 形成金(I)陽離子，與炔基配位後形成（II-13a），氧上孤對電子攻擊炔基經由 9-endo-dig 環化反應，形成九環中間體（II-13b）後進行 Claisen-type rearrangement 形成螺旋化合物（II-13c），金離去後電子轉移生成烯醇結構（II-13d），經由烯醇酮互變異構化（enol-keto tautomerization），得到一組非鏡像異構物（II-14）（流程 2-7）。. 流程 2- 7： Yeh 合成的反應機構. 12.

(32) 2012 年，本實驗室發表於 Org. Lett.，以二氯甲烷為溶劑，室溫條件下利用三氯化鐵輔佐三號位氮鏈與碳鏈的環己烯炔醇化合物（II-15），經由分子內環化反應，得到含烯氯螺旋[4,5]癸烷衍生物（II-16）（流程 2-8）。34. 流程 2-8： Yeh 合成烯氯螺旋化合物推測其反應機制如下：首先，三氯化鐵與羥基配位形成中間體（II-15a）後，推測兩種反應路徑：其一經由協同反應（concerted reaction）路徑（Path a），氯陰離子由立體障礙較小的位向經由反式加成到炔基，形成(Z)-構型螺旋化合物（II-16）；其次是經由逐步反應（stepwise reaction）的路徑（Path b），在離去羥基後經由烯基電子轉移產生共振結構的烯丙基碳陽離子（II-15b），炔基進行親核加成到烯丙基碳陽離子形成螺旋中間體（ II-15c），氯陰離子再從立體障礙較小的位向加成到雙鍵碳陽離子形成 (Z)-構型螺旋化合物（II-16）（流程 2-9）。. 流程 2-9： Yeh 合成的反應機構. 13.

(33) 2.1.2 氟化反應與烯炔醇化合物環化反應含氟化合物分布廣泛，舉凡材料、農業與醫藥領域皆有所應用。以下為合成含氟化合物的文獻探討。 2008 年，Gouverneur 實驗室利用金(I)作為催化劑，以 Selectfluor 為氟離子來源，催化 α 位上具兩個氟原子的炔醇酮化合物（II-17）經由氧化氟化反應（oxidative fluorination），得到氟化吡喃酮化合物（II-18a），同時經由質子交換反應（protonolysis）得到產物（II-18b）（流程 2-10）。 35. 流程 2-10： Gouverneur 合成螺旋化合物推測反應機構如下：首先，金(I)配位於炔基上，羥基進行 6-endo-dig 環化反應，形成烯金（vinyl gold）中間體（II-17b），並利用 Selectfluor 經由氧化氟化反應，形成氟化吡喃酮產物（II-18a），亦可同時經由質子交換反應，得到產物（II-18b）（流程 2-11）。. 流程 2-11： Gouverneur 推測反應機制 14.

(34) 2013 年，Guo-sheng Liu 實驗室利用硝酸銀作為催化劑，N-氟代雙苯磺醯亞胺（N-Fluorobenzenesulfonimide, NFSI）作為氟化親電性試劑，將化合物（II-19）的炔基經由分子內胺基氟化反應，得到含氟異喹啉中間體（II-19a）。經由硼氫化鈉還原並與 N-氟代雙苯磺醯亞胺經由親電性氟化反應，得到同碳（geminal）二氟異喹啉衍生物（II-20a）。另外由三氟甲基三甲基矽烷（Trifluoromethyltrimethylsilane, Ruppert’s reagent）與四甲基氟化銨鹽（Tetramethylammonium Fluoride, TMAF）先反應形成三氟甲基陰離子，作為親核性基團攻擊中間體（II-19a）亞胺位置，得到三氟甲基異喹啉衍生物（II-20b）（流程 2-12）。36. 流程 2-12： Guo-sheng Liu 合成含氟化合物推測反應機構如下：首先，金(I)配位於炔基上並與亞胺基環化形成中間體（II-19b），親電性氟化反應後形成中間體（II-19a），分別經由硼氫化鈉與三氟甲基反應形成產物（II-20a）與（II-20b）（流程 2-13）。. 流程 2- 13： Guo-sheng Liu 推測反應機制 15.

(35) 2013 年，Inoue 實驗室利用 N,N-Dihydroxypyromellitimide（NDHPI）氧化親電性氟化試劑 Selectfluor，並與化合物（II-21）經由自由基反應，在芐基位置形成穩定中間體後得到含 sp3 碳-氟鍵氟化產物（II-22），此反應因具穩定中間體，在溫和條件下反應即有高化學選擇性（流程 2-14）。37. 流程 2-14： Inoue 合成含氟化合物 2007 年，Dake 實驗室將含氮烯炔化合物（II-23），利用鉑金屬作為催化劑活化炔基，烯胺基作為親核試劑，進行親核加成形成中間體（II-23a），與醇類形成半胺縮醛（hemiaminal）的穩定中間體（II-23b），再利用三氟化硼乙醚離去縮醛，得到含氮螺旋化合物（II-24）（流程 2-15）。38. 流程 2-15： Dake 合成含氮螺旋結構的衍生物 2010 年，Teck-Peng Loh 實驗室將丙二烯醇（allenic alcohol）的化合物（II-25），利用醛類與三氟化硼乙醚經由 Prins cyclization 環化反應得到反式烯氟環醚化合物（II-25a），此反應中三氟化硼乙醚同時扮演路易士酸與氟陰離子來源，且由椅式構型得知，當中間體（II-25a）的酯基孤對電子位於軸向（axial）時可幫助穩定羰基的氧，有助於得到反式烯氟環醚化合物（流程 2-16、流程 2-17）。39. 16.

(36) 流程 2-16： Teck-Peng Loh 合成含氟化合物. 流程 2-17： Teck-Peng Loh 推測椅式構型. 17.

