護 腺 癌 精 選 論 文 點 評 導 讀 集 臺 灣 楓 城 泌 尿 學 會
當代攝護腺癌
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由全球華人中，數十位第一線治療攝護腺癌的頂尖醫學專家，
為 52篇當代有巨大影響力的論文，撰寫中文點評導讀，將大幅
提升華人世界對攝護腺癌病人的醫療水平!
( 手術、放射線治療)局部治療
20. Radical Prostatectomy versus Observation for Localized Prostate Cancer
N Engl J Med 2012; 367: 203-13.
點評導讀專家：蒲永孝
文章類型 原著，臨床試驗報告 (PIVOT study)
研究設計 隨機分組開放性對照 (open label randomized controlled trial) 研究族群 適合接受攝護腺根除術的病人 (T1/T2)，共 731 人
研究組別 分為攝護腺根除術 (RP) 及觀察 (observation, Obs) 兩組 (1:1) 平均追蹤 10.0 年
結論 相對於Obs，攝護腺根除術並無法延長侷限性攝護腺癌病人的總存活期 (OS) 或癌症存活 期 (CSS)。但是在 PSA>10 或高度風險者，RP 可能會延長 CSS
本研究如同SPCG-4，是以隨機分組的方式，
研究侷限性 (localized) 攝護腺癌病人接受根除性手 術 (RP) 是否比觀察 (Obs) 有更長的存活期。其實就 是驗證攝護腺癌是否為進展緩慢的癌症，而且某些 病人是否可以終其一生不用治療。
本研究將731 位 T1/T2 期攝護腺癌病人，隨 機分成兩個極端組別，一組接受積極的手術切除 (RP)，另一組則是消極的不做任何治療 (Obs)，直 到病人有症狀或轉移，再給予症狀治療或荷爾蒙 治療。平均追蹤10.0 年。結果，RP 組 (N=364) 及 Obs 組 (N=367) 各有 171 (47.0%) 及 183 (49.9%) 人 已 死 亡 (HR, 0.88; 95% CI, 0.71~1.08; P=0.22; 絕 對 風險降低僅2.9 個百分點 )，其中分別有 21 (5.8%) 及 31 (8.4%) 人 死 於 攝 護 腺 癌 (HR, 0.63; 95% CI, 0.36~1.09; P=0.09; 絕對風險降低僅 2.6 個百分點 )。
從次群組分析 (subgroup analysis) 來看，只有 在PSA>10 或高度風險者，RP 才可能會延長癌症 存活期 (CSS)。如果是中度風險 (P=0.12)、低度風險 (P=0.54)、或 PSA<10 (P=0.82) 的病人，RP 不會延 長CSS，因為這些病人不治療 (Obs) 也活得很久。
若是看總存活期 (OS)，次群組分析顯示，RP 只有
在中度風險的病人，才有顯著好處 (P<0.05)，在高 度風險者，RP 的好處未達顯著差異 (P=0.16)。令人 驚訝的是，在低度風險族群，RP 甚至比 Obs 增加 15% 的死亡率，只不過也未達顯著差異。
RP 組出現骨骼轉移的比例 (4.7%)，明顯低於 Obs 組 (10.6%)，只不過這些病人並非全然死於攝 護腺癌。而且在低度風險或PSA<10 者，骨骼轉移 的比例在2 組相同。此外本研究也顯示，RP 對 OS 或CSS，並不受年齡、種族、其他並存疾病，身體 一般狀況、或病理切片結果的影響。
因此，PIVOT 研究的總結論是，經過長達至少 12 年的追蹤，對於在早期 PSA 篩檢年代診斷出來 的侷限性攝護腺癌，相對於僅消極的觀察，手術切 除並無法延長OS 或 CSS，而且作者也指出，此結 論並不會隨著追蹤時間延長而改變。另一相似的研 究為北歐的SPCG-4 臨床試驗 ( 請見第 21 篇點評 )，
該 研 究 的 總 結 論 為， 相 對 於 觀 察 等 待 (watchful waiting，即為 Obs)，RP 可以延長侷限性攝護腺癌 病人的OS 及 CSS，似乎與本研究結論相反，然而 筆者認為兩研究結論大致相同。請見下一篇 ( 第 21 篇點評) 的綜合說明與論述。
21. Radical Prostatectomy or Watchful Waiting in Early Prostate Cancer
N Engl J Med 2014; 370: 932-42.
點評導讀專家：蒲永孝
文章類型 原著，臨床試驗報告 (SPCG-4 study)
研究設計 隨機分組開放性對照 (open label randomized controlled trial)
研究族群 適合接受攝護腺根除術的病人 (T1/T2)，共 695 人，良好或中度的腫瘤分化 研究組別 攝護腺根除術 (RP) 及觀察等待 (watchful waiting, WW)
平均追蹤 13.4 年
結論 RP 組之總存活期 (OS) 及癌症存活期 (CSS) 皆比 WW 組較佳。但主要是在小於 65 歲，或 中度風險 (intermediate risk) 的病人，RP 才有較佳的 OS 或 CSS
本研究如同PIVOT 研究 ( 請見第 20 篇點評 )，
是有史以來，首次以隨機分組的方式，比較侷限性 (localized) 攝護腺癌病人接受根除性手術 (RP) 是否 比觀察 (WW) 有較好的 OS。
本研究將695 位 T1/T2 期攝護腺癌病人，隨機 分成兩個極端組別，一組接受積極的手術 (RP)，另 一組則是消極的不做任何治療 (WW)，直到病人有 症狀或轉移，再給予症狀治療或荷爾蒙治療。平均 追蹤13.4 年，最長達 23 年。結果，RP 組 (N=347) 及WW 組 (N=348) 各有 200 及 247 人已死亡，分 別有63 (18.1%) 及 99 (28.4) 人死於攝護腺癌，因此 RP 相對於 WW，減少了 44% 的攝護腺癌相對死亡 風 險 (95% CI, 23%~59%; P=0.001)。但是，從次群 組分析 (subgroup analysis) 來看，RP 延長生命的好 處，似乎主要是在小於65 歲 (P=0.002)，或中度風 險 (intermediate risk, P<0.001) 的病人才看的到。也 就是說，大於65 歲 (P=0.19)、低度風險 (low risk, P=0.17)、或高度風險 (high risk, P=0.84) 的病人，
RP 或 WW 組病人的癌症存活率 (CSS) 沒有差別。
