一、含氮雙烯炔分子內Diels-Alder環化反應：六氫苯[cd]吲哚的合成二、三氟化硼輔佐3-(5-芳香基-4-戊炔基)環己-2-烯-1-矽醚分子內環化反應：含氟螺旋[4.5]癸烯衍生物的合成

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文指導教授：葉名倉博士. 一、含氮雙烯炔分子內 Diels-Alder 環化反應：六氫苯[cd]吲哚的合成 Intramolecular Diels-Alder Reactions of Azadienynes: Synthesis of Hexahydrobenzo[cd]indoles. 二、三氟化硼輔佐 3-(5-芳香基-4-戊炔基)環己-2-烯-1-矽醚分子內環化反應：含氟螺旋[4.5]癸烯衍生物的合成 BF3-Assisted Synthesis of Fluorinated Carbospirocycles from TBS-Protected 3-(5-Arylpent-4-yn-1-yl)cyclohex-2-en-1-ols. 研究生：徐筱茹. 中華民國一百零二年七月.

(2) 目錄目錄. i. 表格列表. iv. 圖列表. v. 流程列表. vii. 縮寫列表. x. 摘要. xii. Abstract. xiii. 第一章緒論. 1. 第二章分子內 Diels-Alder 環化反應合成六氫苯[cd]吲哚吲哚 6 環化反應合成六氫苯 2.1 前言. 6. 2.1.1 苯[cd]吲哚介紹與合成探討. 6. 2.1.2 Diels-Alder 反應介紹. 8. 2.2 實驗設計與概念. 12. 2.3 結果與討論. 14. 2.3.1 實驗流程與起始物的製備. 14. 2.3.2 環化條件最佳化. 17. 2.3.3 環化產物化學結構鑑定. 21. 2.3.4 環化反應機制探討. 25. 2.4 結論. 25. 第三章三氟化硼輔佐含氟螺旋[4.5]癸烯的合成癸烯的合成三氟化硼輔佐含氟螺旋. 26. i.

(3) 3.1 前言. 26. 3.1.1 螺旋[4.5]癸烷介紹與合成探討. 26. 3.1.2 氟化反應介紹. 32. 3.2 實驗設計與概念. 37. 3.3 實驗結果與討論. 41. 3.1.1 實驗流程與起始物的製備. 41. 3.1.2 環化條件最佳化. 46. 3.1.3 環化產物化學結構鑑定及反應機制探討. 49. 3.4 結論. 51. 第四章金銀共催化二氫喹啉酮的合成. 52. 4.1 前言. 52. 4.1.1 喹啉介紹與合成探討. 52. 4.1.2 金銀催化具炔基含氮分子的環化反應. 56. 4.2 實驗設計與概念. 62. 4.3 結果與討論. 66. 4.3.1 起始物的製備. 66. 4.3.2 環化條件最佳化、化學結構鑑定及反應機制探討. 67. 4.3.3 文獻探討. 73. 4.4 結論. 74. 第五章實驗部分. 75. 5.1 分析儀器及基本實驗操作. 75. 5.2 分子內 Diels-Alder 環化反應合成六氫苯[cd]吲哚. 77. ii.

(4) 5.2.1 一般實驗程序. 77. 5.2.2 製備苯[cd]吲哚化合物. 81. 5.3 三氟化硼輔佐含氟螺旋[4.5]癸烯的合成 5.3.1 一般實驗程序. 94. 5.3.2 製備具三級丁基二甲基矽基的烯炔化合物. 99. 5.3.3 製備螺旋[4.5]癸烯衍生物 5.4 金銀共催化二氫喹啉酮的合成. 105 110. 5.4.1 一般實驗程序. 110. 5.4.2 製備具環己烯酮的丙炔醯胺化合物. 112. 5.4.3 金銀共催化製備二氫喹啉酮化合物. 113. 參考文獻 1. 94. 114. H、、13C 和 19F NMR 光譜. X-ray ORTEP 解析圖譜及數據. iii.

(5) 表格列表表 2-1：製備具乙烯基的環己烯醇化合物 II-64. 15. 表 2-2：製備具芳香基的苯磺醯胺化合物 II-67. 15. 表 2-3：製備含氮雙烯炔化合物 II-62. 16. 表 2-4：化合物 II-62a 環化條件測試. 18. 表 2-5：化合物 II-62a 環化條件測試. 18. 表 2-6：製備六氫苯[cd]吲哚化合物 II-63. 19. 表 2-7：化合物 II-64 進行 Mitsunobu 和環化反應. 20. 表 2-8：製備六氫苯[cd]吲哚化合物 II-74. 20. 表 3-1：Yeh 合成八氫異喹啉環化條件測試. 39. 表 3-2：製備具芳香基的炔醇化合物 III-88. 42. 表 3-3：製備具芳香基的碘化物 III-89. 42. 表 3-4：製備烯炔酮化合物 III-81. 43. 表 3-5：製備具芳香基的烯炔酮化合物 III-92. 44. 表 3-6：製備烯炔醇化合物 III-82. 45. 表 3-7：製備具矽醚的烯炔化合物 III-93. 45. 表 3-8：化合物 III-82a 和 III-93a 環化條件測試. 47. 表 3-9：化合物 III-93 的環化反應. 48. 表 4-1：化合物 IV-100 環化條件測試. 68. 表 4-2：化合物 IV-108 環化條件測試與最佳化. 70. iv.

(6) 圖列表圖 1-1：具苯[cd]吲哚架構的化合物. 2. 圖 1-2：：天然物 Hapaliandole J 和 U 的逆合成. 2. 圖 1-3：螺旋倍半萜化合物. 3. 圖 1-4：Calcitriol 類似物的合成. 4. 圖 1-5：天然物石杉鹼甲的逆合成. 4. 圖 1-6：Pirfenidone 和 N1-取代苯基喹啉化合物. 5. 圖 2-1：吲哚化合物. 6. 圖 2-2：Yeh 利用金屬催化具不同取代基的環己二烯化合物. 13. 圖 2-3：合環前起始物 II-62a 結構. 14. 圖 2-4：化合物 II-62a 和 II-63a 的 1H NMR 光譜. 22. 圖 2-5：化合物 II-62a 的 13C NMR 和 DEPT-135 光譜. 22. 圖 2-6：化合物 II-63a 的 13C NMR 光譜. 22. 圖 2-7：化合物 II-63a 的 X-ray 繞射分析. 23. 圖 2-8：化合物 II-73b 的 1H NMR 光譜. 24. 圖 2-9：化合物 II-73b 的 13C NMR 和 DEPT-135 光譜. 24. 圖 2-10：化合物 II-73b 的 X-ray 繞射分析. 24. 圖 3-1：螺旋[4.5]癸烷. 26. 圖 3-2：含氟藥物和農藥. 32. 圖 3-3：長鏈結構的烯炔醇化合物氟化環化條件測試. 40. 圖 3-4：環己烯酮和烯醇化合物氟化環化條件測試. 41. 圖 3-5：化合物 III-93a 和 III-83a 的 1H NMR 光譜. 49. 圖 3-6：化合物 III-93a 的 13C NMR 光譜. 50. 圖 3-7：氟化物 III-83a 的 13C NMR 和 DEPT-135 光譜. 50. 圖 3-8：氟化物 III-83a 的 19F NMR 光譜. 50. v.

(7) 圖 4-1：喹啉化合物 IV-1. 52. 圖 4-2：常見的金催化劑. 57. 圖 4-3：金催化碳－碳不飽和鍵 sp3 混成雜環原子加成反應. 58. 圖 4-4：化合物 IV-108 的 1H 和 13C NMR 光譜. 71. 圖 4-5：化合物 IV-117 的 1H 和 13C NMR 光譜. 71. 圖 4-6：化合物 IV-117 的 X-ray 繞射分析. 72. 圖 4-7：Tanaka 實驗室合成 2-吡啶酮衍生物 IV-122 和 IV-124. 73. 圖 4-8：金銀共催化合成喹啉化合物. 74. vi.

(8) 流程列表流程 2-1：Haefliger 合成苯[cd]吲哚化合物 II-6. 6. 流程 2-2：Baran 合成苯[cd]吲哚化合物 II-10. 7. 流程 2-3：Williams 合成苯[cd]吲哚架構化合物 II-13 和 II-14. 7. 流程 2-4：Funk 合成 N-乙醯基吲哚化合物 II-21. 8. 流程 2-5：Diels-Alder 反應. 8. 流程 2-6：Ward 合成呋喃酮衍生物 II-24. 9. 流程 2-7：Fallis 合成四環化合物 II-32 和 II-33. 10. 流程 2-8：Fürstner 合成茚或異吲哚衍生物 II-35. 10. 流程 2-9：Fürstner 合成茚或異吲哚衍生物 II-40. 11. 流程 2-10：Li 合成萘倂合羥吲哚衍生物 II-47. 11. 流程 2-11：Li 合成萘倂合羥吲哚衍生物 II-47 的反應機制. 12. 流程 2-12：Yeh 合成環辛二烯化合物 II-61. 14. 流程 2-13：製備苯磺醯胺化合物 II-66. 15. 流程 2-14：製備炔末端位置具甲基的苯磺醯胺化合物 II-67e. 16. 流程 2-15：製備具乙醯基的六氫苯[cd]吲哚化合物 II-77. 21. 流程 2-16：合成八氫苯[cd]吲哚化合物 II-73b 的反應機制. 25. 流程 3-1：Kobayashi 合成螺旋[4.5]癸烷衍生物 III-3. 26. 流程 3-2：Li 合成螺旋[4.5]癸烷衍生物 III-7. 27. 流程 3-3：Li 合成螺旋[4.5]癸烷化合物 III-7 的反應機制. 27. 流程 3-4：Wang 合成螺旋[4.5]癸烷化合物 III-13. 28. 流程 3-5：Xie 合成螺旋[4.5]癸烯化合物 III-16. 28. 流程 3-6：Xie 合成螺旋[4.5]癸烯化合物 III-16 的反應機制. 29. 流程 3-7：Kobayashi 合成反式取代的螺旋[4.5]癸烷化合物 III-25. 30. 流程 3-8：Yeh 合成螺旋[4.5]癸烷衍生物 III-27. 31. vii.

(9) 流程 3-9：Gouverneur 合成吡喃酮化合物 III-32 和 III-33. 33. 流程 3-10：Gouverneur 合成吡喃酮化合物 III-32 和 III-33 的反應機制 33 流程 3-11：Xu 合成吡唑化合物 III-37 和 III-38. 34. 流程 3-12：Xu 合成吡唑化合物 III-37 和 III-38 的反應機制. 34. 流程 3-13：Liu 合成具烯氟的內醯胺化合物 III-45. 35. 流程 3-14：Liu 合成具烯氟的內醯胺化合物 III-45 的反應機制. 35. 流程 3-15：Liu 合成 3-氟二氫吡咯衍生物 III-54. 36. 流程 3-16：Rychnovsky 合成 4-氟四氫吡喃化合物 III-57. 36. 流程 3-17：Rychnovsky 合成 4-氟四氫吡喃化合物 III-60. 36. 流程 3-18：Yeh 合成螺旋化合物 III-63 和 III-64. 37. 流程 3-19：Yeh 合成螺旋化合物 III-64 的反應機制. 38. 流程 3-20：Yeh 合成螺旋化合物 III-69 和 III-71 的反應機制. 38. 流程 3-21：製備具甲氧基的環己烯酮化合物 III-86. 41. 流程 3-22：製備具末端炔的烯炔酮化合物 III-91. 44. 流程 3-23：製備 5,5-二甲基烯炔矽醚化合物 III-98. 46. 流程 3-24：合成含氟螺旋[4.5]癸烯化合物 III-83a 的反應機構. 51. 流程 4-1：Wu 合成喹啉衍生物 IV-4. 52. 流程 4-2：Liu 合成喹啉衍生物 IV-7. 53. 流程 4-3：Chiba 合成喹啉化合物 IV-11. 53. 流程 4-4：Chiba 合成喹啉衍生物 IV-15 的反應機制. 53. 流程 4-5：Chan 合成 1,2-二氫喹啉化合物 IV-17. 54. 流程 4-6：Chan 合成 1,2-二氫喹啉化合物 IV-17 的反應機制. 54. 流程 4-7：Smith 合成 2-吡啶酮衍生物 IV-22. 55. 流程 4-8：Su 合成 7,8-二氫喹啉-2,5(1H,6H)-二酮化合物 IV-28. 55. 流程 4-9：Su 合成二氫喹啉酮衍生物 IV-28 的反應機制. 56. 流程 4-10：Hashmi 合成噁唑衍生物 IV-51. 58. viii.