(37) 2.2. 實驗設計與概念 2003 年，Mikami 實驗室將含氮烯炔化合物（II-27）與（II-29），利用. 鈀金屬作為催化劑與對掌性磷化物(S)-BINAP 作為配位基，有效控制選擇性，得到喹啉衍生物（II-28）與（II-30），為單一具有光學活性的鏡像異構物，鏡像超越值（Enantiomeric Excess）高達 99%，證實此反應具高選擇性（流程 2-18）。40. 流程 2-18： Mikami 合成喹啉衍生物 2013 年，本實驗室發表於 J. Org. Chem.，以二氯甲烷為溶劑，室溫條件下利用三氟化硼乙醚輔佐矽保護含氮環己烯炔醇化合物（II-31）經由分子內環化反應，得到含氮烯氟八氫異喹啉衍生物（II-32）（流程 2-19）。41. 流程 2-19： Yeh 合成含氮烯氟八氫異喹啉衍生物推測反應機構如下：首先，三氟化硼乙醚配位在氧原子上，離去氟陰離子，形成具備易離去基中間體（II-31a），氟陰離子由立體障礙較小的位向進行反式加成到炔基，離去 BF2(OTBS) 形成(Z)-構型烯氟化合物（II-32）（流程 2-20）。 18.

(38) 流程 2-20： Yeh 合成的反應機構 2013 年，本實驗室以二氯甲烷為溶劑，室溫條件下利用三氟化硼乙醚輔佐長碳鏈含矽保護環己烯炔醇化合物（II-33），經由分子內環化反應，得到含氟螺旋[4.5]癸烯化合物（II-34a）（流程 2-21）。42. 流程 2-21： Yeh 合成螺旋化合物推測反應機構如下：可能經由三種不同路徑，其一經由逐步反應（Path a），三氟化硼與矽醚基反應形成烯丙基碳陽離子中間體（II-33a），炔基進行親核加成形成烯基陽離子（II-33b），氟陰離子加成至雙鍵形成螺旋化合物（II-34a）；其二經由烯丙基碳陽離子中間體（II-33a）後進行協同反應（Path b）;或直接進行協同反應（Path c），三氟化硼與氧原子配位，利用氟陰離子離去矽保護基，氟陰離子反式加成至炔基而形成產物(II-34a) （流程 2-22）。. 19.

(39) 流程 2-22： Yeh 合成的反應機構藉由以上成功例子及文獻探討，我們希望將三號位含氮側鏈環己烯炔醇化合物的羥基改變成第三丁基二甲基矽保護基（tert-butyldimethylsilyl, TBS），並期望利用路易士酸輔佐經由分子內環化反應形成產物。. 首先，利用逆合成設計矽保護基化合物（II-35）。帶有含矽保護基化合物（II-35）可由環己烯炔醇化合物（II-36）接上矽保護得到；環己烯炔醇化合物（II-36）可由 Luche reduction 還原環己烯酮化合物（II-37）得到；芳香基環己烯酮化合物（II-37）將末端炔化合物（II-38）可由 Sonogashira reaction 耦合反應得到；末端炔化合物（II-38）可由 3-(碘甲基)環己-2-烯酮（II-39）與炔丙基對甲苯磺醯胺化合物（II-43），在鹼性條件下進行 SN2 20.

(40) 反應而得到（流程 2-23）。. 流程 2-23：環化起始物 II-35 逆合成設計 3-(碘甲基)環己-2-烯酮（II-39）可由 3-(甲硫甲基)環己-2-烯酮（II-40）與甲基碘加熱條件下經由取代反應得到；3-(甲硫甲基)環己-2-烯酮（II-40）可由 3-異丁氧基環己-2-烯酮（II-41）先利用二甲基硫鋰試劑經由 1,2-加成反應再利用酸進行水解而得到；3-異丁氧基環己-2-烯酮化合物（II-41）則是利用 1,3-環己二酮（II-42）溶於異丁醇中，以對甲基苯磺酸（TsOH）當催化劑而得到（流程 2-24）。. 流程 2-24：碘化物 II-39 逆合成設計化合物（II-43）則可利用 2-炔基丙胺（II-44）與 4-甲基苯磺醯氯反應而得到（流程 2-25）。. 流程 2-25：化合物 II-43 逆合成設計. 21.

(41) 2.3. 實驗結果與討論. 2.3.1 起始物的製備利用 2-炔基丙胺（II-44）在鹼性條件下與對甲基苯磺醯氯經由取代反應得到炔丙基對甲苯磺醯胺化合物（II-43）（流程 2-26）。43. 流程 2-26：炔丙基對甲苯磺醯胺化合物 II-43 的製備 1,3-環己二酮（II-42）與對甲基苯磺酸（p-TsOH）、異丁醇，於迴流條件下反應 6 小時，在酸性環境下經由脫水反應，得到 β-酮基烯醇醚（β-keto enol ether）化合物（II-41）；44 化合物（II-41）與二甲基硫鋰試劑經由加成反應，得硫化物（II-40）；45 化合物（II-40）與過量甲基碘（methyl iodide），迴流條件下經由取代反應得到 3-碘甲基環己烯酮化合物（II-39）；粗產物（II-39）與炔丙基對甲苯磺醯胺化合物（II-43）經由取代反應，得到化合物（II-38）產率約 82 %（流程 2-27）。46. 流程 2-27：含氮環己烯酮化合物 II-38 的製備含氮末端炔環己烯酮化合物（ II-38 ）與各種含鹵素芳香環經由 Sonogashira 耦合反應，若鹵素為溴則其反應性差，產率 46 %。由於溴取代芳香環反應性差，且產率低，推測原因為末端炔在鈀及銅催化條件下會加速其自身耦合反應（homocoupling）導致副產物迅速產生。將環己烯酮化合物（II-37）利用硼氫化鈉、六水合氯化鈰在甲醇溶液中，經由還原反 22.

(42) 應，得到環己烯醇化合物（II-36），為淡黃色液體，產率 35-90%（表 2-1）。表 2-1：芳香環含氮環己烯炔醇衍生物製備. 將環己烯炔醇化合物（ II-36）利用第三丁基二甲基矽氯（ tert-butyl dimethylsilyl chloride, TBSCl）以二氯甲烷為溶劑，迴流條件下反應得到矽保護化合物（II-35），產率 51-98%（表 2-2）。表 2-2：矽保護化合物製備. 23.