另一相似的研究為美國的PIVOT 臨床試驗 ( 請 見第20 篇點評 )，該研究的總結論為，對於侷限 性攝護腺癌病人，RP 相對於 WW，並不會增加 OS 或CSS，因此似乎與本研究結論相反，然而筆者認 為兩研究結論大致相同。以下說明並做綜合論述。
SPCG-4 是 在 1989 年， 於 北 歐 三 國 ( 瑞 典、
芬 蘭、 冰 島) 展 開 收 案。 由 於 本 研 究 隨 機 分 組 成兩極化的治療，收案困難而緩慢，歷經10 年 (1989~1999) 才收案完成。相對於美國 PIVOT 收案，
是在開始大幅篩檢PSA 的年代，當時北歐並未大 幅PSA 篩檢，診斷出來的攝護腺癌比較晚期。此 外，因缺乏早期篩檢工具，SPCG-4 高度風險 (high- risk) 族群比 PIVOT 比例要高 (24% vs 20%)，實際上 可能高於24%，因為 SPCG-4 的年代早，分期診斷 效率可能較差，95% 的病人不是因為 PSA 高，才 進行切片診斷，而是因DRE 不正常 (88% 是摸到硬 塊) 或臨床症狀出現後，才診斷出攝護腺癌，因此 高度風險族群可能遠高於24%，且部分中度風險 (intermediate risk) 族群可能已經是高度風險。而且 SPCG-4 的高度風險族群中，RP 組的存活期竟然與 WW 相同，很可能病人診斷時，已經有細小的轉移 病灶 (micro-metastasis)，因此局部的開刀治療，不 能延長生命。這可由相當高比例的病人出現轉移病 灶得證 (RP 組 45.9% vs WW 組 50.8%; P=0.39)。
兩個研究的其他差異，請見下表。這些差異直 接或間接造成了兩個研究結論的不同，例如：如果 平均餘命愈長 ( 不管是診斷年齡較輕，或國民平均 壽命較長)，則手術延長存活的好處愈容易顯現，
而時間愈久，僅觀察不治療者，出現轉移甚至死亡 的機會愈高，因此，這兩個研究都指出同一件事，
只要大於65 歲，RP 與 WW 者的存活期，就沒有 差別。此外，腫瘤風險度愈低 (PIVOT 較多低度風 險病人)，病人的腫瘤惡化進展的機會低，則手術 的好處愈不易顯現，兩者存活期就沒有差別。
這兩個研究都是比較RP 與 WW，而不是比較 RP 與積極追蹤 (active surveillance, AS)。目前英國 有一個RCT 叫做 "ProtecT Trial" 在 1999 至 2009 年
( 手術、放射線治療)局部治療 間收案完成，它是比較RP、放射線治療、與 AS，
預定2015 年底會有初步追蹤的結果。由於 AS 是 抱著隨時進行根治性治療的態度在追蹤病人，明 顯比WW 積極多了，因此可能 AS 的存活期會優於 WW，只是尚無從得知。
這兩個研究都顯示，雖然存活期在某些次群組 族群的分析相同，但是WW 組出現腫瘤轉移的比 例，明顯高於RP 組，只不過病人大部分仍是死於 其他疾病。另外，這兩篇研究，並未仔細探討病人 生活品質的比較，或是因為治療造成的併發症，例 如：WW 組病人身上患有攝護腺癌，卻不治療的長 期壓力，晚年診斷有轉移需要接受治療的影響，因 手術造成尿失禁或勃起功能喪失，以及對整體醫療 經濟的影響。但是，我們日常的臨床工作中，不可
能不考慮這些因素，因此詳細告知病人所有選項的 優劣點，才是王道。
從下表中每一項參數的比較可以看出，相較 於PIVOT 研究，SPCG-4 收案病人的特性，比較容 易讓手術的優勢顯現出來，因此造成兩篇研究總結 論上，表面看起來不同，其實透露出相同的重要訊 息，65 歲以上適合 RP 的侷限性攝護腺癌病人，也 許可以考慮WW，因為不管是什麼等級的風險度，
RP 與 WW 的存活都差不多。在台灣的 65 歲男性，
平均有18 年的平均餘命，與美國男性相當。若是 中度及高度風險且適合RP 的病人，且平均餘命有 15 年以上，應考慮 RP，因為 RP 的存活期可能比 WW 要長。
PIVOT SPCG-4 造成的影響
研究國家 美國 北歐三國
研究年代背景 PSA testing era Pre-PSA testing 低度風險腫瘤在SPCG-4 較少 研究收案年代 1994.11~2002.1 1989~1999 SPCG-4 腫瘤較晚期
國民平均壽命
(2012 年為例 ) 77 歲 ( 美國 ) 80~81 歲 ( 以冰 島及瑞典為例)
平均壽命愈長 (SPCG-4)，手術延長存活的好處愈易 顯現
診斷平均年齡 67 歲 65 歲 診斷年齡愈輕 (SPCG-4)，平均存活期愈長，手術延
長存活的好處愈易顯現 診 斷 年 齡 小 於65 歲
的比例 35% 46% 診斷年齡愈輕 (SPCG-4)，平均餘命就愈長，手術延
長存活的好處愈明顯 平均PSA (ng/mL) 7.8 (median)
10.1 (mean) 12.9 (mean) PSA 愈高 (SPCG-4)，中高度風險腫瘤愈多，手術延 長存活的好處愈明顯
PSA>10 比例 34% 47% PSA 愈高 (SPCG-4)，中高度風險腫瘤愈多，手術延 長存活的好處愈明顯
因PSA 篩檢
出攝護腺癌的比例 76% 5% PSA 篩 檢 通 常 會 找 出 較 低 度 風 險 或 早 期 腫 瘤 (PIVOT)，手術延長存活的好處就愈不明顯
葛里森分數 (GS) ≥7 比例
25% (48% central
review) 32% GS 愈高 (SPCG-4)，中高度風險腫瘤愈多，手術延 長存活的好處愈明顯
Stage T1c 比例 50% 12% T1c 腫瘤愈多 (PIVOT)，低度風險腫瘤愈多，手術 延長存活的好處就愈不明顯
Stage ≥T2 比例 45% 69% 腫瘤期別愈高 (SPCG-4)，中高度風險腫瘤愈多，手 術延長存活的好處愈明顯
高度風險族群比例 20% 24% 高度風險腫瘤愈多 (SPCG-4)，手術延長存活的好處
愈明顯
死於攝護腺癌的比例
RP 組 5.8%
Obs 組 8.4%
Total: 7.1%
P=0.09
RP 組 18.1%
WW 組 28.4%
Total: 19.6%
P=0.001
SPCG-4 較多中高度風險族群，而較少低度風險族 群，手術延長存活的好處較明顯
22. Androgen Deprivation with or without Radiation Therapy for Clinically Node-Positive Prostate Cancer
J Natl Cancer Inst 2015; 107: djv119. doi:10.1093/jnci/djv119.