(10) 流程 4-11：Liu 合成併合雙環縮酮化合物 IV-53. 58. 流程 4-12：Liu 合成倂合雙環縮酮 IV-53 的反應機制. 59. 流程 4-13：Zhang 合成吲哚衍生物 IV-61. 60. 流程 4-14：Gagosz 合成噁唑啉酮化合物 IV-67. 60. 流程 4-15：Yeh 合成六氫吲哚衍生物 IV-72. 61. 流程 4-16：Hashmi 合成噁嗪化合物 IV-79. 61. 流程 4-17：Iwasawa 合成三環吲哚衍生物 IV-83. 62. 流程 4-18：Iwasawa 合成三環吲哚衍生物 IV-83 的反應機制. 62. 流程 4-19：Yeh 合成 3,4-順式雙取代吡咯啶衍生物 IV-88. 63. 流程 4-20：Yeh 合成 3,4-順式雙取代吡咯啶衍生物 IV-88 的反應機制. 63. 流程 4-21：Yeh 合成含氮螺旋[4.5]癸烷化合物 IV-95. 64. 流程 4-22：Yeh 合成含氮螺旋[4.5]癸烷化合物 IV-95 的反應機制. 65. 流程 4-23：預期金和銀共催化化合物 IV-100 的環化產物. 65. 流程 4-24：製備具苯胺的環己烯酮化合物 IV-103. 66. 流程 4-25：製備苯基丙炔酸乙酯 IV-105. 66. 流程 4-26：製備苯基丙炔酸 IV-106. 66. 流程 4-27：製備具環己烯酮的丙炔醯胺化合物 IV-108. 67. 流程 4-28：製備環己烯醇化合物 IV-100. 67. 流程 4-29：路易士酸催化烯炔醇化合物 IV-100 的反應機制. 69. 流程 4-30：合成二氫喹啉酮化合物 IV-117 的反應機制. 72. ix.

(11) 縮寫列表 Reagent No.. 縮寫. 名稱. 中文. 1. BINOL. 1,1'-bi-2-naphthol. 1,1'-聯二萘酚. DDQ. 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-. 2,3-二氯-5,6-二氰對苯. benzoquinone. 醌. 2 3. DIAD. diisopropyl azodicarboxylate. 偶氮二甲酸二異丙酯. 4. DMAP. 4-dimethylamiopryidine. 4-二甲氨基吡啶. 5. NFSI. N-fluorobenzenesulfonimide. N-氟代雙苯磺醯胺. 6. HMPA. hexamethylphosphoramide. 六甲基膦醯胺. 7. LHMDS. lithium hexamethyldisilazide. 六甲基二矽基胺基鋰. 8. TFA. trifluoroacetic acid. 三氟醋酸. Substituent No.. 縮寫. 名稱. 中文. 1. Ac. acetyl. 醯基. 2. Bn. benzyl. 苄基；苯甲基. 3. n-Bu. n-butyl. 正丁基. 4. t-Bu. tert-butyl. 三級丁基. 5. TBS. tert-butyldimethylsilyl. 三級丁基二甲基矽基. 6. Boc. tert-butyloxycarbonyl. 三級丁氧羰基. 7. Cy. cyclohexyl. 環己基. 8. Et. ethyl. 乙基. 9. i-Pr. isopropyl. 異丙基 x.

(12) 10. Mes. mesityl. 2,4,6-三甲苯基. 11. Me. methyl. 甲基. 12. Ph. phenyl. 苯基. 13. Ts. p-toluenesulfonyl. 對甲苯磺醯基. 14. Tf. trifluoromethanesulfonyl. 三氟甲磺醯基. 15. TMS. trimethylsilyl. 三甲基矽基. Solvent No.. 縮寫. 名稱. 中文. 1. DBE. 1,2-dibromoethane. 1,2-二溴乙烷. 2. DBM. dibromomethane. 二溴甲烷. 3. DCE. 1,2-dichloroethane. 1,2-二氯乙烷. 4. DMF. N,N-dimethylformamide. N,N-二甲基甲醯胺. 5. THF. tetrahydrofuran. 四氫呋喃. xi.

(13) 摘要本論文共分為三個主題，第一部分，利用分子內 Diels-Alder 反應合成吲哚衍生物，以 1-甲苯磺醯炔丙胺基-3-乙烯基環己-2-烯作為起始物，於加熱條件下進行 Diels-Alder 環化反應，再行氧化反應得到六氫苯[cd]吲哚化合物。第二部分，以三氟化硼做為路易士酸及氟離子來源，輔佐 3-(5-芳香基-4-戊炔基)環己-2-烯-1-矽醚，進行分子內環化反應，同時生成碳（sp2）－氟單鍵，合成含氟螺旋[4.5]癸烯衍生物。最後以金（I）和銀共催化 3-(N,3二苯丙炔醯胺基)環己-2-烯-1-酮，進行 6-endo-dig 分子內環化反應，合成二氫喹啉酮衍生物。. 關鍵字：Diels-Alder 反應、苯[cd]吲哚、三氟化硼、螺旋化合物和喹啉酮關鍵字. xii.

(14) Abstract This study covers three separated topics. The first work is the synthesis of hexahydrobenzo[cd]indoles via intramolecular Diels-Alder reaction from 1-tosylpropargylamino-3-vinylcyclohex-2-enes. The reaction proceeded via [4+2] cycloaddition followed by oxidation to generate hexahydrobenzo[cd]indoles. The second part of the thesis is the synthesis of fluorinated spiro[4.5]decenes from tert-butyldimethyl-silyl-protected 3-(5-arylpent-4-yn-1-yl)cyclohex-2-en-1-ols using BF3·OEt2. In this reaction, BF3 reacted as both the Lewis acid and the fluoride source for cyclization/fluorination. The method provided an easy access to spirocyclic skeletons with concomitant formation of a C(sp2)−F bond. Finally, the gold(I)-catalyzed intramolecular cycloisomerization of the 3-(N,3-diphenylpropiolamido)cyclohex-2-en-1-one proceeded through a cationic gold intermediate to afford a dihydroquinolinone. The reaction underwent an endo-dig cyclization to generate an iminium intermediate followed by deprotonation/protodeauration to give a dihydroquinolinone and regenerate the Au(I) catalyst into the catalytic cycle.. Key words：Diels-Alder reaction, benzo[cd]indole, BF3·OEt2, spirocycle, quinolinone. xiii.

(15) 第一章緒論. 1. 自然界中各種動物、植物和菌物常含有一些特殊的天然物質，以植物為例，自古以來便可作為藥草使用，其治療功效不甚相同，甚至具有毒性或可能伴隨副作用的發生。隨著科技日新月異，科學家經萃取及純化可將動物、植物和菌物中的特殊物質分離出，發現其中包含一些特定的架構，而這些化合物常具有生物活性，以此製成藥物可達更大的治療效用。但是，天然物資源有限且純化步驟繁複，不具經濟效益使得無法大量生產，因此許多科學家逐漸致力於發展有效而快速的合成方法，期望使天然物能更廣泛地應用，同時也發現若將天然物的結構進行修飾，可得到更多具有生物活性的化合物。近年來，綠色化學逐漸被科學家們重視，致力於精簡實驗流程、減少廢棄物的產量和化學藥劑的使用量等；天然物的結構通常極為複雜，並含有許多立體中心，若以傳統有機的合成方法，步驟冗長而繁複，並產生許多廢棄物，若引入過渡金屬參與反應，則可使反應於較溫和的條件下進行，符合原子經濟效益的概念，並達到綠色化學的目的。本篇文章主要探討重點為利用有效的合成方法製備出複雜的化學結構。含吲哚（indole）骨架的化合物是自然界中經常存在的一類雜環化合物，由於具有廣泛的生物活性，因此常用於臨床藥物上，也使許多科學家投入吲哚的合成及其官能基化。其中，苯[cd]吲哚為吲哚生物鹼中一重要架構，以下介紹幾種包含此結構的天然物。麥角酸（lysergic acid，I-1）為麥角菌（ergot fungus）產生的次級代謝物，為許多麥角類生物鹼的前驅物，如麥角酸二乙胺（lysergic acid diethylamide，I-2）、麥角新鹼（ergometrine，I-3）和麥角胺（ergotamine，I-4）等；麥角酸二乙胺為一種致幻劑，可用於精神疾病的治療上，如酒癮、精 1.

(16) 神耗弱症和自閉症等，但用量過大恐造成精神性的併發症；麥角新鹼在臨床上運用於治療分娩時的子宮弛緩性出血、流產後出血、產褥期出血、子宮內膜刮除後的出血和子宮收縮不全等；麥角胺（ergotamine）則可與咖啡因共同用於偏頭痛的急性治療上（圖 1-1）。 O. O N. HO. CH3 H. N. O. O N. CH3 H. HN. N. CH3 H. O. OH O NH. NH. I-1: lysergic acid. N H N. HN. N. OH NH. NH. I-2: lysergic acid diethylamide. I-3: ergometrine. CH3 H. I-4: ergotamine. 圖 1-1：具苯[cd]吲哚架構的化合物天然物 Hapaliandole 家族化合物，由藍綠藻 Hapalosiphon fontim1is.中分離出，具有抗菌、抗真菌和抗藻等用途，已在許多文獻中報導過全合成方法。2011 年，Williams 實驗室利用具三級醇的吲哚化合物 I-5 和具三甲基矽基的烯醇醚化合物 I-6 作為起始物，進行分子內 Friedel-Crafts 反應，可合成天然物 Hapalindoles J（I-7）和 Hapalindoles U（I-8，圖 1-2）。1 Me Me Me. Me. H H. Me Me. CN. NH. Me. H H. Me Me. CN. NH. I-7: Hapalindoles J. OH. NH. I-8: Hapalindoles U. Me Me Me OH. Me Me Me. + N TBS I-5. OTBS OTMS. OTMS O N H. I-6. 圖 1-2：：天然物 Hapaliandole J 和 U 的逆合成. 2.

(17) 螺旋化合物亦為天然物中的重要架構，以下介紹含螺旋[4.5]癸烷結構的化合物。倍半萜（Sesquiterpenes）為由三單位異戊二烯（isoprene，C5H8）組成的聚合體，一般式為 C15H24 ，其中 vetivan sesquiterpenes 和 axane sesquiterpenes 具螺旋 [4.5] 癸烷的架構，有獨特的生物和藥理活性， (-)-hinesol（I-11）可抑制氫鉀 ATP 酶，用於胃潰瘍藥物，並可促進新陳代謝；(+)-geenol（I-13）由海綿生物分離出，可調節植物種子的生長並具有抗白蟻和殺蟲等功效；axamide-3（I-15）則被報導出具有抑制幼蟲變態為成蟲的功能（圖 1-3）。2 Vetivane Sesquiterpenes HO. HO. O I-9 : α -vetispirene. I-11: hinesol. I-10 : β -vetivone. I-12: agrospirol. Axane Sesquiterpenes. OH. I-13: gleenol. H N. OH. I-14 : axenol. CHO. I-15: axamide-3. CN. I-16: axisonitrile-3. 圖 1-3：螺旋倍半萜化合物 Calcitriol（I-17）為活性型維生素 D3，能夠抑制細胞增生和促進細胞分化，但因具有高血鈣的副作用， 2006 年，Clercq 實驗室將其修飾為具螺旋化合物骨架的類似物 I-18 和 I-19，可降低高血鈣的副作用並具有逆轉癌變效應，更有效率地應用於臨床上（圖 1-4）。3. 3.