(43) 矽保護含氮末端炔化合物（II-48）則需改變實驗步驟順序而得到，產率 70%（流程 2-28）。. 流程 2-28：矽保護含氮末端炔化合物 II-48 的製備而含氮炔基甲基矽保護化合物則由已知化合物（II-49）與 3-碘甲基環己烯酮化合物（II-39）經由取代反應得到含氮環己烯酮化合物（II-50），經由硼氫化鈉還原再與第三丁基二甲基矽氯反應後得到含矽保護化合物（II-52）（流程 2-29）。. 流程 2-29：矽保護含氮甲基化合物 II-52 的製備另外，以 5,5-二甲基-1,3-環己二酮（5,5-dimethyl-1,3-cyclohexadione）為起始物（II-53），依循前述相同步驟可以得到含矽保護化合物（II-60），產率 77-84 %（表 2-3）。. 24.

(44) 表 2-3：5,5-二甲基矽保護芳香族衍生物製備. 另外，以 2-甲基-1,3-環己二酮（2-methyl-1,3-cyclohexadione）為起始物（II-61），依循前述相同步驟可以得到含矽保護化合物（II-68）（流程 2-30）。. 流程 2-30： 2-甲基矽保護化合物 II-68 的製備. 25.

(45) 2.3.2 環化條件最佳化及衍生物之合成首先，將含氮環己烯炔醇化合物 II-36a（0.099 g, 0.25 mmol）作為環化反應起始物，以二氯甲烷（2.5 mM, 101.1 mL）為溶劑，兩當量三氟化硼乙醚（0.062 mL, 0.51 mmol）輔佐，在室溫下反應 4 分鐘後起始物消失，管柱層析分離與核磁共振光譜確認得到螺旋烯氟化合物 II-69a（0.080 g, 0.20 mmol），產率 80%（entry 1），另外從 TLC 觀察到極少量非預期酮基副產物。而嘗試提高溶劑濃度至 0.01 M 與 0.1 M，反應時間皆為 1 分鐘，產率分別為 72% （entry 2）與 31%（entry 3）。由於含氮環己烯炔醇化合物（II-36a）產生極少量副產物，推測羥基可能不利於反應專一性；另外，此反應於低濃度進行可得到較高產率（表 2-4）。表 2-4：含氮環己烯炔醇化合物 II-36a 測試溶劑濃度條件. 參考本實驗室子霖學長與筱茹學姐的起始物與三氟化硼乙醚最佳化條件，改變環化反應起始物為含氮炔基矽保護化合物 II-35a（0.130 g, 0.25 mmol），以二氯甲烷為溶劑（2.5 mM, 101.1 mL），兩當量三氟化硼乙醚（0.062 mL, 0.51 mmol）輔佐，室溫條件下反應 1 分鐘後起始物消失，得到螺旋烯氟化合物 II-69a（0.073 g, 0.18 mmol），產率 73%，此反應過程中並無觀察到酮基副產物。因此我們選擇上述條件作為最佳化條件。三氟化硼乙醚輔佐帶有不同芳香環取代含氮炔基矽保護化合物的環化反應結果如表 2-5 所示。當苯環的對位是溴取代時，溴屬於拉電子基，同時具備高電子密度，溴上孤對電子可能影響反應進行，導致產率較低 26.

(46) （entry 2）。當苯環的對位與間位是甲基取代時，皆有較高產率（entry 3, 4）。利用萘環與聯苯取代時，推測因基團立體障礙較大可能影響反應進行，導致產率較低（entry 5, 6）。當苯環的對位與間位是甲氧基取代或是硝基取代時，推測因間位推拉電子能力不如對位取代，造成間位的產率較對位高（entry 7‒10）。而苯環的對位與間位是酯基取代時，皆有較高產率（entry 11, 12）。當直接利用末端炔進行反應時，以薄層色層分析與核磁共振光譜確認無主產物生成（entry 13）。而嘗試將芳香環取代改成烷基取代有較高產率（entry 14）。當我們將環己烷的 5 號位置含兩個甲基增加立體障礙時，結果相較沒有甲基取代較差（entry 15‒18）。將環己烷的 2 號位置含一個甲基增加立體障礙時，結果較沒有甲基取代相同（entry 19）（表 2-5）。表 2-5：烯氟螺旋衍生物製備. 27.

(47) 2.3.3 環化產物化學結構鑑定為了證明烯氟螺旋化合物的結構，首先，將苯基取代含氮炔基矽保護起始物（II-35a）與產物（II-69a）進行 1H NMR 光譜比對，發現第三丁基二甲基矽保護基訊號消失，在化學位移 5.50 與 5.03 ppm 位置發現兩組訊號，並得知 H-23, H-23’的耦合常數（coupling constant）等於 14.8 Hz，H-8, H-8’ 的耦合常數等於 9.4 Hz，推測因化學環境影響，使相同碳原子上兩個質子產生同碳耦合（geminal coupling）；根據前述文獻與實驗結果比較， H-23, H-23’ 含氫-氟耦合，其耦合常數分別為 2.9 Hz 與 3.4 Hz，應與氟呈現 W 構形，推測 H-23’受到雙鍵產生環電流造成遮蔽效應（shielding effect），使 H-23’較遮蔽，在 1 H NMR 光譜中位於較高磁場位置（upfield）。而苯環亦可產生環電流造成遮蔽效應，使雙鍵上的氫位於較高磁場位置（圖 2-1）。而進行 13C NMR 光譜比對，發現含氮炔基矽保護起始物的炔基訊號消失，且碳‒氧鍵訊號亦消失，並在化學位移 151.9 ppm 位置發現明顯耦合，推測為烯氟鍵之 C-16 碳‒氟耦合（ 1J = 243 Hz），在化學位移 123.2 ppm 位置，推測為 C-15 碳‒氟耦合（2J = 19 Hz），在化學位移 49.7 ppm 與 44.6 ppm 位置，推測分別為 C-23 與 C-9 的 cis 與 trans 碳‒氟耦合（ 3 J = 10 Hz 與 5 Hz）（圖 2-2）。而在 19 F NMR 光譜，於化學位移−90.41 ppm 位置發現訊號，推測為含氟化合物。. 28.