點評導讀專家：吳文正
文章類型 原著
研究設計 國家癌症資料庫回溯性研究 (retrospective study on national cancer data base) 研究族群 臨床分期有淋巴結轉移 (cN+) 但是無遠處轉移 (M0) 的攝護腺癌病人，共 636 人 研究組別 荷爾蒙治療加放射線治療 (ADT + RT) 及荷爾蒙治療 (ADT)
平均追蹤 5.2 年 ( 中位數 )
結論 相對於只給予ADT 治療，接受 ADT + RT 治療的 cN+M0 攝護腺癌病人，其總存活期 (OS) 較佳，五年的總死亡率可減少50.3%
攝護腺癌在開始治療之前，會由醫師做出臨 床分期 (clinical stage) 的判斷。在影像學蓬勃發展 的今日，尤其在台灣都會區，具有高度就醫可近性 的特色下，幾乎都會接受如磁振造影等精密的影像 檢查，來輔助醫師下正確的臨床分期。也因此，有 一特殊族群的病人，人數日益增加，即是在影像檢 查認定已有淋巴結轉移 (cN+)，但尚未有遠處轉移 (M0) 的這些病人，究竟什麼樣的治療，對他們才 是最適當的。
在預後的分類上，有淋巴結轉移是與T4N0M0 的病人，和已產生遠處轉移的病人 (M1)，歸類在同 一群中。當然我們了解，這些病人的預後一定有所 差異，從不同的治療準則即可看出端倪。T4N0M0 屬於局部侵犯型 (locally advanced) 攝護腺癌，除了 少數例外，治療的主要選擇是荷爾蒙治療加放射線 治療 (ADT + RT)；而遠處轉移的病人，則是以荷爾 蒙治療 (ADT) 為主。淋巴結轉移的病人，恰好介於 這兩種病人之間，因為其癌細胞已經不再侷限於攝 護腺旁的組織，但即使已轉移，卻又沒有跑很遠，
只在骨盆腔內的局部淋巴結。如此，其治療方式，
究竟應該是ADT + RT 比較好，還是以 ADT 為主的 治療為佳，一直以來並沒有很好的研究來證實。
在沒有很好的證據之前，要選用那一種治療，
似乎就端看主治醫師的認定了。有的醫師認為，既 然腫瘤已經跑到攝護腺以外的地方，便已失去了根 治 (curative) 的機會，所以並不應該再接受局部治 療 (local treatment, 如 RT)；相反的，也有醫師認為，
雖然有淋巴結轉移，但是轉移的部位仍侷限在骨盆
腔內，所以局部治療對病情仍有助益。事實上，
對於病理已證實有淋巴結轉移 (pN+) 的病人，除了 ADT 之外，再輔以 RT，確實能夠進一步改善預後；
只不過這些研究皆非隨機 (randomized) 試驗，且 病人大多已接受過手術 ( 攝護腺根除術及 / 或淋巴 結廓清術)，其淋巴結轉移是經由手術證實的 (Eur Urol 2011; 59: 832-40; Urol 2001; 58: 233-39)。 相 對 的，於影像學就能清楚認定有淋巴結轉移的病人，
具有更高的轉移風險，輔以局部治療的成效如何，
前述研究的結果，仍無法充分的回答，亦無法直 接應用在臨床上認為有淋巴結轉移 (cN+) 的病人身 上。ADT + RT 與單純 ADT，對 cN+M0 的病人而言，
孰優孰劣，這篇文章給了我們，截至目前為止最好 的證據。
本研究利用美國國家癌症資料庫 (NCDB)，收 集2004 年到 2011 年間診斷的攝護腺癌個案，挑 選出臨床分期有淋巴結轉移，但尚未有遠處轉移 的 病 人， 共3,540 位。 這 些 cN+M0 攝 護 腺 癌 的 病人，大多都至少有一項高度風險特徵 (high-risk feature)，其中 61.7% 的人葛里森分數為 8~10 分、
46.2% 的病人 PSA 大於 20 ng/mL、39.4% 的病人屬 於cT3-4。為了有足夠的追蹤時間，去了解總存活 率，作者選擇2004 年到 2006 年診斷的個案，來 比較同時接受ADT 及 RT (595 位 )，以及單純接受 ADT (388 位 ) 的病人，其預後是否有差異。最後，
為了除去病人背景因素的差異，再從中篩選出，每 組各318 位基本條件相當的病人，來做比較研究。
結果發現，接受ADT + RT 的病人，其五年的
( 手術、放射線治療)局部治療 總死亡率比單純接受ADT 的病人，減少了 50.3%
(HR, 0.50; 95% CI, 0.37~0.67; P<0.001)。 而 在 不 同 的次群組分析 ( 年齡、T stage、葛里森分數、PSA level) 中，結果也呈現一面倒的情況，即便未達統 計學上的差異 (P<0.05)，P 值也有接近顯著的趨勢 (0.05~0.07)。所以，面對臨床分期為 cN+M0 的病 人，應可等同於局部侵犯型攝護腺癌病人一樣，給 予ADT + RT 的合併治療，將可進一步延長病人的 壽命，甚至可能有治癒的機會。但要注意的是，此
研究並未納入合併治療可能增加的毒性，或是對生 活品質所造成的影響。癌症的控制固然重要，吾人 仍需要了解積極治療下，可能造成的副作用與併發 症，並適當向接受治療的病人說明。
從這些個案回溯來看，美國有將近一半的病 人，並沒有接受最適切的治療 ( 全部個案中僅有 51.4% 的病人接受 ADT + RT)。基於本研究的發現，
除了ADT 外，我們應該可以嘗試對 cN+M0 的病人，
加上放射線治療，以改善病人的存活率。
23. Effectiveness of Androgen-Deprivation Therapy and Radiotherapy for Older Men with Locally Advanced Prostate Cancer
J Clin Oncol 2015; 33: 716-22.