(18) 圖 1-4：Calcitriol 類似物的合成石杉鹼甲（Huperizne A，I-20）為最常見具有喹啉酮結構的天然物，於地衣植物 Huperzia serrata 中分離出，具有抑制乙醯膽鹼脂酶的功能。主要使用於阿茲海默症患者，治療記憶力衰退症狀，另外也發現石杉鹼甲可治療重肌無力症. 4-6. ，因其在臨床上的重要性，自 1990 年代起即有許多化. 學家致力於開發其全合成路徑 7-9， 2012 年，Lin 實驗室以(R)-pulegone 作為起始物，經由十步反應合成 Huperizne A，總產率 17 %（圖 1-5）。10. 圖 1-5：天然物石杉鹼甲的逆合成. 4.

(19) Pirfenidone（I-19，5-methyl-1-2(1H)-pyridone，PFD）具有抗組織纖維化的功能，可用於特發性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）等疾病的治療， 2012 年，Hu 實驗室合成 N1-芳香基喹啉化合物（I-22－I-27），從細胞實驗中發現，此類化合物相較於 PFD 有更高的抗纖維化活性，值得更進一步地研究和探討（圖 1-6）。11 O. O. OH. COOH N. N. O. O. N. O. R I-21: pirfenidone. R. I-22 N. NH2 COOH. N. O Cl. I-24. OH. COOH. O. N. R F I-25. I-26. 圖 1-6：Pirfenidone 和 N1-取代苯基喹啉化合物. 5. O R. I-23. OH. N. N. O R. I-27.

(20) 第二章分子內 Diels-Alder 環化反應合成六氫苯[cd]吲哚吲哚環化反應合成六氫苯. 2. 2.1 前言 2.1.1 苯[cd]吲哚介紹與合成探討吲哚介紹與合成探討吲哚（indole）屬於具芳香性含氮的雜環化合物，由苯環（benzene）和吡咯環（pyrrole）所組成的雙環結構（II-1）。取代的吲哚化合物是自然界中經常存在的一類雜環化合物，在眾多的吲哚類生物鹼中，3,4-倂合環吲哚骨架在天然物中佔據了相當大的一部分，由於其獨特的結構和良好的生物活性，引起了有機合成化學家的研究興趣。苯[cd]吲哚 II-2 為在吲哚的 3,4-位含有一個六員環的化合物（圖 2-1），在過去許多文獻中曾提出此架構的合成方法。. 圖 2-1：吲哚化合物 1984 年，Haefliger 實驗室利用簡單的合成策略，即可製備出苯[cd]吲哚化合物 II-6。以硝基四氫萘化合物 II-3 作為起始物，與 Bredereck’s 試劑（三級丁氧基雙(二甲胺基)甲烷）反應，得到具烯基的二甲胺化合物 II-5，接著利用鈀金屬進行還原反應，可得苯[cd]吲哚化合物 II-6（流程 2-1）。 12. 流程 2-1：Haefliger 合成苯[cd]吲哚化合物 II-6 6.

(21) 2007 年，Baran 實驗室在合成天然物 Ambiguine H 的步驟中，以萜烯（terpene）II-7 與吲哚化合物 II-8 作為起始物，進行兩步反應，引進苯[cd] 吲哚的架構。首先，於六甲基二矽基胺基鋰（LHMDS）和銅（II）的反應條件下，在吲哚化合物 II-8 的三號位上接上萜烯 II-7，合成化合物 II-9，接著利用 Herrmann 催化劑作為鈀（II）的來源，進行分子內還原 Heck 反應，得到環化的苯[cd]吲哚化合物 II-10（流程 2-2）。13. 流程 2-2：Baran 合成苯[cd]吲哚化合物 II-10 2011 年，Williams 實驗室利用路易士酸作為催化劑，建立天然物 Ambiguine 家族中的四環結構，此架構包含苯[cd]吲哚的結構。利用發煙氯化錫催化具三級醇的吲哚化合物 II-11 和具三甲基矽基的烯醇醚化合物 II-12，進行偶合反應和環化反應後，合成具苯[cd]吲哚結構的化合物 II-13 和 II-14，為一組非鏡像異構物，比例為 4：1（流程 2-3）。14. 流程 2-3：Williams 合成苯[cd]吲哚架構化合物 II-13 和 II-14 2006 年，Funk 實驗室利用 6π-電環化反應，為吲哚化合物建立新的合成策略。以具三丁基錫基的胺基甲酸酯 II-15 為起始物，進行五步反應，得到 N-乙醯基吲哚化合物 II-21。首先，利用 Stille 偶合反應合成三烯化合物 II-17，在加熱條件下進行 6π-電環化反應，再以 2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌（DDQ）氧化形成氮上具保護基的苯胺化合物 II-19，三氟乙酸（TFA） 7.

(22) 去除氮上保護基後進行還原胺化反應，得到具羧基的化合物 II-20，最後與乙酸酐和三乙基胺在加熱條件下反應，可得環化的 N-乙醯基吲哚化合物 II-21（流程 2-4）。15. SnBu3 Boc N H II-15. O I. II-16. O H. Pd(PPh3)4, CuI, THF 50 °C, 81%. 110 °C, 1 h. N Boc. O H. N Boc. II-17. II-18 DDQ, 50 °C, 6 h, 91%. Ac2O, NEt3 N O. N. 130 °C, 0.5 h, 77% (2 steps) HO. II-21. O H O. 1. TFA, 94% 2. NaCNBH3, OHC-CO2H. II-20. O H. N Boc II-19. 流程 2-4：Funk 合成 N-乙醯基吲哚化合物 II-21. 2.1.2 Diels-Alder 反應介紹反應介紹 Diels-Alder 反應於 1928 年由德國化學家家奧托·狄爾斯（Otto Paul Hermann Diels）和他的學生庫爾特·阿德耳（Kurt Alder）發現，並在 1950 年獲得諾貝爾化學獎。16 此反應主要利用親雙烯試劑（dienophile）和雙烯（diene）進行環化加成反應，形成六員環結構（流程 2-5），具有高度的區域選擇性（regioselectivity）和立體選擇性（stereoselectivity）。. dienophile. diene. 流程 2-5：Diels-Alder 反應隨著越來越多研究團隊投入，此反應亦發展出許多不同型式，例如分子內[4+2]環化加成反應、具雜原子的 Diels-Alder 反應和路易士酸或金屬 8.

(23) 催化 Diels-Alder 反應等，除了提升產率外，更利於合成各種結構複雜的化合物，因此廣泛應用於天然物的全合成中。 2005 年，Ward 實驗室利用路易士酸和 R-聯二萘酚催化自我組裝 Diels-Alder 環化加成反應（ LACASA-DA ； Lewis acid catalyzed and self-assembled Diels-Alder cycloaddition），得到具有高度鏡像選擇性的化合物。以雙烯醇化合物 II-22 和丙烯酸甲酯 II-23 作為起始物，與聯苯酚和兩種金屬（路易士酸）進行協同反應，此類型反應經常用於不對稱催化反應中，但極少應用於 Diels-Alder 反應，推測反應機構如流程 2-6：兩種路易士酸與聯苯酚鍵結後，分別與雙烯醇化合物 II-22 和親雙烯試劑 II-23 配位，形成中間體 II-25，接著進行 LACASA-DA 反應，並脫去甲氧基陰離子後，得到高度鏡像選擇性的呋喃酮衍生物 II-24。17. 流程 2-6：Ward 合成呋喃酮衍生物 II-24 2007 年，Fallis 實驗室利用相同的合成策略，以路易士酸和 S-聯二萘酚催化進行 LACASA-DA 反應，合成出天然物中常見複雜的四環架構。推測反應機構如流程 2-7：以共軛三烯 II-28 與丙烯酸甲酯 II-27 作為起始物，在路易士酸催化下，先經由 LACASA-DA 反應，得到內酯化合物 II-30， 9.

(24) 接著與另一親雙烯試劑 II-31 進行[4+2]環化加成反應，得到具有高度非鏡像選擇性的四環化合物 II-32 和 II-33（diastereoselectivity，dr = 7:1）。18. 流程 2-7：Fallis 合成四環化合物 II-32 和 II-33 2007 年，Fürstner 實驗室利用 Ph3PAuCl 和 AgSbF6 共催化，增加 Diels-Alder 反應活性。推測反應機構如流程 2-8：以炔末端位置具取代基的雙烯化合物 II-34 作為起始物，金（I）配位於炔基的碳－碳不飽和鍵上，電子轉移後形成具三員環結構的金屬亞甲體（metal carbene）II-37，接著形成碳陽離子中間體 II-38，最後可得到茚（indene）或異吲哚（isoindole）衍生物 II-35。19. 流程 2-8：Fürstner 合成茚或異吲哚衍生物 II-35 10.

(25) 另外，若起始物為具末端炔的雙烯化合物 II-39，則無法利用金銀共催化進行 Diels-Alder 反應，須改用碘化亞銅作為催化劑。推測反應機構如流程 2-9：起始物 II-39 的末端炔與銅（I）進行反應，得到銅乙炔基化合物（copper acetylide）II-41，接著經由丙二烯中間產物 II-42 或 II-43，形成環化的烯銅化合物 II-44，行還原脫去反應後得到茚（indene）或異吲哚（isoindole）衍生物 II-40。19 X. X. 10 mol% CuI, Et3N CH2Cl2, rt, 76–100% Y II-39. Y. X = C(COOEt)2, NTs, C(SO2Ph)2 Y = CH2, O. II-40. X. X. X. [Cu] Y II-42 X. Y [Cu]. Y. II-41. [Cu] II-44. [Cu] Y II-43. 流程 2-9：Fürstner 合成茚或異吲哚衍生物 II-40 2007 年，Li 實驗室利用 2-(三甲基矽)苯基三氟甲烷磺酸鹽 II-45 作為苯炔（benzyne）的前驅物，以氟化銫為氟離子來源，在加熱條件下與亞甲基吲哚啉酮 II-46 進行 Diels-Alder 反應，得到萘倂合羥吲哚（naphtho-fused oxindole）衍生物 II-47（流程 2-10）。20. 流程 2-10：Li 合成萘倂合羥吲哚衍生物 II-47 11.

(26) 推測反應機構如流程 2-11：苯炔 II-48 作為親雙烯試劑與亞甲基吲哚啉酮 II-46 進行 Diels-Alder 反應，得到環化產物 II-49，以氟陰離子進行去質子化形成碳陰離子中間產物 II-50，最後經氧化反應合成萘倂合羥吲哚衍生物 II-47。. 流程 2-11：Li 合成萘倂合羥吲哚衍生物 II-47 的反應機制. 2.2 實驗設計與概念本實驗室於 2008 至 2011 年間，以一系列具有不同取代基的環己-1,3二烯作為起始物，利用過渡金屬催化進行環化反應，如圖 2-2 所示。分別利用鉑（II）和金（I）催化具末端炔基的環己二烯化合物 II-51，皆可得到茚（indene）衍生物 II-52 和 II-53（式 1、2）；21,22 若起始物為炔末端位置具芳香基的化合物 II-54 ，利用金銀共催化時，形成乙烯合菲（acephenanthrylene）化合物 II-55（式 3）；21 當起始物為支鏈中具醯胺基的化合物 II-56 時，以金（I）進行催化反應，則得到六氫吲哚衍生物 II-57 （式 4）； 23 而支鏈中只具芳香環時（II-58），經金（I）催化得到菲（phenanthrene）化合物 II-59（式 5）。24. 12.

(27) OR 5 mol% PtCl2. 式 1：：. n. ROH, reflux, 18 h, 55–74%. MeO2C CO2Me II-51. R = H, alkyl n = 1, 2. n. MeO2C CO2Me II-52. 2% Ph3PAuCl, 2% AgOTf. 式 2：： MeO2C CO2Me. CH2Cl2, rt, 5 min, 65%. MeO2C CO2Me. II-51. II-53 R2. R2 2% Ph3PAuCl, 2% AgOTf. 式 3：： CH2Cl2, rt, 5 min, 50–94% MeO2C CO2Me. MeO2C CO2Me. II-54. II-55. NHSO2Ar. 式 4：：. n. 5% Ph3PAuCl, 5% AgOTf toluene, 85 °C, 18 h, 78–88%. Ph Ph. n = 1, 2. NSO2Ar n. Ph Ph. II-56. Ar. 式 5：：. II-57. 10% Ph3PAuCl, 10% AgOTf R. n. n. MeO2C CO2Me. CH2Cl2, reflux, 4 h, 50–94% n = 1, 2. II-58. MeO2C. CO2Me II-59. 圖 2-2：Yeh 利用金屬催化具不同取代基的環己二烯化合物另外， 2007 年，本實驗室利用非環狀系統的烯炔醇化合物 II-60，進行金銀共催化反應，得到環辛二烯化合物 II-61，為一組非鏡像異構物，比例為 1：1（流程 2-12）。25. 13.

