內容分為：一、 運動對藥物動力學的影響

第貳章 文獻探討

本章針對非類固醇消炎藥、肌肉損傷以及非類固醇消炎藥劑使 用在肌肉損傷之國內外相關研究報告來作文獻探討。內容分為：一、

運動對藥物動力學的影響。二、非類固醇消炎藥；三、運動引起的肌 肉損傷；四、非類固醇消炎藥與運動引起的損傷：五、本章總結等五 部份。

第一節 運動對藥物動力學的影響

藥物動力學涵蓋藥品的吸收、分布、代謝與排泄。運動時肌肉 組織為了因應氧需求量的增加，必須增加肌肉組織的血流；而肝、腎、

腸胃等活動量較少的臟器周圍血流量將減少。且運動中肌肉的血流增 加量隨最大攝氧量增加而增加；反之，運動中內臟血流量則與最大攝 氧量的增加呈線性關係的減少(Rowell,1974 ; 1986)。

口服藥物會受到胃排空速率與小腸吸收速率等因素之影響。一 般預期運動所導致內臟血流量減少將延緩口服藥物的吸收。但 Ylitalo 等 (1977) 發 現 健 康 受 試 者 經 4 小 時 的 運 動 後 sulphamethizole ，

doxycycline 和 tetracycline 等藥物在體內的吸收速度反而增快。

運動時從脂肪組織釋放出游離脂肪酸(free fatty acids; FFAs)，會 增加血液中 FFAs 的濃度(Ylitalo & Hinkka, 1985; Marsh et al., 1983)。

研究指出 FFAs 會將藥物從原本與體內白蛋白(albumin)的鍵結點取代 出來，而影響到使用藥物時的藥物動力學(Spector & Santos, 1973)。

但 Ylitalo 與 Hinkka (1985) 卻 認 為 長 時 間 的 劇 烈 運 動 對 於

sulphadimidine 這種對白蛋白親和性較高的藥物之藥物動力參數並沒 有太顯著的影響。雖然有研究指出運動中增加的游離脂肪酸會取代藥 物與血漿蛋白之鍵結，但在臨床實驗上並未發現對藥物分佈有明顯的 影響。

運動影響藥物的代謝是隨著藥物本身的代謝特性而不同。運動 會減緩高肝臟清除速率(flow-limited)藥物的代謝速率(Rosenbloom &

Sutton, 1985)，對於低肝臟清除速率(capacity-limited)的藥物則無影響 (Schwartz et al., 1974)。

大部分的藥物是由腎臟排出體外。運動對藥物排泄的影響，除 了運動所導致的腎臟血流減少及尿液排泄抑制外，還受到藥品本身物 理、化學性質的影響。另外，運動所造成之尿液 pH 值下降，會促進 酸性藥物在腎小管之再吸收，而減緩藥物之排泄。

運動也會影響許多藥物的藥物動力學，剛開始從事運動的時候 又同時使用藥物時應更加注意，使能發揮預期的療效。運動所造成的 藥物動力學改變，對藥物治療上的影響是不容忽視的。

第二節 非類固醇抗炎劑

自 1899 年開始使用阿斯匹靈(aspirin)至今，非類固醇類消炎劑

(DSAID) 在臨床上已經使用超過一百年。一直到七十年之後，這類 藥品的抗發炎作用才被 Vane (1996)弄清楚；就是因為抑制急性發炎 物質前列腺素 E₂ ( prostaglandin E2; PE2 )的合成所致。PE2與環前列素

(prostacycin, PGI2 )是一種強力的血管舒張素，與組織胺(histamine )及 緩激肽(bradykinin )相互偕同，引起發炎的典型症狀—紅、腫、熱、

痛。

一、NSAIDs 的作用機轉(Mechanism of NSAIDs)

大多數臨床所使用的 NSAIDs 其主要作用機轉，是與花生四烯酸 (arachidonic acid ) 競爭環氧酶(cyclooxygenase; COX ) 而抑制前列腺 素的合成(圖 2-1 )，這也是 NSAIDs 用於臨床的主要治療效果。特別 是 aspirin 抑制 PGE2 的合成，是以不可逆的方式將 COX 乙醯化