點評導讀專家：楊啟端
文章類型 非隨機有效性分析 (nonrandomized effectiveness studies) 研究設計 回溯性世代 (cohort) 研究
研究族群 老年男性之局部侵犯型攝護腺癌 (locally advanced PC, LAPC)
研究組別 [ 雄性素抑制療法 (ADT) + 放射線治療 (RT)] 與 [ 雄性素抑制療法 (ADT)]
平均追蹤 7 年
結論 對於老年高度風險或局部侵犯型攝護腺癌，ADT + RT 治療的存活率，皆優於 RT 或 ADT 單一治療
這 一 篇 由Bekelman 等人發表的回溯性世代 (cohort) 研究，以探討老年男性之局部侵犯型攝護 腺癌 (locally advanced prostate cancer, LAPC) 族群，
以及經篩選發現的高度風險 (high risk) 攝護腺癌族 群， 比 較 雄 性 素 抑 制 療 法 (androgen deprivation therapy, ADT) 加 上 放 射 線 治 療 (radiation therapy, RT) 與接受單獨 ADT 的長期預後。此項研究藉以証 明過去兩篇第三期隨機試驗，比較ADT + RT 的存 活率優於ADT (Lancet 2009; 373: 301-8; Lancet 2011;
378: 2104-11)，並延伸至真實世界的病人。
作者從SEER Medicare 資枓庫，獲得自 1995 至 2007 年間收集之 LAPC 病人，並觀察到 2009 年 12 月31 日，平均追蹤 7 年，依據病人資料分成三組：
( 一 ) 隨機分組對照世代 (randomized clinical trial cohort)：年齡 65~75 歲，其中 4,642 例接受 ADT 治療，8,282 例接受 ADT + RT 治療。
( 二 ) 老 年 世 代 (elderly cohort)： 年 齡 大 於 75 歲 之局部侵犯型攝護腺癌，其中8,694 例接受 ADT 治療，5,646 例接受 ADT + RT 治療。
( 三 ) 篩選偵測世代 (screen-detected cohort)：經篩 選發現的高度風險 (high risk) 攝護腺癌，其中 2,017 例接受 ADT 治療，2,060 例接受 ADT + RT 治療，主要分析預後，包括預後死因及診 斷至死亡的時間。
統 計 上 以 多 變 項Cox 比 例 風 險 模 式 (multivariable Cox proportional hazards models) 來
比較ADT 和 ADT + RT 的死亡風險，並加上傾向分 數 (propensity score) 及工具變數分析 (instrumental variable analysis)，以消除潛在的干擾因子。各組 結果顯示ADT + RT 皆有效降低總死亡率 (overall mortality) 及癌症死亡率 (cause-specific mortality)，
並具有統計上顯著意義。
此文之研究結果， 無論在總存活期 (OS) 或特 定癌症存活期 (CSS)，相對於 ADT 組，ADT + RT 組 皆有顯著的增加；但是在研究的方法中有些問題：
(1) ADT 被定義為睪丸切除或診斷 9 個月內，有接 受大於等於一個劑量的LHRH agonist 治療 (≥ one dose LHRHa)；此定義讓人難以接受，睪丸切除是 永久ADT，但是 LHRH agonist 則否。(2) RT 的劑量 及範圍沒有被列入分析。
過去Bolla 等人於 1997 年發表，以 RT 為主，
加入ADT 輔助治療 3 年，結果比只有接受 RT，顯 著增加了存活率。然而，此篇研究的前提，是以 ADT 為主，加入 RT 的局部控制治療，可增加存活 率 (N Engl J Med 1997; 337: 295-300; Lancet Oncol 2010; 11: 1066-73)。我們仍然有些迷惑，對於此類 病人，增加存活率是ADT 或 RT 的貢獻？那一項較 重要？ADT 的時間需要多長或終生？
對於LAPC，最近另一篇隨機對照研究的結果 亦 顯 示，ADT + RT 在至惡化進行之時間 (time to progression)、攝護腺癌相關結果 (prostate cancer specific outcome) 及總存活期，均有高度的差異 (J Clin Oncol 2015; 10: 2143-9，請見第 24 篇點評 )。
( 手術、放射線治療)局部治療 事實上，高度風險或局部侵犯型攝護腺癌，是
一群可能有顯微轉移 (micro-metastasis) 的病人群，
在我們的過去的經驗中如果接受廣泛淋巴結摘除，
約有20~60% 會發現有淋巴轉移 (20% in high risk, 60% in very high risk)。對於淋巴結轉移的病人，
ADT 是合理選擇，主要依據來自 RTOG 85-31 的隨 機臨床研究結果 (N Engl J Med 2010; 341: 1781-8)。
至於ADT + RT 是否優於 ADT，目前尚無前瞻性隨 機臨床研究，評估淋巴結陽性病人加上RT 治療的 效益。最近有一些大宗回顧性研究 (Eur Urol 2014;
65: 1058-66; Pract Radiat Oncol 2013; 3: 234-40; Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 88: 1064-73; Crit Rev Oncol Hematol 2015; 93: 136-48; Eur Urol 2015; 67:
3-6)，以及最近一項淋巴結陽性病人隨機對照研究 (J Clin Oncol 2014; 32: 3939-47)， 皆 顯 示 ADT + RT 存活率優於ADT；這些文獻報告可能將徹底推翻以 前認為轉移性攝護腺癌僅適用ADT 治療，而局部 治療無效的論點。
依據NCCN 治療指引，在過去中榮追蹤的資枓 中對於高度風險病人以手術切除病灶後，至少有
30% 達到長期無病存活，而且不需要任何輔助治 療；對於追蹤期間，無論淋巴結陽性或陰性，如發 生PSA 再發，則以 ADT 治療 2~3 年，並加上 RT，
或長期投以ADT，則 10 年和 15 年的癌症存活率，
分別高達82% 和 78%。個人認為高度風險或 LAPC 雖然有些已有顯微轉移，但其腫瘤範圍大部分仍然 在攝護腺及附近組織和淋巴結，因此局部治療 ( 手 術或放射線治療)，可以達成去除或控制骨盆腔內 腫瘤，或使腫瘤體積量的大幅減少，再加上ADT 來增強RT 的成效，並可能阻斷再繼續轉移遠端的 機會。
目前面對高度風險或LAPC，証據已強烈顯示，
在存活率上，ADT + RT 皆優於 RT 單一治療或 ADT 單一治療，但尚無與攝護腺根除術 + ADT 的比較；
兩者最大的差異，在於淋巴結是否被切除。擴展 淋巴結切除術 (extended node dissection)，不但可 以更精確的分期，也是一種治療。藉由手術，可 將部份病人骨盆內的癌灶根除、減少腫瘤體積量 (cytoreduction)，對日後選擇輔助 (adjuvant) 治療 的方式，可能會有加成的助益。
24. Final Report of the Intergroup Randomized Study of Combined Androgen-Deprivation Therapy plus Radiotherapy versus Androgen-Deprivation Therapy Alone in Locally Advanced Prostate Cancer
J Clin Oncol 2015; 33: 2143-50.