(28) 流程 2-12：Yeh 合成環辛二烯化合物 II-61 由先前實驗室的實驗結果顯示，不論環狀或長鏈結構的分子，若架構中具共軛雙烯，皆可成功利用過渡金屬催化進行環化反應，合成多環結構的化合物。因此，嘗試在環己烯中引入乙烯基和含氮炔基支鏈，結構 II-62a 如圖 2-3 所示，期望亦可利用過渡金屬催化進行環化反應。. 圖 2-3：合環前起始物 II-62a 結構. 2.3 結果與討論 2.3.1 實驗流程與起始物的製備以環己-2-烯酮（cyclohex-2-enone）II-63 作為起始物，乙烯基溴化鎂（vinylmagnesium bromide）進行 1,2-加成反應，利用三氟乙酸（TFA）進行轉位後，可得到具乙烯基的環己烯醇化合物 II-64，產率 85－90%（表 2-1）。26. 14.

(29) 表 2-1：製備具乙烯基的環己烯醇化合物 II-64. 1. 2. a. Product. Yield [%]. H. II-64a. 85. methyl. H. II-64b. 90. H. methyl. II-64c. 90. Entry. R. 1. H. 2 3. R. a. Isolated yields.. 以三乙基胺作為鹼的條件下，利用對甲苯磺醯氯（TsCl）對炔丙胺（propargylamine）II-65 進行 SN2 反應，得苯磺醯胺化合物 II-66，產率 98% （流程 2-13）。. 流程 2-13：製備苯磺醯胺化合物 II-66 參考 Sonogashira 偶合反應，利用四(三苯基膦)鈀（Pd(PPh3)4）和碘化亞銅作為催化劑，三乙基胺和二氯甲烷為溶劑，苯磺醯胺化合物 II-66 與芳香基碘化物進行反應，可得到炔末端位置接上不同芳香基的苯磺醯胺化合物 II-67，產率 59－88%（表 2-2）。表 2-2：製備具芳香基的苯磺醯胺化合物 II-67. Entry. Ar. Product. yield [%]. 1. phenyl. II-67a. 88. 2. 1-naphthyl. II-67b. 59. 3. 3-ethyl benzoate. II-67c. 66. 4. 4-nitrophenyl. II-67d. 81. a. Isolated yields.. 15. a.

(30) 經由三步反應，以 2-丁炔-1-醇 II-68 為起始物，合成炔末端位置具甲基的苯磺醯胺化合物 II-67e。於氫氧化鉀為鹼的條件下，以對甲苯磺醯氯對醇化合物 II-68 進行 SN2 反應，得到對甲苯磺酸-2-丁炔酯 II-69，再以六亞甲基四胺（hexamethylenetetramine）II-70 進行胺化反應，並於濃鹽酸條件下，合成銨鹽化合物 II-71，最後再次與對甲苯磺醯氯反應，得到炔末端位置具甲基的苯磺醯胺化合物 II-67e，三步總產率 69%（流程 2-14）。27. 流程 2-14：製備炔末端位置具甲基的苯磺醯胺化合物 II-67e 參考 Mitsunobu 反應，具乙烯基的烯醇化合物 II-64 在含有偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD）和三苯基膦的條件下，以苯磺醯胺化合物 II-67 進行親核取代反應，得到含氮雙烯炔化合物 II-62（表 2-3）。表 2-3：製備含氮雙烯炔化合物 II-62. 1. 2. Product. Yield [%]. H. II-62a. 42. 1-naphthyl. H. II-62b. 31. 3. 3-carbethoxyphenyl. H. II-62c. 40. 4. methyl. H. II-62d. 51. 5. phenyl. methyl. II-62e. 40. 6. methyl. methyl. II-62f. 30. Entry. R. 1. phenyl. 2. R. a. Isolated yields, and compounds were not fully characterized. 16. a.

(31) 2.3.2 環化條件最佳化利用炔末端位置具苯環的含氮雙烯炔化合物 II-62a 進行環化條件測試，如表 2-4 所示，首先，以二氯甲烷作為溶劑，利用 10 mol% Ph3PAuCl/AgOTf 進行共催化反應，在室溫下反應 30 分鐘後起始物消失，經由核磁共振光譜鑑定，得到具三環結構的六氫苯[cd]吲哚化合物 II-63a，但產率只有 7% （entry 1）；若改用 AgSbF6 作為銀離子的來源，則未得到環化產物（entry 3）；接著在加熱條件下進行金銀共催化反應，皆未得到環化產物（entries 2、4）；另嘗試使用不同的銀（I）作為催化劑，在室溫或加熱條件下進行測試，環化產率亦非常不理想（0－6%，entries 5－10）；若使用鈀（I）進行催化反應，分別以甲醇與二氯甲烷作為溶劑時，在加熱條件下反應未得到環化產物（entries 11、12）；經上述嘗試使用許多不同過渡金屬催化劑後，發現皆不利於此環化反應進行，因此改用布忍斯特酸三氟甲磺酸（TfOH）和路易士酸三氯化鐵（FeCl3）進行測試，期望提升環化產率，但亦未得到環化產物（entries 13、14）。另外，嘗試使用九羰基二鐵（Fe2(CO)9）作為催化劑，在乙醚中迴流反應兩小時後起始物消失，利用核磁共振光譜分析，意外發現得到兩個不同的產物，除了預期的六氫苯[cd]吲哚化合物 II-63a 外，得到另一個環化的雙烯產物，推測為未經芳香化的八氫苯[cd]吲哚化合物 II-64，此兩個環化產物極性相近，無法經由管柱層析分離，因此利用 2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌（DDQ）進行氧化反應，得到單一的環化產物 II-63a，兩步總產率 26% （entry 1）；若以甲苯作為溶劑不使用催化劑，在迴流條件下反應 18 小時後進行氧化反應，可使產率提升至 32%（entry 2）；當此反應於高壓管中進行時，加熱至 130 ºC，反應時間縮短至 1 小時，經 DDQ 氧化後，兩步總產率為 31%（entry 3），並以此作為最佳化條件（表 2-5）。. 17.

(32) 表 2-4：化合物 II-62a 環化條件測試. Loading. Time. Yield of. Entry. Catalyst. [mol%]. Solvent. [min]. T [ºC]. II-63a [%]. 1. Ph3PAuCl/AgOTf. 10. CH2Cl2. 30. 24. 7. 2. Ph3PAuCl/AgOTf. 10. CH2Cl2. 10. reflux. -. b. 3. Ph3PAuCl/AgSbF6. 10. CH2Cl2. 30. 24. -. b. 4. Ph3PAuCl/AgSbF6. 10. CH2Cl2. 10. reflux. -. b. 5. AgOTf. 10. CH2Cl2. 180. 24. 6. 6. AgOTf. 10. CH2Cl2. 180. reflux. -. b. 7. AgSbF6. 10. CH2Cl2. 180. 24. -. b. 8. AgSbF6. 10. CH2Cl2. 180. reflux. -. b. 9. AgNTf2. 10. CH2Cl2. 180. 24. -. b. 10. AgNTf2. 10. CH2Cl2. 180. reflux. -. b. 11. PtCl2. 10. MeOH. 120. reflux. -. b. 12. PtCl2. 10. CH2Cl2. 180. reflux. -. b. 13. TfOH. 10. CH2Cl2. 1. 23. -. b. 14. FeCl3. 110. ClCH2CH2Cl. 3. 30. -. b. a. b. Isolated yields. Complicated mixture was formed.. 表 2-5：化合物 II-62a 環化條件測試. Yield of Entry. Catalyst [equiv]. Solvent. Time [h]. T [ºC]. II-63a [%]. 1. Fe2(CO)9 [1.0]. ether. 2. reflux. 26. none. toluene. 18. reflux. 32. toluene. 1. 130. 31. 2 3 a. b. none b. Isolated yields. Conducted in a sealed tube.. 18. a. a.

(33) 最佳化條件（表 2-5，entry 3）實驗流程如下：取一高壓管，置入化合物 II-62a（0.196 克，0.5 毫莫耳，1.0 當量）加入甲苯（5.0 毫升，0.1 M）作為溶劑，以沙浴加熱至 130 ºC 反應 1 小時，利用核磁共振光譜進行監控，待完全反應後，減壓濃縮除去甲苯可得粗產物。接著，以苯（2.5 毫升， 0.2 M）作為溶劑，再置入 DDQ（0.136 克，0.6 毫莫耳，1.2 當量），於室溫下通氮氣反應 2 小時，利用核磁共振光譜進行監控，待完全反應後，以矽藻土過濾，濾液經減壓濃縮可得粗產物，經由管柱層析（沖提液：乙酸乙酯/正己烷＝1/5，Rf = 0.37）分離，可得六氫苯[cd]吲哚化合物 II-63a（0.061 克，0.16 毫莫耳，產率 31%），為一白色固體。改變炔基及乙烯基上的官能基，在最佳化條件下進行環化反應測試。炔末端位置具有芳香基和甲基時皆可得到環化產物，產率為 31－45% （entries 1、3、4）；但若炔末端位置具立體障礙較大的萘環基團時，則未生成預期環化產物（entry 2）；接著，將乙烯基上的氫更換為甲基時，可得環化產物產率 22%和 46%（entries 5、6，表 2-6）。表 2-6：製備六氫苯[cd]吲哚化合物 II-63. 1. 2. Substrate. Product. Yield [%]. H. II-62a. II-63a. 31. 1-naphthyl. H. II-62b. II-63b. -. 3. 3-ethyl benzoate. H. II-62c. II-63c. 38. 4. methyl. H. II-62d. II-63d. 45. 5. phenyl. methyl. II-62e. II-63e. 22. 6. methyl. methyl. II-62f. II-63f. 46. Entry. R. 1. phenyl. 2. a. R. b. Isolated yields. Complicated mixture was formed.. 19. b. a.

(34) 嘗試以具末端炔的苯磺醯胺化合物 II-66 與烯醇化合物 II-64 進行 Mitsunobu 反應，經管柱層析純化產物後，發現未到得單一預期的含氮雙烯炔化合物 II-72，因此進一步利用二氯甲烷和正己烷再結晶純化產物，意外發現再結晶得到的固體為環化的雙烯產物，八氫苯[cd]吲哚化合物 II-73，產率 24－48%（表 2-7），此環化條件不須任何催化劑或提供熱能即可進行。八氫苯[cd]吲哚化合物 II-73 經由 DDQ 進行氧化反應，可得六氫苯[cd]吲哚化合物 II-74，產率 57－85%（表 2-8）表 2-7：化合物 II-64 進行 Mitsunobu 和環化反應. 1. 2. Substrate. Product. Yield [%]. H. II-64a. II-73a. 48. methyl. H. II-64b. II-73b. 24. H. methyl. II-64c. II-73c. 39. Entry. R. 1. H. 2 3. R. a. a. Isolated yields.. 表 2-8：製備六氫苯[cd]吲哚化合物 II-74. 1. 2. a. Substrate. Product. Yield [%]. H. II-73a. II-74a. 85. methyl. H. II-73b. II-74b. 57. H. methyl. II-73c. II-74c. 57. Entry. R. 1. H. 2 3. R. a. Isolated yields.. 20.