(48) 152.83 150.89 143.74 132.33 131.39 131.16 129.71 129.44 129.34 129.32 129.22 128.78 128.75 127.98 127.47 123.22 123.07. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 29 90 80 70 60. 90 80 70 60 59.36 49.78 49.69 44.57 44.53 32.29 32.27 24.43 21.55 19.98. 2. 50. 50. 40. 40. 30. 30. 圖 2-2：化合物 II-35a、II-69a 的 13 C NMR 圖譜 20. 20. 6.34. 2 1. 1. -4.65 -4.73. 3 9.46. 3.03 1.91 2.34 2.14. 3. 36.30 32.20 25.77 21.26 19.43 18.07. 2.05 1.06 1.06 1.46 1.04. 4 3.06. 4. 52.38. 1.00. 1.01. 5. 66.66. 6 1.00 1.08 1.04 1.00 1.02. 1.00. 5. 1.01. 7 1.01. 8. 6. 0.99. 9. 7. 1.00. 10 5.32 2.06. 8. 85.64 81.55. 143.26 135.95 133.97 131.36 131.14 129.36 129.28 128.21 127.95 127.68 122.16. 2.01. 9. 4.18 3.00. 2.01. 10 0 ppm. 0 ppm. 圖 2-1：化合物 II-35a、II-69a 的 1H NMR 圖譜. 10 ppm. 10 ppm.

(49) 圖 2-3：化合物 II-69a 的 1H ‒ 1H NOESY NMR 圖譜確認產物結構後，為了確認其空間結構，我們進行 2D NMR 實驗，經由 1 H ‒ 1H NOESY NMR，對照交叉峰（cross peak），發現 H-13與 H-10、 H-14 有耦合；H-14 與 H-8’、 H-13 有耦合；H-23 與 H-10、H-23’有耦合，其中因與 H-10 為遠距離耦合，訊號亦較小；H-23’與 H-8’、H-23 有耦合；H-8 與 H-11'、H-10、H-8'有耦合；H-8'與 H-8、H-23’、H-14 有耦合；H-10 與 H-8 及環己烯中的氫有耦合；H-12 與 H-13 及環己烯中的氫有耦合；H-11' 與 H-8 及環己烯中的氫有耦合（圖 2-3）。. 30.

(50) 圖 2-4：化合物 II-69a 的 1 H ‒ 1H COSY NMR 圖譜經由 1 H ‒ 1H COSY NMR 可以確定相同碳或相鄰碳上氫的關係，發現 H-13 與 H-12、H-14 有耦合；H-14 與 H-12’、H-13 有耦合；H-23 與 H-23’ 有耦合；H-23’與 H-23 有耦合；H-8 與 H-8’有耦合；H-8’與 H-8 有耦合； H-12 與 H-13 及環己烯上的氫有耦合；H-12’與 H-14 及環己烯上的氫有耦合，並訂出結構中氫的相對位置（圖 2-4）。. 31.

(51) 圖 2-5：化合物 II-69a 的 1 H ‒ 13C HSQC NMR 圖譜根據 1 H ‒ 13C HSQC NMR，分別確認碳上相對關係，發現化學位移分別為 4.28 與 3.96 ppm 是 C-23 上兩個氫；化學位移分別為 3.40 與 2.78 ppm 是 C-8 上兩個氫；C-9 在化學位移 44.6 ppm，為一四級碳（圖 2-5）。綜合以上所述，由 1H ‒ 1 H COSY NMR 觀察 H-12 與 H-13 有耦合，H-12’ 與 H-14 有耦合，在 HSQC 中確認化學位移 1.91 與 1.80 ppm 是 C-12 上兩個氫；由 1 H‒1 H NOESY NMR 得知與 H-10 與 H-8 有耦合，H-10’與 H-8 有遠距離耦合，在 HSQC 中確認化學位移 1.99 與 1.61 ppm 是 C-10 上兩個氫；而化學位移 1.70 與 1.50 則是 C-11 上兩個氫。. 32.

(52) 我們將產物（II-69a）固體利用二氯甲烷與正己烷進行再結晶，得到產物（II-69a）透明晶體，經由 X-ray 繞射分析鑑定其立體位向，確認化學結構為(Z)-構形含氮烯氟螺旋化合物（II-69a）（圖 2-6）。. 圖 2-6：化合物 II-69a 的 X-ray 結構圖. 33.

(53) 2.3.4 化學反應機制探討根據文獻，三氟化硼乙醚可作為親核試劑與路易士酸，推測當使用兩當量三氟化硼乙醚時，一當量與矽醚基反應或配位，另一當量作為親核試劑。參考流程 2-22，推測與螺旋[4.5]癸烯化合物反應機制相似;含氮烯氟螺旋化合物反應機制可能經由三種不同路徑:其一經由逐步反應（Path a），三氟化硼與矽醚基反應形成烯丙基碳陽離子中間體（II-70a），炔基親核加成形成烯基陽離子（II-70b），氟陰離子加成至雙鍵形成含氮螺旋化合物（II-69）；其二由烯丙基碳陽離子中間體（II-70a）後進行協同反應（Path b）；或直接進行協同反應（Path c），三氟化硼與氧原子配位，利用氟陰離子反式加成至炔基而形成產物（II-69）。. 流程 2-31：推測化合物 II-69 反應機構由測試不同芳香環取代基得知當芳香環鍵位具拉電子基時亦可得環化產物，因此推測不易形成烯基陽離子（II-70b），反應機制傾向經由協同反應進行。而利用含氮烯炔醇化合物（II-36a）經由環化反應時，三氟化硼乙醚配位至氧原子，氟陰離子反式加成至炔基形成產物，中間過程離去 BF2OH，可再與反應中氟陰離子競爭，反式加成至炔基經烯醇－酮互變異構化（enol-keto tautomerization），形成酮基化合物。 34.