點評導讀專家：吳錫金
文章類型 原著，臨床試驗報告
研究設計 開放性隨機對照分組 (unmasked, randomized controlled trial)
研究族群 局部侵犯型攝護腺癌 (T3-4, N0/NxM0, LAPC) 或高復發風險病人，共 1,205 人
研究組別 終生雄性素抑制療法 (lifelong androgen deprivation therapy, ADT) 及終生雄性素抑制療法 加攝護腺及骨盆放射線治療 (ADT + RT)
平均追蹤 8.0 年
結論 延續先前期中報告，對於LAPC 及高復發風險病人，雄性素抑制療法加上放射線治療，
在平均達八年的追蹤後，進一步證實可延長病人的存活率
攝 護 腺 癌 的 治 療 有 兩 個 重 要 議 題， 分 別 是 過 度 治 療 (overtreatment) 及 過 度 保 守 (under- treatment)。在局部侵犯型攝護腺癌 (LAPC)，過度 保守是最常被談到的；單獨雄性素抑制療法 (ADT) 常被使用，尤其是年紀大的病人。本研究是探討對 於LAPC，除了 ADT 之外，是否須加上放射線治療 (RT)。
NCIC Clinical Trial Group PR.3/Medical Research Council PR07/intergroup T94-0110 是 一 個 結 合 Eastern Cooperative Oncology Group 及 Southwest Oncology Group 的臨床研究，以開放性隨機分組 的方式，研究局部侵犯型攝護腺癌 (T3-4, N0/NxM0, LAPC) 或高復發風險病人 (T1-2 + PSA>40 ng/mL or PSA 20~40 ng/mL + 葛里森分數 (GS) 8~10)，接受 終生ADT，或終生 ADT 加上攝護腺及骨盆放射線 治療 (RT)，是目前三個隨機研究中人數最多的。
期中結果 (Lancet 2011; 378: 2104-11) 顯示，ADT 加 上RT 相對於僅 ADT，可顯著增加總存活期 (OS; HR, 0.77; 95% CI, 0.61~0.98; P=0.033)，並改善攝護腺癌 存活期 (CSS 或 DSS)。
本研究則是期末報告，RT 使用四個部位技術 (four-field box technique)，涵蓋攝護腺、儲精囊、
內及外腸骨淋巴結。RT 先照整個骨盆腔 45 Gy，
再加上攝護腺20~24 Gy；如臨床情況不適合，或 病理組織檢查無淋巴結轉移，則只照攝護腺64~69 Gy；試驗中有 88% 病人，接受 65~69 Gy 的放射線 治療。
本 研 究 將1,205 位 (T3-4, 87%; PSA>20 ng/mL, 63%; GS>8, 18%) 病人，隨機分成兩組，一組接受 ADT、一組接受 ADT + RT，平均追蹤 8.0 年。結果，
ADT 組 (N=602) 及 ADT + RT 組 (N=603) 各有 260 及 205 人死亡，其中 199 人死於攝護腺癌。在總存 活率 (OS) 方面，ADT + RT 減少 30% 的死亡率 (HR, 0.70; 95% CI, 0.57~0.85; P<0.001)，經過校正後亦有 相同結果 (HR, 0.74; 95%CI, 0.61~0.87)；PSA 值 (>50 vs <20) 及葛里森分數 (8~10 vs <8)，都是影響 OS 的顯著預後因子。在疾病存活率 (disease-specific survival, DSS) 方面，ADT + RT 亦顯著減少死於攝護 腺癌的比率 (HR, 0.46; 95% CI, 0.34~0.61; P<0.001)。
在疾病惡化方面，以鳳凰城定義 (Phoenix criteria，
即PSA 超過谷底值 + 2 ng/mL 當成是再發之定義 ) 評 估，ADT + RT 亦 顯 著 減 少 疾 病 惡 化 (HR, 0.31;
95% CI, 0.27~0.37)。
但是ADT + RT 有較多腸道之副作用，大部分 是一級和二級，極少是三級 (2/589)。放射線治療區 域若包括骨盆腔 (N=420, 72%)，比上只照射攝護腺，
但不照射骨盆腔 (N=166, 28%)，有稍好的存活率 (HR, 0.70; 95% CI, 0.45~1.09; P=0.12)，但未達顯著差異。
此研究之個案收集時間，是早在1995 至 2005 年，當時RT 的技術及涵蓋範圍，恐怕沒有當代的 先進，此外ADT 時間的長短，也是值得進一步探 討的議題。
LAPC 或高復發風險病人，單獨給予 ADT 是不 適當的，這些病人需要更積極、涵蓋攝護腺局部治
( 手術、放射線治療)局部治療 療的整合治療。本篇研究顯示，對於臨床無骨盆腔
淋巴結轉移之病人，除了ADT，加上攝護腺及骨盆 腔RT，能顯著延長總存活期及改善攝護腺癌存活
率。而到底局部治療，是RT 較好或是攝護腺手術 較好，仍須更進一步的隨機臨床研究來解答。
ADT ADT + RT
總存活期中位數 (median OS) 9.7 年 (95% CI, 8.8~10.5 年 )
10.9 年 (95% CI, 10.0~12.8 年 ) 十年總存活期 (10-year OS) 49% (95% CI, 44~54%) 55% (95% CI, 49~60%) 十年無生化惡化率 (10-yr
biochemical progression free rate, Phoenix criteria)
27% (95% CI, 23~32%) 63% (95% CI, 57~68%)
25. Adjuvant and Salvage Radiotherapy after Prostatectomy: AUA/ASTRO Guideline
J Urol 2013; 190: 441-9.