(35) 嘗試於炔末端位置接上拉電子基團，期望可提升環化產率；上述提及無法得到單一的含氮雙烯末端炔化合物 II-72a，經管柱層析純化後得到化合物 II-72a 和 II-73a 的混合物（2：1），將此混合物與正丁基鋰和醋酸酐反應，可於炔末端位置接上乙醯基，經管柱層析純化產物後，發現即得到環化的雙烯化合物 II-76，產率 27%，再利用 DDQ 進行氧化反應，可得六氫苯[cd]吲哚化合物 II-77，產率 77%（流程 2-15）。此環化條件下，若於炔末端位置接上乙醯基（拉電子基），未能提升環化產率。28. 流程 2-15：製備具乙醯基的六氫苯[cd]吲哚化合物 II-77. 2.3.3 環化產物化學結構鑑定 2.3.3.1六氫苯[cd]吲哚化合物結構鑑定吲哚化合物結構鑑定氫苯以化合物 II-63a 為例，利用 1H 和 13C NMR 光譜進行結構分析。觀察起始物 II-62a 的 1H NMR 光譜，化學位移 6.26 ppm 雙重峰的雙重峰（Hb）、 5.48 ppm 單峰（Ha）、5.16 ppm 雙重峰（Hc）和 5.01 ppm 雙重峰（Hd）的四個雙鍵訊號，於產物 II-63a 光譜中皆消失，並於苯環區（7.00－8.00 ppm）增加兩個氫的訊號（圖 2-4）。比較 13C NMR 和 DEPT135 光譜，起始物光譜中化學位移 84.1 ppm 和 85.7 ppm 的兩個炔基訊號，及 112.8 ppm 的乙烯基上亞甲基（methylene）訊號皆消失，並於產物光譜 sp2 區域（120.0－140.0 ppm）增加兩個訊號（圖 2-5 和圖 2-6）。 21.

(36) 3. N. 3. Hb：dd, JHb-Hc = 17.5 Hz, JHb-Hd = 10.8 Hz. Ph. 3. Hc：d, JHc-Hb = 17.5 Hz Ha Hd：d, 3JHd-Hb = 10.8 Hz. 6. 5. 3. 4. 1.99 2.07 4.88 1.20 0.95. 7. 4. 2. 1. 0 ppm. 3. 2. 1. 0 ppm. 1.10 1.77. 8. 5. 1.00. 9. 6. 3.30 0.79 2.61 3.33. 10. 7. 2.02. 8. 1.00 1.21 1.02. 9. 1.00. 10. 3.78 4.67. Hb. 2.04. II-62a. 2.05 1.01 2.97. Hd. 1.02 1.04 0.43. Hc. 1.00. Ha. 0.99. Ts. 33.72 27.94 23.18 21.43 21.20. 55.75. 85.71 84.12 77.31 77.00 76.68. 143.10 140.97 138.79 131.44 129.42 128.57 128.22 128.13 127.85 127.47 122.68 112.77. 圖 2-4：化合物 II-62a 和 II-63a 的 1H NMR 光譜. methylene alkyne. 210. 200. 190. 180. 170. 160. 150. 140. 130. 120. 110. 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. 0 ppm. 10. 0 ppm. 13. 210. 200. 190. 180. 170. 160. 150. 140. 130. 120. 110. 100. 90. 80. 70. 60. 50. 圖 2-6：化合物 II-63a 的 13C NMR 光譜 22. 29.83 25.28 21.50 21.06. 54.48. 62.16. 77.32 77.00 76.68. 143.80 139.43 138.26 134.25 133.38 132.81 132.04 129.78 128.69 128.31 128.14 127.92 127.66 127.40. 圖 2-5：化合物 II-62a 的 C NMR 和 DEPT-135 光譜. 40. 30. 20.

(37) 最後，經由二氯甲烷和正己烷再結晶，利用 X-ray 繞射分析進行結構鑑定，確認產物為六氫苯[cd]吲哚化合物 II-63a（圖 2-7）。. Ts N Ph. II-63a. 圖 2-7：化合物 II-63a 的 X-ray 繞射分析. 2.3.3.2八氫苯[cd]吲哚化合物結構鑑定吲哚化合物結構鑑定氫苯以化合物 II-73b 為例，與上述芳香化的環化產物 II-63a 比較，在 1H NMR 光譜中可觀察到化學位移為 5.54 ppm 和 5.30 ppm 的兩個單峰，為雙鍵上氫的訊號（H-15 和 H-18），由 13C NMR 和 DEPT-135 光譜中則可發現，在 sp3 區域增加兩個次甲基（methyne，C-13 和 C-16）訊號，分別為 42.0 ppm 和 31.9 ppm，另外，於 80.0－100.0 ppm 區間的炔基訊號已消失，以此證明為八氫苯[cd]吲哚化合物 II-73b（圖 2-8 和圖 2-9）。為了更進一步確定結構，利用二氯甲烷和正己烷進行再結晶，經由 X-ray 繞射分析鑑定其立體位向，確認產物為 H-8、H-13 和 H-16 同向的八氫苯[cd]吲哚化合物 II-73b（圖 2-10）。. 23.

(38) Ts N 8. 13 15 16. H-15、H-18. CH3. 18. II-73b 4. 3. 2. 0 ppm. 1 1.11 3.04. 5. 2.03 3.07 1.05 1.07 1.03 3.48. 6. 1.03 2.05. 7. 1.00 1.01. 8 2.04. 9. 2.03. 10. 41.97 31.94 27.67 27.06 21.49 21.42 19.91. 50.72. 60.21. Ts. 77.32 77.00 76.68. 143.30 134.92 134.32 133.38 129.66 127.49 126.84 125.79. 圖 2-8：化合物 II-73b 的 1H NMR 光譜. N 8. 13. C-13 C-16. 15 16. CH3. 18. II-73b. 210. 200. 190. 180. 170. 160. 150. 140. 130. 120. 110. 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. 0 ppm. 圖 2-9：化合物 II-73b 的 13C NMR 和 DEPT-135 光譜. Ts N 8. 13 16. CH 3 73b. 圖 2-10：化合物 II-73b 的 X-ray 繞射分析. 24.

(39) 2.3.4 環化反應機制探討經由表 2-5 和表 2-7 推測，含氮雙烯炔化合物 II-62/II-72/II-75 經由 Diels-Alder 反應，為[4+2]為環化加成反應，得到具環己二烯的八氫苯[cd] 吲哚化合物 II-64/II-73/II-76，再經氧化反應，合成芳香化的六氫苯[cd]吲哚化合物 II-63/II-74/II-77。以化合物 II-73b 為例推導此反應機制，起始物 II-72b 結構中具炔基的氮鏈傾向位於赤道向（equatorial），炔基作為親雙烯試劑，由雙烯下方進行[4+2]加成反應，使得為 H-8、H-13 和 H-16 三個氫同時朝上，得到八氫苯[cd]吲哚化合物 II-73b（流程 2-16）。 19. Ts. 14. N 8. 13. 13 6. 15 16. 12 18. II-72b. 17. ≡. 18 16. 12. 8. 17. Ts N. H H. [4+2]. 9. N. N 8. 8 13. ≡. 16. 14. H3 C. Ts. Ts. H. CH 3. 15. 13 16. CH 3 II-73b. 流程 2-16：合成八氫苯[cd]吲哚化合物 II-73b 的反應機制. 2.4 結論含氮雙烯炔化合物在加熱條件下，不需使用催化劑，即可進行 Diels-Alder 環化加成反應，再經氧化反應可得六氫苯[cd]吲哚化合物；若為含氮雙烯末端炔化合物，在正己烷中自發進行 Diels-Alder 環化加成反應，得到八氫苯[cd]吲哚化合物。. 25.

(40) 第三章三氟化硼輔佐含氟螺旋[4.5]癸癸烯的合成三氟化硼輔佐含氟螺旋. 3 3.1 前言. 3.1.1 螺旋[4.5]癸烷介紹與合成探討癸烷介紹與合成探討螺旋螺旋化合物為兩個環共用一個原子的結構，此中心原子可為碳原子或其他雜原子。螺旋[4.5]癸烷 III-1，，為五員環和六員環共用一個碳原子所構成（圖 3-1），此架構為天然物中常見的中心骨架，具有多樣的生物活性，因此如何快速且有效率的製備出螺旋化合物，以符合經濟效益及綠色化學，成為有機合成中重要的研究課題，以下藉由文獻回顧介紹其合成方法。. 圖 3-1：螺旋[4.5]癸烷 2007 年，Kobayashi 實驗室利用二碘化釤（SmI2）催化 ω-alkynyl carbonyl 化合物 III-2 進行自由基反應，經由 ketyl 自由基中間體 III-4，得到具有立體選擇性的螺旋[4.5]癸烷衍生物 III-3；當使用不同添加劑時，例如釤金屬（Sm）或六甲基膦醯胺（HMPA），可生成不同立體位向的螺旋化合物（流程 3-1）。29 R2. R2 SmI2, additive, t-BuOH. EWG. THF. O. EWG = CO2Et, PO(OEt)2 R1 = Me, H; R2 = TMS, H. III-2. III-3 R2. R2. R2 SmI2. G 1. R. R2 ROH SmI2. G. G. R1. additive. R1 O Sm. O Sm. O III-2. R1 OH. EWG. R1. III-4. III-5. 流程 3-1：Kobayashi 合成螺旋[4.5]癸烷衍生物 III-3 26. G. R1 OH III-3.

(41) 2010 年，Li 實驗室以三氯化鐵輔佐 2-(5,5-二甲氧基戊烷)-1-取代戊醇 III-6 進行一鍋化反應，合成具高度非鏡像選擇性的螺旋[4.5]癸烷衍生物 III-7（流程 3-2）。30. 流程 3-2：Li 合成螺旋[4.5]癸烷衍生物 III-7 推測反應機構如流程 3-3：首先，以三氯化鐵作為路易士酸，與環戊醇 III-6 的羥基反應脫去一分子水，形成環戊烯化合物 III-8，接著甲氧基與三氯化鐵反應形成警鹽（oxonium ion）中間體 III-9 和 III-9’，進行 Prins 環化反應並脫去質子，得到螺旋[4.5]癸烷衍生物 III-7 和 III-7’。當甲氧基位於六員環的赤道向時較穩定，因此以化合物 III-7 為主要產物。 Fe3. FeCl3. Ph. Ph - H2O. OMe. HO. OMe. OMe. OMe. III-6 Ph. - FeCl2(OMe). III-8 Ph. Ph -H OMe. OMe. OMe. OMe. III-10. III-9. Ph. III-7. Ph OMe. III-7. Ph OMe. -H. OMe OMe. III-9'. III-10'. III-7'. 流程 3-3：Li 合成螺旋[4.5]癸烷化合物 III-7 的反應機制. 27. III-7'.

(42) 2011 年，Wang 實驗室發展出 6-C synthon 的合成策略，以鈀金屬作為催化劑，利用一步反應即可建構出複雜的環狀結構，如倂合、架橋或螺旋環等。利用二烯丙基二乙酸酯 III-11 作為起始物，在鈀金屬催化下形成四亞甲基二次甲基（tetramethylenedimethyne, TMDM）III-11’中間體，與環己-1,3-二酮 III-12 進行加成反應，得到螺旋[4.5]癸烷化合物 III-13（流程 3-4）。31. 流程 3-4：Wang 合成螺旋[4.5]癸烷化合物 III-13 2013 年，Xie 實驗室利用三苯基膦催化 γ 位置具取代基的 allenoate III-15，在溫和條件下與烯類化合物 III-14 進行[4+2]環化反應，得到高產率且具高度非鏡像選擇性的螺旋[4.5]癸烯衍生物 III-16（流程 3-5）。32. 流程 3-5：Xie 合成螺旋[4.5]癸烯化合物 III-16. 28.