(54) 2.4. 結論利用羥基與第三丁基二甲基矽保護基的含氮環己烯炔化合物，經由兩. 當量三氟化硼乙醚皆可得到含氮烯氟螺旋[4.5]癸烯衍生物，含有矽保護基則有效抑制反應中酮基化合物生成，提高產率。提升溶劑濃度時，產生許多副反應，本反應需在低溶劑濃度環境下才有較高產率。根據核磁共振光譜與 X-ray 單晶繞射分析證明環化產物立體位向，確認為單一(Z)-構型螺旋化合物（II-69a）。. 35.

(55) 第三章布忍司特酸催化、路易士酸輔佐雙環[3.2.1]辛-2-酮之合成 3.1. 前言. 3.1.1 環氧化合物介紹與環氧炔基化合物在環化反應的應用環氧乙烷，是含氧三員環雜環化合物亦為醚類化合物，形狀幾乎為正三角形，三個原子在同一平面上，其碳－氧－碳鍵角趨近 60°，一般醚類化合物的鍵角約為 110°，環氧乙烷之鍵角明顯較小，而有顯著的角張力，易形成環氧乙烷開環反應。在合成含氧天然物或具生物活性化合物的過程中，環氧化物經由開環反應得到中間體是一個最重要的流程，特別是環氧化合物可以受到結構上不同環境的誘導而產生最穩定之碳陽離子，使得氫、烷基、或芳香基團經由重排反應轉移到相鄰的碳原子上，最常見的重排反應如：Pinacol 重排反應、Wagner–Meerwein 重排反應等。在有機合成上，環氧乙烷可以和親核性試劑進行加成反應得到醇類化合物，在不同取代基的環氧化合物中，會有兩個不同的被攻擊點，因而產生區域選擇性（regioselectivity）。此外，最終產物可建立兩個碳原子的立體中心，親核性加成也有立體選擇性（stereoselectivity）。而這類反應可以在酸或鹼性條件下進行。在酸性條件下，親核性試劑會選擇最穩定碳陽離子之碳原子進行加成；在鹼性條件下，親核性試劑會選擇最少立體障礙的碳原子進行加成。另外，我們也針對具有環氧炔基之化合物經由環化反應之文獻討論。 1989 年，Harding 實驗室將 5-環癸酮 III-1 利用三氟化硼乙醚催化，經由炔–酮置換反應（alkyne-ketone metathesis）得到共軛烯酮化合物 III-2。推測其反應機制如流程 3-0。三氟化硼乙醚先活化羰基形成中間體 III-1a，炔基進行親核加成至羰基上進行[2+2]環化反應形成中間體 III-1b，再經由反[2+2]裂環反應形成中間體 III-1c，離去三氟化硼乙醚後形成共軛烯酮化合物 III-2(流程 3-1)。 47 36.

(56) 流程 3-1： Harding 合成的反應機構 2002 年，Liu 實驗室利用釕（I）錯合物催化環氧炔基化合物 III-3，並加入催化量的三乙基胺，以 1,2-二氯乙烷為溶劑加熱至 80 ℃反應 12 小時，可得到呋喃衍生物 III-4（流程 3-2）。48. 流程 3-2： Liu 合成呋喃衍生物 2004 年，Hashmi 實驗室利用金（III）催化環氧炔化合物 III-5，得到呋喃衍生物 III-6。推測其反應機制如流程 3-3。首先金（III）先與炔基碳－碳參鍵配位形成中間體 III-5a，環氧基開環進行 5-endo-dig 反應，氧原子攻擊炔基，經由電子共振轉移及質子化離去即可形成呋喃衍生物 III-6 （流程 3-3）。49. 37.

(57) 流程 3-3： Hashmi 合成的反應機構 2009 年，Liang 實驗室將環氧炔基化合物 III-7，利用路易斯酸或布忍司特酸催化，室溫條件下反應，得到丙二烯化合物 III-8。推測的反應機制如流程 3-4。由於在酸催化反應下環氧基被活化形成中間體 III-7a，導致環氧基結構的親電子能力較高，炔基攻擊環氧基上的碳形成乙烯基碳陽離子，再經由 semipinacol 重排反應，造成碳－碳鍵斷裂及電子轉移，形成丙二烯衍生物（流程 3-4）。50. 流程 3-4： Liang 合成的反應機構 2011 年，本實驗室發表於 Adv. Synth. Catal.，以二氯甲烷為溶劑，室溫條件下利用三氟甲磺酸作為催化劑，催化含氮環氧化物 III-9，得到含氮螺旋化合物 III-10，由於產物具有兩個立體中心且不具良好非鏡像選擇性比例，因此將產物直接利用 IBX 將羥基氧化至酮基得到單一化合物 III-11 （流程 3-5）。 51. 流程 3-5： Yeh 合成含氮螺旋烯酮化合物推測反應機制如流程 3-6。三氟甲磺酸配位在起始物 III-9 的環氧乙烷的氧原子上形成中間體 III-9a，經由 Semipinacol 重排反應，造成 1,2-烷基 38.

(58) 遷移形成含炔基與羰基中間體 III-9b，經由炔–酮置換反應（alkyne-ketone metathesis），進行[2+2]環化形成環丁烯化合物 III-9c，再經反[2+2]裂環（cycloreversion）形成產物 III-10（流程 3-6）。. 流程 3-6： Yeh 合成的反應機構 2011 年，Connell 實驗室將環氧炔基化合物 III-12，利用銦（III）催化，室溫條件下反應，得到 2,3,5-三取代呋喃衍生物 III-13。推測的反應機制如流程 3-7。首先銦（III）先活化環氧基輔佐開環形成兩性離子中間體 III-12a （zwitterion），經由 1,3-氫陰離子轉移形成苯甲基碳陽離子中間體 III-12b （benzyl cation），烯醇的氧原子經由親核性加成反應，形成 2,3,5-三取代呋喃衍生物 III-13（流程 3-7）。52. 39.