點評導讀專家：成佳憲
文章類型 專家及文獻整理型共識治療建議
研究族群 已接受攝護腺根除術病人的手術後輔助性 (adjuvant) 放射線治療或手術後復發後挽救性 (salvage) 放射線治療
結論 手術後有不良病理特徵的病人，及追蹤期間有PSA 復發或局部復發病人，應該在多專科
團隊討論治療選項下，給予放射線治療的建議，包括療效和副作用的說明 這份由美國泌尿科醫學會 (AUA) 及美國放射腫
瘤學會 (ASTRO) 共同支持發表的共識文件，收集 了1990 年 到 2012 年 間 經 由 PubMed、Embase、
Cochrane 資料庫發表的 294 篇文獻的醫學研究結 果，經由兩個學會攝護腺癌治療專家討論出具有共 識的治療建議，來對攝護腺根除手術後的病人，提 供放射線治療的指引，包括：手術後有不良病理特 徵病人的預防輔助性 (adjuvant) 放射線治療，以及 追蹤期間才因為PSA 升高或確診局部復發的挽救 性 (salvage) 放射線治療兩類。
手術後輔助性放射線治療是在未有任何復發 證據 ( 如 PSA 處於極低數值 ) 下，針對切除攝護腺 腫瘤的不良病理特徵，給予輔助性放射線治療；
挽救性放射線治療，則是針對追蹤期間診斷為PSA 復發，但沒有轉移的情況下，給予挽救性放射線治 療。PSA 復發 ( 或稱為生化復發 ) 的定義是攝護腺 根除手術後有PSA 值大於 0.2 ng/mL，並有兩次以 上的PSA 檢測大於這個數值。
以下9 點是兩個學會專家整理多個大型研究後 的共識治療宣言：
1. 對考慮以攝護腺根除手術治療的病人，應該告 知若術後病理檢查有不良特徵，未來會有較高 的復發風險，因應這個風險，術後進一步的輔 助性治療，也許對病人有好處。
補充說明：不良病理特徵，包括手術切除邊緣 不乾淨、儲精囊腫瘤侵犯，及攝護腺膜外侵犯。
過去的大型研究顯示，有這些不良病理特徵的 病人，長期追蹤下，六成以上會復發，因此手 術後馬上進行輔助治療 ( 包括放射線治療 )，可
能有幫忙。
2. 手術後有不良病理特徵的病人，應該被告知接 受輔助性放射線治療，相較於未接受輔助治療 的病人，可降低PSA 復發、局部復發、及臨床 惡化的風險，但是對於轉移的發生率，以及存 活率的影響則不明確。兩個隨機分組研究在轉 移率及存活率的分析上，接受或不接受輔助性 放射線治療有不一致的結果。
3. 醫師應該提供輔助性放射線治療的建議，給予 手術後有不良病理特徵的病人，因為輔助性放 射線治療，會降低PSA 復發及局部復發率。
補充說明：輔助性放射線治療的最後決定，應 該透過多專科團隊，考量病人全面身體心理環 境狀況，並與病人及家屬充分討論後做出決定。
三個隨機分組研究 (SWOG8794、EORTC22911、
ARO96-02) 都顯示，手術後輔助性放射線治療，
可以降低PSA 復發率，前兩個研究也顯示，輔 助性放射線治療，可降低日後任何挽救治療 ( 荷 爾蒙治療或放射線治療) 的使用率，而 SWOG 研究更顯示，輔助性放射線治療降低轉移率及 增加存活率，但另外兩個研究則沒有達到這個 功效。研究的次群組分析中也發現，手術後 PSA 從未降低到 0.2 ng/mL 以下的病人，輔助性 放射線治療仍可降低PSA 復發率。
4. 攝護腺根除手術後的病人，應該被告知 PSA 復 發與日後的轉移率及死亡率有關，醫師也應該 手術後定期檢測PSA 數值，以及早發現 PSA 復 發，儘早給予挽救治療。
( 手術、放射線治療)局部治療 5. 臨床醫師應該定義 PSA 復發 ( 或稱生化復發 ) 為
手術後PSA 數值仍高於 0.2 ng/mL，或手術後 PSA 再度上升至超過 0.2 ng/mL，並有至少兩次 都超過0.2 ng/mL。
補充說明：定義PSA 復發的原因，在於有一定 的標準，來針對復發討論治療對策，如挽救性 放射線治療。研究也顯示，接受挽救性放射線 治療的病人，若在PSA 較低時就開始治療，比 PSA 高的病人預後較佳。然而也有研究指出，
約有8.8% 的病人，手術後雖有超過 0.2 ng/mL 的PSA 數值，但仍能維持此超標 PSA 十年以上，
卻沒有臨床上復發跡象。因此，在復發的PSA 定義數字之外，醫師能要根據病人的病理特徵 或其他危險因子，加以判斷及討論治療對策。
6. 手術後病人有復發時，可以考慮重新分期檢查 可能的復發位置 ( 是局部復發或遠端轉移 )。
7. 醫師應該提供挽救性放射線治療的建議，給予 手術後PSA 復發，或局部復發，但沒有遠端轉 移的攝護腺癌根除手術後病人。
補充說明：前面段落提過SWOG 8794 及 EORTC 22911 的兩個隨機分組研究都顯示，手術後 PSA 數值超過復發標準 (0.2 ng/mL) 的病人群，接受 挽救性放射線治療，比未接受者有較佳的PSA 控制率。另外兩個觀察性回溯研究也報告，手 術後PSA 復發或局部復發的病人，接受挽救性 放射線治療，分別降低了90% 的局部復發率及 75% 的轉移率，並減少了日後荷爾蒙治療的使 用率，但沒有造成存活率的差別。然而高葛里 森分數、高腫瘤T 分期、儲精囊腫瘤侵犯，和 腫瘤膜外侵犯等高危險群病人，即使接受了挽 救性放射線治療，預後仍較非高危險群病人差。
即使研究顯示，挽救性放射線治療有助於減 少PSA 復發及轉移，但是對於多樣化的手術後 PSA 復發，如手術後多年才 PSA 復發，PSA 上 升速度極為緩慢，或因為同時存在的其他疾病，
導致存活時間不長的病人，挽救性放射線治療 是否仍如研究中呈現的功效，則較不確定，並
且要衡量放射線治療可能伴隨的性功能、泌尿 道及腸道副作用的風險，來評估最合適的PSA 復發治療決定。
8. 手術後 PSA 復發的病人，應該被告知，在 PSA 復發數值較低時，給予挽救性放射線治療，功 效較佳。
補充說明：有研究顯示，PSA 復發數值每增加 0.1 ng/mL，才接受挽救性放射線治療，會減少 2.6% 的復發控制率。另外一個整理性研究也顯 示，PSA 每增加 1 ng/mL，則會降低 18.1% 的五 年疾病控制率，SWOG 8794 研究也分析出，挽 救性放射線治療前PSA≤1 ng/mL 的病人，治療 後PSA 的控制較好。
9. 病人應該被告知，挽救性放射線治療，雖然可 能可以控制癌症的復發，但是也可能有短期及 長期的泌尿道、腸道，及性功能的副作用。