(43) 推測反應機構如流程 3-6：三苯基膦對 allenoate III-15 進行親核加成反應，得到 1,3-偶極兩性離子（1,3-dipolar zwitterion）中間體 III-17 或 III-18，經由質子轉移後可得化合物 III-19，接著對化合物 III-14 進行 Michael 加成反應形成化合物 III-20，經結構異構化後得到中間產物 III-21，再以極性轉換加成（umpolung addition）進行環化反應，得環化中間產物 II-22，經質子轉移並離去三苯基膦後，形成螺旋[4.5]癸烯衍生物 III-16。 PPh3. Ph. Ph. III-15. CO2R. CO2R. PPh3. CO2R. Ph. Ph. CO2R. PPh3. PPh3. III-17. III-18. III-19 O. Ar O III-14 O COOR PPh3. O RO2C Ph3P. O Ar. Ph. III-22. O Ar III-23. Ph Ar O III-21. O COOR PPh3. Ph. O RO2C Ph3P. Ph Ar O III-20. O COOR - PPh3. O Ar. Ph. III-16. 流程 3-6：Xie 合成螺旋[4.5]癸烯化合物 III-16 的反應機制. 29.

(44) 2009 年，Kobayashi 實驗室成功利用 Claisen 重排反應，由 2-[(Z)-烯基] 二氫吡喃 III-24 合成反式取代的螺旋[4.5]癸烷化合物 III-25；Z 構型化合物 Z- III-24 進行重排反應時，受到 1,3-雙軸交互作用（1,3-diaxil interaction）影響，因此須選用立體障礙較小的直線型炔基，較利於重排反應進行。此合成策略可應用於合成具反式取代的螺旋天然物上，例如 histrionicotoxin 生物鹼的全合成（流程 3-7）。33 R. R. Claisen rearrangement. O OTBS. O. triglyme, 250 °C OTBS. (>95% dr). R = n-Bu, 39% TMS, 41%. (>95% dr). III-24. III-25. cis. X. Claisen rearrangement. O R. R'. X. R'. H. trans. X R. E-III-25. R. E-III-24. Claisen rearrangement. X. H. Z-III-24 R'. R'. ‡. O. Z-alkene. X O R. O R'. R'. ‡. O. E-alkene. X O R. Z-III-25. R. 流程 3-7：Kobayashi 合成反式取代的螺旋[4.5]癸烷化合物 III-25. 30.

(45) 2011 年，本實驗室成功利用鈀（II）催化合成螺旋[4.5]癸烷衍生物 III-27。推測反應機構如流程 3-8：首先，鈀（II）活化炔基碳－碳不飽和鍵，以苯胺作為親核試劑進行 5-endo-dig 環化反應，脫去質子形成中間體 III-29，接著碳－鈀單鍵進行 Michael 加成與還原脫去反應後，得到螺旋[4.5]癸烷衍生物 III-27。34 O. O 10 mol% PdCl2(PhCN)2. R2 n. R1. R2. n. DMF, 110 °C, 52–94%. R1. N Ts. n = 0,1. NHTs III-26. III-27. O O. R1 R1. N Ts III-27. NHTs. Pd(II). III-26. H. O. O (II)Pd. Pd(II) R1. 1. R NH. N Ts III-30. III-28. Ts. O (II)Pd H N Ts III-29. 流程 3-8：Yeh 合成螺旋[4.5]癸烷衍生物 III-27. 31. R1 R1.

(46) 3.1.2 氟化反應介紹含氟化合物分布非常廣泛，其應用範圍包括無機材料、高分子材料、農業和醫藥領域等。自 1957 年 Heidelberger 研究團隊合成出含氟的抗腫瘤藥物 5-Fluorouracil 後，35 開啟了氟化物在醫藥領域的一片天地，目前市售含氟藥品至少超過 150 種，農業用藥為其中重要的一部分，如除草劑和殺蟲劑等， NS-245852 即為市面上常見的除草劑，36 而大約百分之二十為人體用藥，如 Fluoxetine （Prozac）為抗憂鬱藥物，Atorvastatin（Lipitor）可降膽固醇，作為治療心血管疾病的藥物， Ciprofloxacin（Ciprobay）為抗生素，Dexamethasone （DXMS）利於消腫，防止發炎和過敏反應發生。有鑑於含氟藥物的普及，氟化反應逐漸成為有機領域探討的重要課題（圖 3-2）。. 圖 3-2：含氟藥物和農藥一般常見簡易的氟試劑，如氟化銫、氟化鉀和氟化汞等無機氟試劑，三乙胺三(氟化氫)（Et3N·3HF）和二乙胺基三氟化硫（Et2NSF3）等含氮氟試劑外，近年來發展出利用過渡金屬催化氟化反應，以鈀、金或銀等金屬活化碳－碳不飽和鍵，再以不同的氟試劑進行氟化反應，並可能同時進行環化反應，合成含氟的環化產物，以下經由文獻整理討論。 2008 年，Gouverneur 實驗室利用金（I）作為催化劑，以 Selectfluor 為 32.

(47) 氟離子的來源，催化 α 位上具二個氟原子的醇炔酮化合物 III-31 進行氧化氟化反應（oxidative fluorination），得到氟化的吡喃酮化合物 III-32，同時發生質子交換反應（protonlysis）生成產物 III-33（流程 3-9）。37. 流程 3-9：Gouverneur 合成吡喃酮化合物 III-32 和 III-33 推測反應機構如流程 3-10：首先，金（I）配位於炔基的碳－碳不飽和鍵上，羥基進行 6-endo-dig 環化反應，得到烯金（vinyl gold）中間體 III-35，接著以 Selectfluor 進行氧化氟化反應，得到氟化的吡喃酮產物 III-32，但同時發生另一競爭反應，中間體 III-35 進行質子交換反應，得到產物 III-33。. 流程 3-10：Gouverneur 合成吡喃酮化合物 III-32 和 III-33 的反應機制 33.

(48) 2011 年，Xu 實驗室以金（I）催化具炔基的聯氨化合物 III-36 進行環化反應，在含有 Selectfluor 且於室溫條件下反應，可得氟化的吡唑化合物 III-37，同時生成產物 III-38（流程 3-11）。38. 流程 3-11：Xu 合成吡唑化合物 III-37 和 III-38 推測反應機構如流程 3-12：金（I）與炔基碳－碳不飽和鍵進行配位，氮原子加成至炔基，環化形成烯金中間體 III-40，此時可經由三種不同路徑得到氟化的吡唑產物 III-37，直接進行親電氟化反應（path a），或先進行還原脫去反應，再以 Selectfluor 進行親電氟化反應（path b），或經氧化反應形成金（III）錯合物 III-41，再以還原脫去得到氟化產物 III-37（path c）。另外，金（III）亦可催化此反應進行（paths d－f）。. R. Selectfluor N. AuIIIL R3 F. path c R2 N. R1. N. Selectfluor N. LAu III-40. path b. R1. R2 N. R1. Se le ct flu. path a R3. H. H R3 III-38 Selectfluor H. R1. path f N Base Selectfluor R2 R1. N. H. path e N. F R3 III-37. III-36. R3. AuIIIL F III-42. path f. Base. N. R2 N. H R3 III-38. N. path b. H R2 N. R3 R1. R2 N. N. AuIIIL. reductive elimination. F R3 III-37. I. H R2 N. path c. III-41. R1. III-36 F. or. R2 N. 1. path d AuIL reductive elimination. AuIL. R2 N. R1. AuIIIL R3 F III-41. III-39. 流程 3-12：Xu 合成吡唑化合物 III-37 和 III-38 的反應機制 34. N.

(49) 2011 年，Liu 實驗室利用鈀（II）催化具烯炔的醯胺化合物 III-43，在含有 N-氟代雙苯磺醯胺（NFSI）的條件下，進行 cis-氟化環化反應，並以異丙醇 III-44 還原碳－鈀單鍵，得到具烯氟的內醯胺化合物 III-45（流程 3-13）。39 Ph + O. N Ts. F-N(SO2Ph)2. +. 5 mol% Pd(OCOCF3)2 7.5 mol% BC. OH H. F. DMA, 50 °C NFSI. H. Ph. III-44. III-43. O. N Ts III-45. 流程 3-13：Liu 合成具烯氟的內醯胺化合物 III-45 推測反應機構如流程 3-14：首先，NFSI 與鈀金屬反應後配位至炔基碳－碳不飽和鍵上，形成錯合物 III-48，此時氟離子會以順式或反式兩種路徑加成至炔基，得烯鈀（vinyl palladium）中間產物 III-49，因氟離子易與鈀金屬配位，使得傾向進行 cis-fluoropalladation（path a），接著雙鍵插入（alkene insertion）進行環化反應，同時生成碳－鈀單鍵，再利用異丙醇將此單鍵還原，脫去一分子丙酮後得到具烯氟的內醯胺產物 III-45。. 流程 3-14：Liu 合成具烯氟的內醯胺化合物 III-45 的反應機制 35.

(50) 同年，Liu 實驗室改以銀（I）作為催化劑，在含有 NFSI 的條件下催化丙二烯化合物 III-53 進行氟化環化反應，得到 3-氟二氫吡咯衍生物 III-54 （流程 3-15）。40. 流程 3-15：Liu 合成 3-氟二氫吡咯衍生物 III-54 由文獻中可發現三氟化硼（BF3·OEt2）除了當作路易士酸外，亦可作為氟離子來源，進行氟化環化反應。2001 年，Rychnovsky 實驗室利用 BF3·OEt2 輔佐 α-乙醯氧基醚化合物 III-55，進行 Prins 環化反應，合成具高度非鏡像選擇性的 4-氟四氫吡喃化合物 III-57（流程 3-16）。41 F BF3·OEt2 AcOH, C6H5CF3 Bn. O OAc. 25 °C, 64%. F Bn. III-55. O III-56. Bn. O III-57. 流程 3-16：Rychnovsky 合成 4-氟四氫吡喃化合物 III-57 2010 年，O’Hagen 實驗室發現與上述相似的反應路徑，利用 3-丁烯-1醇 III-58 作為起始物，於低溫（-20 ºC）條件下，以 BF3·OEt2 輔佐進行 Prins 環化反應，可得具高度非鏡像選性的 4-氟四氫吡喃化合物 III-60（流程 3-17）。42. 流程 3-17：Rychnovsky 合成 4-氟四氫吡喃化合物 III-60. 36.

(51) 3.2 實驗設計與概念 2010 至 2012 年間，本實驗室成功利用金銀共催化或以三氯化鐵輔佐下，合成螺旋化合物。例如以烯炔醇化合物 III-61 作為起始物，利用金和銀共催化可順利合成出螺旋[4.5]癸烯化合物 III-62，為一組非鏡像異構物，經由氫化反應得到單一的螺旋[4.5]癸烷化合物 III-63；若利用三氯化鐵作為環化試劑，以相同的起始物 III-61 可製備得 Z 構型的烯氯螺旋化合物 III-64 （流程 3-18）。43,44. 流程 3-18：Yeh 合成螺旋化合物 III-63 和 III-64 推測合成化合物 III-64 的反應機構如流程 3-19：可能由兩種不同路徑合成，其一為經由分步階段反應（stepwise），三氯化鐵先與羥基反應形成烯丙基碳陽離子 III-65，炔基進行親核加成反應得到烯基陽離子 III-66，最後氯離子由立體障礙較小的位置進行加成反應，得 Z 構型的螺旋化合物 III-64（path a）；或是以協同反應（concerted），形成具鐵金屬的中間體 III-67，接著氯離子進行反向加成，得到 Z 構型的烯氯螺旋化合物 III-64（path b）。. 37.

(52) 流程 3-19：Yeh 合成螺旋化合物 III-64 的反應機制另外，嘗試使用具環丙烷的炔醇化合物 III-68 和烯炔酮化合物 III-70 作為起始物，皆可以三氯化鐵輔佐合成 Z 構型的烯氯螺旋化合物 III-69 和 III-71（流程 3-20）。45-47. 流程 3-20：Yeh 合成螺旋化合物 III-69 和 III-71 的反應機制 2013 年，本實驗室利用 BF3·OEt2 與具矽醚的環己烯炔化合物 III-72 進行反應，意外發現 BF3·OEt2 在此反應條件下，不只當作路易士酸，亦作為氟離子的來源並參與反應，與上述反應中的三氯化鐵功能相似，進行氟 38.