(acetylation )。所以 Aspirin 的效用會一直持續到新合成的 COX 出現 後才漸漸消失。正因為 NSAIDs 抑制 COX 因此而產生眾人所熟悉的 副作用。

二、NSAIDs 的副作用(Adverse effect of NSAIDs)

NSAIDs 最常見的副作用是胃潰瘍，有些人甚至還會引發胃穿 孔、胃出血。若是如此，病人就必須要住院，可能也會因此而死亡。

腎毒性是 NSAIDs 另一個副作用。因為 NSAIDs 抑制前列腺素的 合成，而前列腺素卻是舒張腎臟血管的一個重要因子。Farquhar 等

(1999)認為，若有人在從事衰竭運動前服用 NSAIDs，將使腎臟血流 不足而造成腎臟的傷害。Henry 等(1997)還提醒，老人家體內的前列 腺素合成不足，更應注意 NSAIDs 所引起的傷害。

NSAIDs

Thromboxan-A2

Prostaglandins PGE2

PGD2

Prostacyclin synthase Thromboxane

synthase Prostaglandin

isomerase

Phospholipase-A2

Cyclo-oxygenase

Phospholipids

Arachidonic acid

Prostacyclin (PGI2)

圖 2-1：NSAIDs 抑制 PG 之生合成。

Endoperoxides

使用 NSAIDs 所引起的肝功能障礙比較少見，據 Hernandez-Duaz 等(2001)的觀察，每年每十萬個使用者少於五個病例發生。這多半是 同時並服肝毒性的藥品所致。

Page 和 Henry 等(2000)認為服用 NSAIDs 還有可能引起鬱血性心 衰竭(congestive heart failure )的風險。可能是這些藥品增加血管的阻 力，病人又同時併服治療心血管疾病的藥品；如利尿劑和 ACE 抑制 劑(angiotensin converting enzyme inhibitors)等。因此，雖然 NSAIDs 不至於引起鬱血性心衰竭，但是在某些心血管疾病的特殊族群，使用 NSAIDs 要 特 別 小 心 。 此 外 NSAIDs 還 會 因 抑 制 血 栓 素 A2 ( thromboxan-A2)的合成，使血小板不易凝集，而造成凝血時間延長。

NSAIDs 的另一個大問題是廣泛的被大眾使用，因此被誤用與濫 用的機會便大大的增加，尤其是年紀漸長的老人家。1998 年 Griffin 就估計，老年人在醫院、診所中所開立的處方中大約就有 40% 含有 NSAIDs，這還沒有將自行到藥局購買的估算在內。

三、環氧化酶的異構物(The isomer of cyclooxygenase )

Pairet 等(1989)發現許多細胞都可能含有二種 COX，一種為組成

酵 素 (constitutive enzyme ) ； 另 一 種 會 受 到 發 炎 刺 激 物 ( 例 如 lipopolysaccharide, LPS 或細胞激素 cytokines)誘發，且對糖皮質固醇

(glucocorticoid )的抑制很敏感。1991 年 Sirois 和 Richards 分離出 COX 的兩種異構物( isomer)；COX-1 和 COX-2。1996 年 Vane 和 Botting 認為此二種異構酶都可以將花生四烯酸轉化成前列腺素。COX-1 普 遍存在於大部分的組織中，以調節正常細胞的活性。COX-1 使內皮 細胞或胃部黏膜釋放前列腺素，對於維持胃黏膜的完整及腎臟功能特 別重要。若 COX-1 受到抑制，則胃黏膜及腎臟將無法維持正常功能。

而 COX-2 主要是可誘導的酵素，它在組織受傷部位合成前列腺素，

與酸痛及發炎有關。所以只要能抑制 COX-2 的發炎、酸痛作用，而 不影響 COX-1 對胃黏膜的保護作用，就可以減少對胃及腎的副作用 且達到抗發炎作用。

大部分市售傳統的 NSAIDs 都不具專一性的抑制 COX，各種消 炎劑對 COX-1 或 COX-2 的親合力各有不同。前面所提到 NSAIDs 的 副作用都是因為抑制 COX-1 所造成。目前在臨床上經常使用的