補充說明：放射線治療中的急性副作用，多數 是輕微且可回復的，嚴重而需要複雜處理或住 院的情形不到5%，療程結束 90 天以後的長期 副作用，在手術後放射線治療的病人中，泌尿 道副作用多於腸道副作用。近年來新式的放射 線治療技術，如強度調控放射治療 (IMRT)，可 大幅減少這些長期副作用的發生率，使泌尿道 副作用降低至16.8% 以下，腸道副作用降低至 4% 以下。特別要告知手術後接受放射線治療的 病人，他們的尿失禁比率，並不會因為接受放 射線治療，而比手術本身引起的尿失禁比率增 加。但是手術後放射線治療，對性功能的影響 則較不明確，部分原因是手術本身已經造成相 當比例的性功能喪失或減弱。
在手術後是否加入放射線治療，不論是輔助性 或挽救性，都要全面性評估病人基本健康狀況，其 他疾病對預期壽命的影響，手術病理特徵的風險因 子，PSA 復發的速度與數值，放射線治療對生活品 質的可能干擾，來衡量整體的治療效益，才能做出 最合適的治療決定。
26. Might Men Diagnosed with Metastatic Prostate Cancer Benefit from Definitive Treatment of the Primary Tumor? A SEER-Based Study
Eur Urol 2014; 65: 1058-66.
點評導讀專家：周利群
文章類型 原著
研究設計 回顧性大型健康數據分析
研究族群 2004~2010 年 美 國 SEER 資 料 庫 中 8,185 例 M1a~M1c 的 轉 移 性 攝 護 腺 癌 (metastatic prostate cancer) 病人
研究組別
攝護腺根除術 (radical prostatectomy, RP) 組 (N=245) 攝護腺近接治療 (brachytherapy, BT) 組 (N=129)
無手術或放射線治療 (no surgery or radiation therapy, NSR) 組 (N=7,811)
平均追蹤 16 個月
結論
對於轉移性攝護腺癌病人，局部治療 (RP 和 BT，特別是 RP) 相對於 NSR 有明顯的存活優 勢。年齡、腫瘤分化程度、攝護腺局部分期、PSA 濃度、淋巴結轉移和腫瘤轉移範圍，
是預測攝護腺癌死亡率的獨立危險因子 隨著技術的進步，一系列實體腫瘤 ( 包括腎 癌、卵巢癌) 的研究顯示，在轉移癌病人中，原 發 病 灶 接 受 局 部 根 除 性 治 療， 能 使 病 人 存 活 顯 著獲益。因此，對於轉移性攝護腺癌 (metastatic prostate cancer) 病人，局部採用根除性手術或放射 線治療能否使病人存活獲益，就十分值得探索。
在本研究中，作者回顧分析了2004~2010 年，
美國SEER 資料庫中 8,185 例診斷為 M1a~M1c 的轉 移性攝護腺癌病人，將病例分為做過攝護腺根除術 (radical prostatectomy, RP) 組 (N=245)、攝護腺近接 治療 (brachytherapy, BT) 組 (N=129)、及無手術或 放射線治療 (no surgery or radiation therapy, NSR) 組 (N=7,811)，追蹤中位數 16 個月。由於是回顧性研 究，三組的病例數和基本臨床病理特徵是不均衡 的，且有顯著統計學差異；例如：能接受RP 或 BT 病人之PSA 較低、年紀較輕等，這一點在我們探 討其研究結論時，需要特別注意。
本 研 究 結 果 顯 示，RP 組、BT 組 和 NSR 組 之 5 年總存活期 (OS) 分別為 67.4%、52.6% 和 22.5%
(P<0.001)，5 年預測疾病存活期 (predicted disease- specific survival, DSS) 分 別 為 75.8%、61.3% 和 48.7% (P<0.001)。相對於 BT 組，RP 組預後危險比 值 (HR) 下降更為顯著。進一步針對局部治療 (RP 或 BT) 的病人進行分析，年齡、腫瘤分化程度、局部 分期、PSA 濃度、淋巴結轉移和腫瘤轉移範圍，是
攝護腺癌死亡率的獨立危險因子。在接受局部治療 的病人中，當上述危險因子≤2 個時，其預後優於 NSR 組病人；但當危險因子達到 3 個時，其預後與 NSR 組就無顯著差異了。對於有遠端轉移的病人，
接受局部治療較無局部治療者，可見癌症死亡率顯 著降低。這些結果顯示，對於轉移性攝護腺癌病 人，局部治療 ( 特別是 RP) 相對於 NSR 有明顯的存 活優勢。
近年來，有關轉移性攝護腺癌之局部根除性 治 療 的 研 究 逐 漸增 多。 另外2 項來自 SEER 資料 庫的研究均顯示，RP、BT 及強度調控放射線治療 (intensity-modulated radiation therapy, IMRT)，可顯 著改善病人的總存活期 (Cancer Epidemiol 2014; 38:
435-41; J Urol 2015; 194: 378-85)。這些源於 SEER 資 料庫的研究，都是基於臨床實際的族群研究。德國 一項61 例病人的對照研究顯示，採用 RP 治療的 轉移性攝護腺癌病人，比僅接受雄性素抑制療法 (ADT) 的病人，在無疾病惡化存活期 (PFS) 及攝護 腺癌存活期 (CSS) 上有顯著優勢，但 OS 無顯著差 異 (J Urol 2015; 193: 832-8)。
相 反 地， 在 美 國SWOG 9346 研 究 中， 僅 採 用 傳 統ADT 治 療， 不 對 攝 護 腺 進 行 局 部 治 療，
侷 限 疾 病 (minimal metastatic disease) 和 廣 泛 疾 病 (extensive metastatic disease) 病 人 的 平 均 存 活 時間，分別為6.9 年和 4.4 年，5 年存活期分別為
( 手術、放射線治療)局部治療 60~70% 和 50~60% (N Engl J Med 2013; 368: 1314-
25)。因此，僅以 ADT 治療的療效，似乎並不輸於 本篇SEER 研究中，接受局部根除性治療病人的療 效。這顯示被選入臨床研究和臨床實際治療的轉移 性攝護腺癌病人，可能存在差異。被選入臨床研究 的病人，其一般狀況可能更好，醫師的關注度可能
更高，治療可能更為專一。基於在非前瞻性的回顧 性研究中，不同治療方法選入的病例，其臨床病理 資料並不匹配，所得出的結論於臨床應用時，需慎 重考慮。對於轉移性攝護腺癌病人，局部根除性治 療能否改善預後，仍需透過設計更嚴謹的前瞻性隨 機對照臨床試驗加以論證。
27. Proton Beam Therapy (PBT)
ASTRO Model Policies 2014; May 20.