(53) 化環化反應，進而得到氟化產物 III-73 和少量的酮產物 III-74。其中以濃度為 2.5 mM 二氯甲烷條件下，加入 2.0 當量 BF3·OEt2，可得到最佳產率 56%（entry 12，表 3-1）。48 表 3-1：Yeh 合成八氫異喹啉環化條件測試. a. Yield [%]. Loading Entry. [equiv]. Solvent. T [ºC]. Time [min]. III-73. III-74. 1. 1.0. 0.1 M CH2Cl2. 21. 1. 25. 4. 2. 2.0. 0.1 M CH2Cl2. 22. 1. 48. 7. 3. 5.0. 0.1 M CH2Cl2. 21. 1. 41. 8. 4. 2.0. 0.1 M DBE. 24. 1. 34. 3. 5. 2.0. 0.1 M DCE. 22. 1. 33. 5. 6. 2.0. 0.1 M CHCl3. 24. 1. 34. 4. 7. 2.0. 0.1 M toluene. 22. 1. 6. 6. 8. 2.0. 0.01 M toluene. 24. 15. 11. 7. 9. 2.0. 2.5 mM toluene. 24. 35. 25. 31. 10. 2.0. 0.5 M CH2Cl2. 24. 1. 29. -. 11. 2.0. 0.01 M CH2Cl2. 24. 1. 49. -. 12. 2.0. 2.5 mM CH2Cl2. 24. 1. 56. -. a. Isolated yields.. 本實驗室以往皆將 BF3·OEt2 作為路易士酸，輔佐進行環化反應，首次發現亦可作氟離子來源並合成含氟化合物，因此嘗試利用實驗室曾合成的各類烯炔化合物進行條件測試，其中包含長鏈結構的烯炔醇化合物、具炔基支鏈的環己烯酮和環己烯醇化合物，以二氯甲烷為溶劑，加入 2.0 當量 BF3·OEt2，期望可輔佐進行氟化環化反應。首先，以長鏈結構的烯炔醇化合物進行測試，利用含氮的烯炔醇化合物 III-75 和 III-76 為起始物，當氮上具三級丁氧羰基（Boc）時，無法純化得到單一產物（式 1），若氮上具對甲苯磺醯基（Ts），則不進行反應（式 39.

(54) 2）；而改用矽醚化合物 III-77 與 BF3·OEt2 進行反應時，只將三級丁基二甲基矽基（TBS）脫去，得到醇化合物 III-78（式 3）；以雙烯炔醇化合物 III-79 和 III-80 作為起始物與 BF3·OEt2 反應，皆無法純化得到單一產物（式 4、 5，圖 3-3）。 Ph 2 equiv BF3·OEt2. OH. 式 1：：. Complicated mixture 0.1 M CH2Cl2, 26 °C, 7 h. N Boc. III-75. Ar 2 equiv BF3·OEt2. OH. 式 2：：. Starting material 0.1 M CH2Cl2, 26 °C, 24 h. N Ts. III-76. Ar = 4-nitrophenyl Ph. Ph 2 equiv BF3·OEt2. OTBS. 式 3：：. 0.1 M CH2Cl2, 26 °C, 2.5 h. N Ts. III-77. OH. OH N Ts. III-78. 2 equiv BF3·OEt2. 式 4：：. Complicated mixture Ph. 0.1 M CH2Cl2, 27 °C, 1 min. III-79 OH. 2 equiv BF3·OEt2. 式 5：：. Complicated mixture Ar III-80. 0.1 M CH2Cl2, 27 °C, 1 min Ar = 4-methylphenyl. 圖 3-3：長鏈結構的烯炔醇化合物氟化環化條件測試當使用環己烯酮化合物 III-81a 時，室溫下反應 24 小時，亦未反應生成新的化合物（式 1），若以環己烯醇化合物 III-82a 與 BF3·OEt2 進行反應， 1 分鐘起始物完全消失，得到氟化環化產物 III-83a，但亦生成酮產物 III-84a （式 2，圖 3-4）。. 40.

(55) 式 1：：. 式 2：：. 圖 3-4：環己烯酮和烯醇化合物氟化環化條件測試由上述實驗結果推測，化合物為長鏈結構時，無法以 BF3·OEt2 輔佐進行氟化環化反應，而化合物為具有羥基的環狀結構時，才可順利合成含氟化合物，此成功案例將於結果與討論進行最佳化條件篩選與結構分析。. 3.3 實驗結果與討論 3.1.1 實驗流程與起始物的製備以環己-1,3-二酮 III-85 作為起始物，在甲醇中利用碘催化，室溫下通氮氣反應 5 小時，可得具甲氧基的環己烯酮化合物 III-86，產率 71％（流程 3-21）。. 流程 3-21：製備具甲氧基的環己烯酮化合物 III-86 參考 Sonogashira 偶合反應，利用四(三苯基膦)鈀（Pd(PPh3)4）和碘化亞銅（CuI）作為催化劑，三乙基胺和二氯甲烷為溶劑，將 4-戊炔-1-醇 III-87 與芳香基碘化物（或溴化物）進行反應，可得到於炔末端位置接上不同芳香基的醇化合物 III-88，產率 58－94%（表 3-2）。. 41.

(56) 表 3-2：製備具芳香基的炔醇化合物 III-88 ArX, Pd(PPh 3) 4, CuI OH III-87. Ar OH. NEt3 , CH2Cl2. III-88 a. Entry. Ar. X. T [ºC]. Product. Yield [%]. 1. phenyl. I. rt. III-88a. 96. 2. 4-methylphenyl. I. rt. III-88b. 87. 3. 4-phenylphenyl. Br. reflux. III-88c. 58. 4. 1-naphthyl. I. rt. III-88d. 92. a. Isolated yields.. 於 4-戊炔-1-醇 III-87 的炔末端位置接上不同芳香基後，經由碘置換合成碘化物 III-89。首先，以三乙基胺作為鹼，二氯甲烷為溶劑的條件下，在室溫下醇基與對甲苯磺醯氯（TsCl）進行反應，可將醇基置換成較好的離去基 OTs；再與碘化鈉在丙酮中加熱迴流，得到具芳香基的碘化物 III-89，兩步總產率 81－94%（表 3-3）。表 3-3：製備具芳香基的碘化物 III-89. Entry. Ar. Substrate. Product. Yield [%]. 1. phenyl. III-88a. III-89a. 82. 2. 4-methylphenyl. III-88b. III-89b. 89. 3. 4-phenylphenyl. III-88c. III-89c. 93. 4. 1-naphthyl. III-88d. III-89d. 94. a. a. Isolated yields.. 碘化物 III-89 製備完成後，須立即進行下一步反應。將碘化物 III-89 利用三級丁基鋰（t-BuLi）先進行金屬－鹵素置換反應（metal-halogen exchange），合成具親核性的鋰試劑，與具甲氧基的環己烯酮化合物 III-86 進行 1, 2-加成反應並經轉位後，得烯炔酮化合物 III-81，產率 62－71%（表 3-4）。. 42.

(57) 表 3-4：製備烯炔酮化合物 III-81. a. Entry. Ar. Substrate. Product. Yield [%]. 1. phenyl. III-89a. III-81a. 66. 2. 4-methylphenyl. III-89b. III-81b. 62. 3. 4-phenylphenyl. III-89c. III-81c. 71. 4. 1-naphthyl. III-89d. III-81d. 66. a. Isolated yields.. 另外，有鑒於以往實驗室經驗，若要合成烯炔酮化合物的炔末端位置為含溴或拉電子基的芳香基時，需先合成具保護的碘化物，再製備酮化合物 III-81。首先，以正丁基鋰（n-BuLi）與 4-戊炔-1-醇 III-87 在四氫呋喃中反應，接著加入三甲基氯矽烷（TMSCl），在炔末端位置進行保護，再利用 TsCl 將醇基置換成較好的離去基 OTs，以碘化鈉進行 SN2 反應，得炔末端位置具 TMS 保護的碘化物 III-90，三步總產率 82%。將碘化物 III-90 以三級丁基鋰（t-BuLi）製備成具親核性的鋰試劑，再對具甲氧基的環己烯酮化合物進行 1,2-加成反應並經轉位，最後以碳酸鉀去除炔末端位置上的 TMS 保護基，合成具末端炔的烯炔酮化合物 III-91，兩步總產率 60% （流程 3-22）。. 43.

(58) 流程 3-22：製備具末端炔的烯炔酮化合物 III-91 以 Sonogashira 反應於炔末端位置接上含溴或拉電子基團的芳香基，合成具芳香基的烯炔酮化合物 III-92（表 3-5）。表 3-5：製備具芳香基的烯炔酮化合物 III-92. a. Entry. Ar. Time [h]. Product. Yield [%]. 1. 4-bromophenyl. 12. III-92a. 81. 2. 3-carbethoxyphenyl. 18. III-92b. 90. 3. 3-nitrophenyl. 20. III-92c. 80. a. Isolated yields.. 利用 Luche reduction 將烯炔酮化合物 III-81/III-92 還原，以甲醇為溶劑，與硼氫化鈉（NaBH4）和七水合三氯化鈰（CeCl3·7H2O）反應，得烯炔醇化合物 III-82，產率 79－99%（表 3-6）。. 44.

(59) 表 3-6：製備烯炔醇化合物 III-82. Entry. Ar. Substrate. Product. Yield [%]. 1. phenyl. III-81a. III-82a. 99. 2. 4-methylphenyl. III-81b. III-82b. 99. 3. 4-phenylphenyl. III-81c. III-82c. 99. 4. 1-naphthyl. III-81d. III-82d. 99. 5. 4-bromophenyl. III-92a. III-82e. 98. 6. 3-carbethoxyphenyl. III-92b. III-82f. 79. 7. 3-nitrophenyl. III-92c. III-82g. 96. a. a. Crude yields.. 以三乙基胺作為鹼和 4-二甲氨基吡啶（DMAP）催化下，將烯炔醇化合物 III-82 與三級丁基二甲基氯矽烷（TBSCl）反應，得到具三級丁基二甲基矽基（TBS）的烯炔化合物 III-93（表 3-7）。表 3-7：製備具矽醚的烯炔化合物 III-93 OH. cat. DMAP, NEt 3, TBSCl. OTBS. Ar. Ar CH 2 Cl2 , rt. III-82. III-93. Entry. Ar. Time [h]. Substrate. Product. Yield [%]. 1. phenyl. 12. III-82a. III-93a. 62. 2. 4-methylphenyl. 24. III-82b. III-93b. 81. 3. 4-phenylphenyl. 24. III-82c. III-93c. 91. 4. 1-naphthyl. 20. III-82d. III-93d. 58. 5. 4-bromophenyl. 20. III-82e. III-93e. 83. 6. 3-carbethoxyphenyl. 24. III-82f. III-93f. 45. 7. 3-nitrophenyl. 15. III-82g. III-93g. 59. a. a. b b. b. Isolated yields. Compounds were not fully characterized.. 利用相同的步驟，合成 5,5-二甲基烯炔矽醚化合物 III-98。以 5,5-二甲基環己-1,3-二酮 III-94 為起始物，合成三號位具甲氧基的烯酮化合物 III-95， 45.

(60) 再以碘化物 III-89a 進行 1,2-加成反應並經轉位後，合成烯炔酮化合物 III-96；經由 Luche reduction 可得烯炔醇化合物 III-97，再利用 TBSCl 對羥基進行保護，可得到 5,5-二甲基烯炔矽醚化合物 III-98（流程 3-23）。. 流程 3-23：製備 5,5-二甲基烯炔矽醚化合物 III-98. 3.1.2 環化條件最佳化以實驗室氟化環化的最佳化條件為基礎（表 3-1，entry 13），利用具苯環的醇 III-82a 或矽醚化合物 III-93a 作為起始物，在 2.5 mM 二氯甲烷為溶劑的環境下進行環化反應條件篩選，如表 3-8 所示；首先，烯炔醇化合物 III-82a 與 2.0 當量 BF3·OEt2 在室溫下反應，1 分鐘起始物完全消失，經管柱層析純化並利用核磁共振光譜鑑定，發現得到兩個環化的螺旋[4.5] 癸烯化合物，為氟化產物 III-83a 和酮化合物 III-84a，酮化合物為一組非鏡像異構物，產率分別為 54%和 32%（entry 1）；若將輔佐試劑更換為三，嘗試以 2.0 和 1.2 當量進行測試，室溫下 1 苯甲基四氟硼酸鹽（Ph3CBF4）分鐘反應完畢，分別可得氟化物 48%和 66%，亦生成酮化合物 26%和 10%，此二反應條件下酮產物生成的量較少（entries 2、3）；當改以矽醚化合物 III-93a 作為起始物時，與 2.0 當量 BF3·OEt2 在室溫下反應 1 分鐘，得到氟 46.