(59) 流程 3-7： Connell 合成的反應機構 3.1.2 雙環[3.2.1]辛烷化合物之反應 2000 年，Haney 與 Curran 實驗室將碘化物 III-14，利用氟化錫金屬試劑與 2,2'-偶氮雙異丁腈 (2,2'-azobisisobutyronitrile, AIBN）經由分子內自由基連續反應，成功進行 5-exo-、6-endo-、5-exo-環化反應，得到三環結構 Gymnomitrene 衍生物 III-15a（流程 3-8）。53. 流程 3-8： Haney 與 Curran 合成三環結構 2001 年，Tyrrell 實驗室將環戊炔醇化合物 III-16 利用三氟甲磺酸催化經由 Nicholas-Based 環化反應，藉由形成碳陽離子中間體後，由水分子攻擊碳陽離子，得到 2-苯甲醯基[3.2.1]辛烷雙環化合物 III-17，此反應有高產率，低非鏡像選擇性，比例為 1.1：1（流程 3-9）。54. 流程 3-9： Tyrrell 合成雙環[3.2.1]辛烷化合物 2009 年，Jin 與 Yamamoto 實驗室將環己炔醇化合物 III-18 亦利用三氟甲磺酸催化經由 Nicholas-Based環化反應，藉由形成碳陽離子中間體後，水分子攻擊碳陽離子，得到雙環[3.2.1]辛烷化合物 III-19（流程 3-10）。55. 流程 3-10： Jin 與 Yamamoto 合成雙環[3.2.1]辛烷化合物 40.

(60) 3.2. 實驗設計與概念 2013 年，本實驗室發表於 J. Org. Chem.，將含氮環氧化物 III-20，以. 二氯甲烷為溶劑，-15 ℃低溫條件下利用兩當量三氯化鐵輔佐，經由分子內環化反應，得到含八氫異喹啉之四環結構化合物 III-21（流程 3-11）。56. 流程 3-11： Yeh 合成八氫異喹啉之四環結構化合物推測反應機制如流程 3-12。首先，三氯化鐵先活化環氧基形成中間體 III-20a 並離去氯陰離子，氯陰離子回打到被活化之環氧基（III-20b），得到反式中間體 III-20c，另一當量三氯化鐵活化酮基，炔基當親核試劑攻擊被活化酮基，同時，氯離子回打到乙烯碳陽離子，形成苯乙烯碳陽離子之八氫異喹啉中間體 III-20d，推測從四級碳離去 OFeCl2 陰離子形成三級碳陽離子形成中間體 III-20e，並經由 Friedel-Craft 環化反應，形成八氫異喹啉之四環結構中間體 III-20f，最後加入水中止反應，形成含八氫異喹啉之四環結構化合物 III-21（流程 3-12）。. 流程 3-12： Yeh 合成的反應機構 41.

(61) 本實驗室亦利用相似起始物進行環化反應，與上述成果一同發表於 2013 年 J. Org. Chem.，將含氮環醚化合物 III-22，以二氯甲烷為溶劑，室溫條件下利用三氟甲磺酸三甲基矽酯輔佐，經由分子內環化反應，得到兩種吡咯化合物，第一種是氮上含甲苯磺醯基化合物，第二種是氮接上氫原子之吡咯化合物，因此配製 2.0 M 氫氧化納與甲醇溶液，0 ℃低溫條件下加入吡咯混合物，將甲苯磺醯基離去而得到單一產物 III-23a；其次，以二氯乙烷為溶劑，升溫至 70 ℃在氧氣條件下利用三氟化硼乙醚輔佐相同起始物 III-23b 進行環化反應，得到呋喃衍生物（流程 3-13）。56. 流程 3-13： Yeh 合成的吡咯與呋喃結構化合物由前面結果得知酸催化環氧基化合物反應時，酸會先活化環氧基，形成 Semipinacol 重排反應，經由炔–酮置換反應（alkyne-ketone metathesis）可以得到環化產物 III-23a 與 III-23b。推測反應機制如流程 3-14。路易士酸先配位在起始物 III-22 的環氧基的氧上形成中間體 III-22a，由於甲基的影響我們可以控制環氧基開環的選擇性，經由 Semipinacol 重排反應，造成 1,2-烷基遷移形成含炔基與羰基中間體 III-22b，經由炔–酮置換反應（alkyne-ketone metathesis），進行[2+2] 環化形成環丁烯化合物 III-22c，再經由反[2+2]裂環（cycloreversion）形成產物 III-22d，由於為室溫與加熱條件進行，產物會在經由芳香化得到吡咯或呋喃產物 III-23a 與 III-23b（流程 3-14）。. 42.

(62) 流程 3-14： Yeh 合成的反應機構 2013 年，本實驗室將順、反式環己烯炔醇化合物 III-24，以二氯甲烷為溶劑，室溫條件下利用兩當量三氯化鐵輔佐，經由分子內環化反應，得到雙環[2.2.2]辛-2-烯化合物 III-25（流程 3-15）。57. 流程 3-15： Yeh 合成雙環[2.2.2]辛-2-烯衍生物推測反應機制如流程 3-16。首先三氯化鐵先配位在起始物 III-24 的羥基形成中間體 III-24a，推測可經由兩種反應路徑：其一為逐步反應（path a），離去羥基形成烯丙基碳陽離子中間體 III-24b，炔基親核加成至碳陽離子形成中間體 III-24c，氯陰離子反式加成至雙鍵碳陽離子形成(E)-構型主產物 III-25；其二為協同反應（path b），氯陰離子與炔基直接進行反式加成形成(E)-構型主產物 III-25。經實驗結果發現，苯環含拉電子基取代時有較高產率，故推斷其反應機制不易形成烯丙基碳陽離子，傾向經協同反應路徑形成分子內環化反應（流程 3-16）。 43.