點評導讀專家：成佳憲
文章類型 美國放射腫瘤學會 (ASTRO) 針對質子射束治療 (PBT) 發佈的治療模式介紹及保險給付建議
結論 攝護腺癌的PBT，被分類為第二組適用疾病，表示其仍有待更多比較性醫學證據佐證其
優勢
這份由美國放射腫瘤學會 (ASTRO) 發佈的治療 模式政策文件 (model policies)，內容涵蓋質子射束 治療 (PBT) 的原理、治療流程、劑量設計驗證，及 各種可應用的疾病種類的治療實證與保險給付建 議，其中包括攝護腺癌。本篇點評也僅針對攝護腺 癌的部分加以說明。
PBT 是一種由帶正電核粒子 ( 質子 ) 形成的放 射線射束，以順形方式，執行體外放射線治療。
PBT 的設備已經獲得中國、美國、日本等多國核准 使用。相較於廣泛使用於臨床放射線治療的光子射 束 (photon beam)，PBT 射束經過的身體路徑上有 更低的劑量累積，使高劑量放射線更集中於腫瘤區 域，減少周圍正常組織的劑量，進而減少放射線治 療的副作用。PBT 射束最有名的物理特性，是其在 指定的身體深度，才釋放出最高劑量。這個最高劑 量曲線，被稱為布拉格峰 (Bragg peak)，經過了這 個高劑量區後，劑量驟降至極低或零，以減少腫瘤 附近正常器官的放射線傷害。
PBT 的治療流程，如一般光子射束放射線治療 一般，包括在治療姿勢體位下的電腦斷層模擬攝影 定位準備；放射腫瘤科醫師在定位影像下，勾劃腫 瘤靶體積及周圍正常器官；依據病情決定放射線劑 量，並以PBT 專屬的電腦計劃系統，設計 PBT 射 束方向，及劑量分佈範圍，來達到高劑量涵蓋腫瘤 的目的；以及正式治療前的劑量驗證步驟。
PBT 的治療模式，分為散射型 (scattering) 及掃 描型 (scanning) 兩種，散射型使用振盪模式，將射 束打散，再以機械性吸收輔具，將劑量整平。掃描 型PBT 則以磁性方式將劑量掃描至腫瘤區域。由於 PBT 的高劑量更精準給予到體內更小更窄的區域，
因此必須很準確的執行到正確的位置，PBT 治療機 上也多搭配有同步的X 光或電腦斷層影像導引設 備，在執行PBT 治療時，監控核對身體位置正確性。
因為PBT 放射線治療，遠比一般常用的光子 射束三維順形放射治療，及強度調控放射治療複雜 且昂貴，使用PBT 放射線治療前，務必要檢視病 情及腫瘤位置，必須符合下列要件：
1. 腫瘤靶區非常鄰近正常器官，而需要腫瘤放射 線劑量與旁邊的正常器官間的陡降，來避免副 作用。
2. 大治療區域內的劑量，高低不均勻性，必須以 PBT 來均勻化，以減少劑量熱點對正常組織的 傷害。
3. 治療區域內的正常器官，無法以一般光子射束 放射線治療達到，必須以PBT 治療，避免正常 組織副作用的設計。
4. 治療區域先前已接受過放射線治療，必須以 PBT 治療，才能達到累積劑量不會超過正常組 織的安全忍受劑量。
這份文件將可以PBT 應用放射線治療的疾病 種類分成兩組，第一組是醫學實證已經有足夠證 據，及文獻資料足以支持PBT 使用的好處及必要 性；第二組則是醫學實證上比較性資料，仍不足以 充分佐證使用PBT 放射線治療，確實優於一般的 光子射束三維順形放射治療或強度調控放射治療。
這樣的醫學實證不足，也使得有保險給付PBT 放 射線治療的國家，對第二組的疾病種類，如攝護腺 癌，多採不給付的方式。
攝護腺癌被分類在第二組，也就是醫學實證仍 不足以支持PBT 治療，較一般光子射束放射線治療 好，仍有待更多進行中的比較性研究結果，來顯現 PBT 的臨床優勢。目前世界各國廣為使用於攝護腺 癌的放射線治療，仍然是強度調控放射治療，或組 織插種近接放射治療 (brachytherapy)，而非 PBT 放射 線治療。以點評人的觀點來看，攝護腺癌治療成效 的關鍵，並不是只有放射線治療，還有荷爾蒙治療 方面的共同參與，而強度調控放射治療，已成功地 將放射線劑量提升，並減少副作用，因此PBT 放射 線治療要在比較性研究中勝出，並不容易，而攝護 腺癌病人選擇放射線治療時，可能仍然是強度調控 放射治療能兼顧療效、副作用及花費的最合適選擇。