(61) 化物 76%和酮化合物 16%，提升氟化物產率而酮化合物產率下降（entry 4）；若以 Ph3CBF4 作為路易士酸，分別加入 2.0 和 1.2 當量，氟化物產率亦提高（62%和 72%），酮化合物產率降低（14%和 6%，entries 5、6）。由此條件測試可發現，以矽醚化合物 III-93a 為起始物，可得較高產率的氟化產物，並降低酮化合物生成，其中以 Ph3CBF4 作為輔佐試劑時，可減少酮化物生成，但氟化物的產率卻未必可提升，因此選用 entry 4 作為此反應的最佳化條件。表 3-8：化合物 III-82a 和 III-93a 環化條件測試. Yield [%]. Loading. a. Entry. R. Substrate. Lewis acid. [equiv]. T [ºC]. III-83a. III-84a. 1. H. III-82a. BF3·OEt2. 2.0. 22. 54. 32. 2. H. III-82a. Ph3CBF4. 2.0. 20. 48. 26. 3. H. III-82a. Ph3CBF4. 1.2. 20. 66. 10. 4. TBS. III-93a. BF3·OEt2. 2.0. 20. 76. 16. 5. TBS. III-93a. Ph3CBF4. 2.0. 20. 62. 14. 6. TBS. III-93a. Ph3CBF4. 1.2. 20. 72. 6. a. Isolated yields.. 最佳化條件（表 3-8，entry 4）實驗流程如下：取一雙頸瓶，利用真空、加熱除去水氣，再回充氮氣，此步驟重複三次後，將烯炔矽醚化合物 III-93a（0.177 克，0.5 毫莫耳，1.0 當量）置入反應瓶中，以二氯甲烷（200 毫升，2.5 mM）作為溶劑，利用微量針注入 BF3·OEt2（127 微升，1.0 毫莫耳，2.0 當量），以薄層色層分析進行監控，待完全反應後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，以二氯甲烷萃取（50 毫升×3），所得有機層經無水硫酸鎂乾燥、過濾後，粗產物經由管柱層析（沖提液：乙酸乙酯/正己烷＝ 1/20，Rf = 0.63）分離，可得含氟螺旋[4.5]癸烯化合物 III-83a（0.092 克， 47.

(62) 0.38 毫莫耳，產率 76%），為一透明液體。改變炔末端位置的芳香基，使用最佳化條件進行環化條件測試。以苯環上具對位甲基和對位溴取代為起始物，可得氟化產物 52%和 88%，皆生成酮化合物，產率分別為 31%和 7%（entries 2、5）；若將取代基更換為聯苯，可得 76%氟化產物和 12%酮化合物（entry 3），但使用萘環時，則生成複雜的產物，無法純化分離出氟或酮化合物，推測因基團立體障礙較大，影響環化反應進行（entry 4）；當苯環具拉電子基，間位酯基和間位硝基時，皆可得到氟化物，分別為 76%和 83%，未生成酮化化合物（entry 5、6）；若於環己烷五號位具兩個甲基時，得氟化物 76%，亦未生成酮化合物（entry 6，表 3-9）。表 3-9：化合物 III-93 的環化反應. a. Yield [%] Entry. R. Ar. Substrate. Product. T [ºC]. III-83. III-84. 1. H. phenyl. III-93a. III-83a/III-84a. 20. 76. 16. 2. H. 4-methylphenyl. III-93b. III-83b/III-84b. 19. 52. 31. 3. H. 4-phenylphenyl. III-93c. III-83c/III-84c. 19. 76. 12. 4. H. 1-naphthyl. III-93d. III-83d/III-84d. 20. -. b. -. 5. H. 4-bromophenyl. III-93e. III-83e/III-84e. 20. 88. 7. 6. H. 3-carbethoxyphenyl. III-93f. III-83f/III-84f. 23. 76. 7. H. 8. methyl. a. 3-nitrophenyl. III-93g. III-83g/III-84g. 23. phenyl. III-98. III-83h/III-84h. 21. b. c. c. -. c. 83. -. 76. -. Isolated yields. A trace amount of III-83d was obtained and not fully characterized. Compounds were. not fully characterized.. 48.

(63) 3.1.3 環化產物化學結構鑑定及反應機制探討以氟化產物 III-83a 為例，利用核磁共振光譜進行結構分析。觀察起始物 III-93a 的 1H NMR 光譜，化學位移 0.07、0.08 和 0.90 ppm 三個單峰為 TBS 的訊號，4.23 ppm 單峰為烯丙基上氫（Ha）的訊號，此三個特徵峰於產物光譜中皆消失，並於雙鍵區域（5.00－6.00 ppm）增加一個氫的訊號（圖 3-5）。 TBS. Ha. 4. 3. 2. 1. 0 ppm 2.88 3.17. 5. 9.13. 6. 2.04 2.00 2.19 2.12 2.11 2.07. 7. 1.00. 8. 1.00. 9. 2.04 3.32. 10. H-4、H-5 H-6. 6. 5. 4. 3. 2. 1. 0 ppm. 1.10 5.12 4.61. 7. 2.09. 8. 2.00. 9. 2.01 2.92. 10. 圖 3-5：化合物 III-93a 和 III-83a 的 1H NMR 光譜經由 13C NMR 光譜分析，在起始物光譜中炔基（80.0－100.0 ppm）和 TBS（－4.6、－4.5、18.3 和 26.0 ppm）的訊號於產物光譜中皆消失；於產物光譜中觀察到 150.6 和 152.9 ppm 的兩個訊號，計算其耦合常數為 236 Hz，與碳（sp2）－氟單鍵的耦合常數接近（約 250 Hz），因此推測此二訊號為 C-1（151.7 ppm, d, JCF = 236 Hz），及 45.3 ppm（d, JCF = 5 Hz）增加一個四級碳訊號（圖 3-6 和圖 3-7），並以 19F NMR 光譜測得一個氟的訊號，化學位移為－90.8 ppm（圖 3-8），因此確認產物為具烯氟的螺旋[4.5]癸烯化合物 III-83a。 49.

(64) -4.49 -4.55. 36.59 32.50 28.29 26.57 25.99 19.92 19.07 18.34. 90.07 80.84 77.31 77.00 76.68 67.27. 139.58 131.52 128.15 127.47 125.79 124.02. TBS alkyne. 210. 200. 190. 180. 170. 160. 150. 140. 130. 120. 110. 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. 0 ppm. 13. 45.28 45.23 42.47 32.62 32.60 29.88 29.83 24.60 22.17 20.26. 77.32 77.00 76.68. 152.91 150.55 134.96 133.44 133.14 129.95 129.76 129.10 129.05 128.36 128.34 127.33 125.01. 圖 3-6：化合物 III-93a 的 C NMR 光譜. C-1：151.7 ppm JC1-F = 236 Hz. C-3：quaternary carbon. 210. 200. 190. 180. 170. 160. 150. 140. 130. 120. 110. 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 20. 10. 0 ppm. -90.82. 圖 3-7：氟化物 III-83a 的 13C NMR 和 DEPT-135 光譜. -60. -70. -80. -90. -100. -110. -120. -130. -140. ppm. 19. 圖 3-8：氟化物 III-83a 的 F NMR 光譜參考流程 3-19，推測與三氯化鐵反應機制相似，可能經由三種不同路徑，其一經由分步階段反應，三氟化硼先與矽醚基反應型形成烯丙基碳陽離子中間體 III-99，炔基進行親核加成得到烯基陽離子 III-100，氟離子再加成至雙鍵得螺旋化合物 III-83a（path a）；或經烯炳基碳陽離子中間體 III-99 後進行協同反應（path b）；或是直接進行協同反應，三氟化硼與氧 50.

(65) 原子配位，利用氟離子脫去 TBS，再進行加成反應（path c，流程 3-24）。由表 3-9 的條件測試可得知，芳香環間位具拉電子基時亦可得環化產物（entries 6、7），因此推測不易形成烯基陽離子 III-100，傾向以協同反應方式進行（path b、c，流程 3-24）。 path c. OTBS. F. TBS. BF3. BF2 O. Ar. Ar F. III-92a. III-101. BF2(OTBS). BF3. BF2. F. O Ar. Ar. path b. III-99. F. III-102. path a Ar. Ar. F. F. path a. III-100. III-83a. 流程 3-24：合成含氟螺旋[4.5]癸烯化合物 III-83a 的反應機構. 3.4 結論 2013 年，本實驗室於首次以 BF3·OEt2 作為氟離子來源，合成含氟化合物。嘗試以不同結構的化合物進行氟化環化反應測試，發現長鏈結構和環狀的烯炔酮化合物無法以 BF3·OEt2 輔佐進行氟化環化反應，但可成功輔佐環狀的烯炔醇和矽醚化合物，合成含氟螺旋[4.5]癸烯衍生物。. 51.

(66) 第四章金銀共催化二氫喹啉金銀共催化二氫喹啉酮的合成喹啉酮的合成. 4 4.1 前言. 4.1.1 喹啉介紹與合成探討喹啉（quinoline）為一具芳香性含氮的雜環化合物，由苯環（benzene）和吡啶環（pyridine）並列而成。結構 IV-1 如圖 4-1 所示。 5. 4. 6. 3. 7. N. 8. 2. 1. IV-1. 圖 4-1：喹啉化合物 IV-1 此架構常出現於許多天然物和生物鹼中，具有多樣生物活性，因此如何快速且有效率合成喹啉化合物，為有機合成研究中的重要課題，以符合經濟效益和綠色化學的要求，以下將介紹過去在文獻中常見的合成方法。 2006 年，Wu 實驗室利用碘催化進行 Friedlaender 合成反應，以 2-氨基二苯甲酮 IV-2 和 3-羰基丁酸乙酯 IV-3 在室溫下反應 16 小時，並在空氣中進行氧化，可得喹啉衍生物 IV-4（流程 4-1）。49. 流程 4-1：Wu 合成喹啉衍生物 IV-4 2009 年，Liu 實驗室利用銅（II）催化合成喹啉-2-羰酸酯化合物 IV-7。以銅（ II ）活化末端炔的碳－氫單鍵後，對亞胺化合物 IV-5 進行 Grignard-type 加成反應，得到炔丙基胺中間產物 IV-8 ，接著進行 Friedel-Crafts alkylation，得到喹啉衍生物 IV-7（流程 4-2）。50 52.

(67) 流程 4-2：Liu 合成喹啉衍生物 IV-7 2012 年，Chiba 實驗室利用具炔基的烯胺化合物 IV-10 為起始物，在一大氣壓的氧氣和加熱條件下，以銅（I）進行催化反應，可得具醯基的喹啉化合物 IV-11（流程 4-3）。51. 流程 4-3：Chiba 合成喹啉化合物 IV-11 推測反應機構如流程 4-4：首先，氧進行插入反應（insertion reaction）至氮－氫單鍵中，銅（I）再插入氮－氧單鍵中得到中間產物 IV-13，接著與炔基進行加成反應，得到雜環中間體 IV-14，經由數步反應後可得具醯基的含氮雜環化合物 IV-15。. 流程 4-4：Chiba 合成喹啉衍生物 IV-15 的反應機制 53.

一、含氮雙烯炔分子內Diels-Alder環化反應：六氫苯[cd]吲哚的合成 二、三氟化硼輔佐3-(5-芳香基-4-戊炔基)環己-2-烯-1-矽醚分子內環化反應：含氟螺旋[4.5]癸烯衍生物的合成

一、含氮雙烯炔分子內Diels-Alder環化反應：六氫苯[cd]吲哚的合成二、三氟化硼輔佐3-(5-芳香基-4-戊炔基)環己-2-烯-1-矽醚分子內環化反應：含氟螺旋[4.5]癸烯衍生物的合成