(63) 流程 3-16： Yeh 合成的反應機構藉由以上成功例子及文獻探討，我們希望將 III-00 的羥基改變為酮基，並在雙鍵位置接上環氧乙烷，形成帶有環氧乙烷的含炔環己酮化合物 III-26，並期望利用布忍斯特酸、路易士酸催化或輔佐分子內環化反應。. 首先，利用逆合成設計環氧基化合物 III-26。環氧基化合物 III-26 經由環己烯酮化合物 III-27 利用過氧化氫進行氧化得到；含芳香環取代的環己烯酮化合物 III-27 利用 2-甲基 -環己烯酮末端炔化合物 III-28 進行 Sonogashira reaction 將末端炔進行耦合反應得到；2-甲基-環己烯酮末端炔化合物 III-28 經由 2-甲基-3-甲基醚末端炔化合物 III-29 利用氫化鋁鋰進行 1,2-加成反應再由酸性條件水解得到；2-甲基-3-甲基醚末端炔化合物 III-29 44.

(64) 經由 2-甲基-3-甲基醚環己烯酮化合物 III-30 利用二異丙基胺鋰試劑與 3溴丙炔反應得到；2-甲基-3-甲基醚環己烯酮化合物 III-30 則由 2-甲基-1,3環己二酮 III-31 溶於甲醇溶劑利用對甲基苯磺酸作為催化劑與原甲酸三甲酯（trimethylorthoformate）反應得到（流程 3-17）。. 流程 3-17：環化起始物 III-26 的逆合成設計依照上述實驗流程設計，得到合環前起始物 III-26 後，希望利用布忍司特酸與路易士酸進行分子內環化反應，推測其產物結構 III-32 如流程 3-18。. 45.

(65) 3.3. 實驗結果與討論. 3.3.1 起始物的製備以甲醇為溶劑，加入 2-甲基-1,3-環己二酮 III-31、對甲基苯磺酸、原甲酸三甲酯（trimethylorthoformate），室溫條件下環己二酮形成 β-keto enol 烯醇結構，與原甲酸三甲酯形成具酯基結構離去基，甲醇作為親核試劑進行加成反應，得到 2-甲基-3-甲基醚環己烯酮化合物 III-30。將二異丙基胺與四氫呋喃在低溫 -78 ℃條件下加入正丁基鋰，形成二異丙基胺鋰試劑（LDA），加入 2-甲基-3-甲基醚環己烯酮化合物 III-30 對其 α-H 羰基化物去質子化，再加入 3-溴丙胺進行取代反應，得到含有末端炔 2-甲基-3-甲基醚化合物 III-29。將化合物 III-29 利用氫化鋁鋰行 1,2-加成反應，反應 2 小時在酸性環境進行脫水反應，得到末端炔 2-甲基-環己烯酮化合物 III-28 （流程 3-19）。. 流程 3-19：末端炔 2-甲基-環己烯酮化合物 III-28 製備末端炔 2- 甲基 -環己烯酮化合物 III-28 與各種含碘芳香環進行 Sonogashira 耦合反應，加熱條件下，得到含芳香環取代環己烯酮衍生物 III-27，產率 63-86%（表 3-1）。. 46.

(66) 表 3-1：芳香環取代衍生物 III-27 製備. 將含芳香環取代環己烯酮衍生物 III-27 室溫條件下溶於甲醇溶液，加入配置 0.1 M 的氫氧化鈉甲醇溶液，再加入過氧化氫進行氧化反應，得到環氧基環己炔酮衍生物 III-26，產率 11-31%（表 3-2）。表 3-2：環氧化物 III-26 製備. 47.

(67) 3.3.2 環化條件最佳化及衍生物之合成首先，由於合環前起始物環氧化物為一組順反異構物 III-26a 與 III-26a’ （流程 3-20），我們分別嘗試利用布忍司特酸‒三氟甲磺酸作為催化劑，氮氣下室溫條件，利用薄層色層分析進行追蹤，24 小時後經由核磁共振光譜確認，發現反式異構物 III-26a完全消失並形成產物，得到一組雙環[3.2.1] 二酮化合物 III-33，產率為 56%，並無得到推測的產物結構 III-32；而順式異構物 III-26a’亦完全消失，產物也更複雜，從核磁共振光譜無法觀察到預期產物訊號。推測原因如下：由於此反應條件利用三氟甲磺酸進行催化，環氧基易開環形成碳陽離子，而芳香環與炔基因與環氧基同向，在親核加成中可能增加立體障礙，無法形成預期產物，導致產物複雜化（流程 3-21）。. 流程 3-20：環氧基起始物 III-26a、III-26a’製備. 流程 3-21：環氧基順反異構物 III-26a、III-26a’的環化反應其次，確認反式結構環氧基化合物 III-26a 可經由分子內環化反應後，另外以相同起始物利用三氯化鐵輔佐分子內環化反應。首先，以二氯甲烷為溶劑，室溫條件下加入 2.0 當量三氯化鐵，反應進行 10 分鐘後起始物消 48.

(68) 失，得到雙環[3.2.1]烯氯化合物 III-34a，產率 42%（entry 1）；降低三氯化鐵至 1.2 當量，反應時間拉長至 22 分鐘，產率提高至 55%（entry 2）；維持 1.2 當量三氯化鐵輔佐，嘗試改變不同溶劑，如 1,2-二溴乙烷、甲苯、乙醚、四氫呋喃、乙腈及 1,2-二氯乙烷，其中以 1,2-二氯乙烷產率較高（entry 3‒8）；以 1,2-二氯甲烷為溶劑，提高三氯化鐵至 2.0 當量，反應時間減少至 10 分鐘，產率提高 62%（entry 9）；改變溫度提升至 40 ℃，反應時間 5 分鐘起始物即消失，產率降低至 57%（entry 10）；為確定是否反應太快導致部分產物分解而產率無法提高，改變溫度降低至 0 ℃，反應時間拉長至 15 分鐘，得到最佳產率 77% （entry 11）；分別將三氯化鐵提高至 3.0 與 5.0 當量，反應時間均減少，但未獲得更高產率（entry 12、13）。因此我們選擇表中 entry 11 作為最佳化條件，並以此條件進行一系列的環化反應（表 3-3）。表 3-3：III-26a 經由三氯化鐵環化反應最佳化. 49.

(69) 三氯化鐵輔佐帶有不同芳香環取代炔基測鏈之環氧化物的環化反應結果如表 3-4 所示。首先，芳香環取代為一般苯環、對位與間位有甲基推電子基取代時，其電子經由共振轉移到炔基增加親核性能力，進而增加反應活性，可以得到較高產率（entry 1‒3）。在苯環的對位有溴取代時，溴屬於拉電子基，同時具高電子密度，相對於其他拉電子基，也具有較高產率（entry 4）。而苯環的對位有甲氧基取代時，因甲氧基為強推電子基團，推測其電子增加炔基親核性，可能攻擊至其他親電子基團，使產率降低（entry 5）。若為電子密度較高之萘環取代，推測因立體障礙影響，炔基不易加成至環氧基碳陽離子，導致反應時間拉長產率亦降低（entry 6）。而苯環上有拉電子基取代時，減少炔基電子密度並降低親核性，雖然可以得到預期雙環[3.2.1]烯氯化合物，但反應性較差，反應時間拉長且產率較低，硝基取代皆有殘留起始物，經管柱層析分離回收起始物，分別回收對位硝基起始物 17 毫克，間位硝基起始物 15 毫克（entry 7‒9）（表 3-4）。表 3-4：雙環[3.2.1]烯氯衍生物合成. 50.

(70) 最後，我們將相同起始物 III-26a 利用其他路易士酸輔佐進行環化反應，如三氟化硼乙醚與三苯碳烯四氟硼酸鹽（ triphenylcarbenium tetra+. fluorborate, CPh3 BF4）（表 3-5）。首先，以二氯甲烷為溶劑，室溫條件下加入 2.0 當量三氟化硼乙醚，反應進行 10 分鐘後起始物消失，經由核磁共振光譜與管柱層析純化得到雙環[3.2.1]烯氟化合物 III-35，產率 23%，也得到雙環[3.2.1]二酮化合物 III-33，產率 44% （entry 1）。其次，室溫條件下加入 2.0 當量四氟硼酸鹽，反應進行 30 分鐘後起始物消失，得到雙環[3.2.1] 烯氟化合物 III-35，產率 76%，也得到雙環[3.2.1]辛二酮化合物 III-33，產率 20%（entry 2）。表 3-5：雙環[3.2.1]烯氟化合物合成. 51.

(71) 3.3.3 環化產物化學結構鑑定首先，確認反式環氧基化合物 III-26a 才可進行環化反應後，經由 1H NMR 光譜確認其結構，發現化學位移 3.43 ppm 位置為環氧乙烷碳上的氫（H-6）為一單重峰，推測由於 H-6 與 H-5 為反式結構形成雙面角（dihedral angle）接近 90 度構形，因此 H-6 與 H-5 在 1 H NMR 沒有發現耦合（圖 3-1）。. 5. 4. 3. 2. 1. 0 ppm. 3.09. 6. 1.07. 7. 3.99 1.04 1.05. 8. 1.00. 9. 2.02 3.07. 10. 圖 3-1：環氧基化合物 III-26a 的 1H NMR 圖譜我們也嘗試利用分子模型解釋 III-26a 的 H-6 其訊號為一單重峰，其鄰近氫原子 H-5 之間的兩面角有趨近 90 度構形，將環己酮扭曲過程中也觀察到兩面角有趨近 0 度與 180 度構形，但在 1H NMR 並沒有發現明顯耦合。我們嘗試將對位硝基環氧基化合物 III-26h 利用正己烷與二氯甲烷進行再結晶，經由 X-ray 繞射分析鑑定其立體位向，確認化合物 III-26h 化學結構為反式環氧基化合物，其兩面角趨近 90 度構形（圖 3-2）。. 圖 3-2：化合物 III-26h 的 X-ray 結構圖 52.

(72) 其次，為確認產物結構為雙環[3.2.1]化合物 III-33，並非推測的產物結構雙環[3.3.0]化合物 III-32，首先，由 1H NMR 得知產物的氫原子數目為 18 個，原預期產物氫原子數目僅為 16 個，判斷應為雙環[3.2.1]化合物 III-33。將環氧基化合物 III-26a 與產物進行 1H NMR 比對，發現環氧基氫原子 H-6 訊號消失，並在化學位移 4.19 ppm 位置有雙重峰訊號，推測為形成二級羥基時其碳上的氫原子，在 3.73 ppm 位置有雙二重峰訊號（圖 3-3）。. 7. 6. 5. 4. 3. 3 1.03. 1.03. 2.01 1.00 2.02. 2. 1. 0 ppm. 1. 0 ppm. 3.09. 4. 2 3.00. 8. 5. 1.07. 9. 6. 3.99 1.04 1.05. 10. 7. 1.04 1.05 2.11 2.03 1.04 1.14. 8. 1.00. 9. 2.02 3.07. 10. 圖 3-3：化合物 III-26a、III-33 的 1H NMR 圖譜而在 13 C NMR 光譜中發現環氧乙烷碳原子 C-1、C-6 訊號消失，炔基 C-8、C-9 訊號亦消失；羰基 C-2 化學位移由 206.8 ppm 位移至 211.4 ppm，並發現在 198.8 ppm 產生訊號為 C-9，推測此化合物含共軛烯酮官能基，且苯環四級碳的化學位移也變化到較低磁場（down field）位置；而 C-1 由起始物至產物皆為四級碳，化學位移則移動至 57.6 ppm；而在化學位移 82.2 ppm 產生訊號 C-6，推測此化合物含羥基官能基；利用 DEPT-135 與 DEPT-90 分析，發現結構僅有 3 個二級碳分別為 C-3、C-4 與 C-7，且共有 3 個三級碳分別為 C-5、C-6 與 C-8，這些結果與雙環[3.2.1]二酮化合物互相符合（圖 3-4）。. 53.