NSAIDs，例如 piroxicam, indomethacin 和 aspirin 等，對 COX-1 特別 具有親合力，因此這些藥品也比較容易引起胃與腎臟的問題；而

diclofenac, naproxan 和 ibuprofen 則較少有胃不適與腎毒性，這是因為 這些藥品比較傾向抑制 COX-2。過去 NSAIDs 是以結構式的不同來分 類，各類組間化學結構的差異極大，藥物化學家將它們至少分為八大 類，但每一大類中的各個藥品對 COX-2 的親和力並不全然相同。自

從發現了 COX-2 之後，漸漸的就以其對 COX-2 的選擇性來分類。評 估藥品對 COX-2 的親和力一般都以 COX-2 的 IC50/COX-1 的 IC50

( IC50 指的是抑制 50%酵素活性所需要的藥物濃度)來表示。比數越 低，表示對 COX-2 的選擇性越大。

表 2-1 列出常用之 NSAIDs 對 COX-2/COX-1 之選擇性：

表 2-1、NSAIDs 不同的 IC₅₀值

NSAIDs COX-2 IC50

(micromole/liter)

COX-1 IC50

(micromole/liter)

Ratio

COX-2/COX-1 Meloxicam 0.0019 0.00577 0.33

Diclofenac 0.0019 0.000855 2.2 Piroxicam 0.175 0.00527 33

Tenoxicam 0.322 0.021 15 Indomethacin 0.00636 0.00021 30 Tenidop 47.8 0.393 122 實驗室以天竺鼠(guinea pig)腹膜巨噬細胞模式所測量的各種 NSAIDs 不同的 IC50

值。COX-2/COX-1 比值愈小，表示選擇性抑制 COX-2 的效果大於 COX-1，因此 胃腸道的副作用也比較少。(本表取自 Engelhardt 等，1996)。

四、Meloxicam，一種具有 COX-2 選擇性的 NSAID

Meloxicam 的化學結構與 piroxicam 或 tenoxicam 相似，同屬 enolic acid 類的衍生物。抗發炎的作用機轉也與其他 NSAIDs 一樣，因為抑

制 COX 的作用，阻斷前列腺素合成而抑制發炎反應。體外實驗與動 物實驗的結果，顯示 meloxicam 對 COX-2 可能比較具有選擇性抑制 作用。1995 年在德、法等歐洲國家上市時，宣稱是第一個具有 COX-2 選擇性的 NSAIDs，但美國藥物食品管理局卻因其臨床證據不完備而 未核准它在美國上市。因為 meloxicam 在高劑量時對 COX-1 也有抑 制作用，所以有些國家如荷蘭等，要求修正其促銷廣告將「selective COX-2 inhibitor」修正為「preferential COX-2 inhibitor」。

1998 年，二個大型研究團隊比較 meloxicam 與 diclofenac 及 piroxicam 對 治 療 類 風 濕 性 關 節 炎 的 療 效 。 Hawkey 等 (1998) 在 MELISSA (The Meloxicam Large-scale International Study : Safety Assessment ) 的臨床實驗，以 9323 個大於 65 歲的退化性關節炎病人 進行雙盲隨機對照，結果認為每天 7.5mg meloxicam 與 diclofenac

100mg 長效錠在治療 28 天之後其效果相當。且 meloxicam 引起的腸 胃不適也顯著的比 diclofenac 為少(13% vs 19% ; p<0.001)。

Dequeker 等(1998)的研究團隊 SELECT (the Safety and Efficacy Large-scale Evaluation of COX- inhibiting Therapies)其臨床實驗的結 果也大致相同。比較口服 7.5mg meloxicam 與 20mg piroxicam 治療關 節炎的效果相同，卻有較少的腸胃不適(10.3% vs. 15.4%, p<0.001)。

口服單一劑量 meloxicam 30mg 與靜脈注射 30mg 比較，生體可

用率約為 89%，即使早餐進食富含脂肪(含脂量 75 公克)的飲食，也 不受食物影響。穩定狀態下的藥品分布體積(volume of distribution ) 約在 10 公升左右。在治療劑量下 meloxicam 與血漿蛋白的結合率高 達 99.4%，口服單一劑量在滑囊液中的濃度約為血漿中的 40-50%。

大於 99%的 meloxicam 在肝臟被氧化代謝成不具藥理活性的代謝產 物，肝臟中的細胞色素(cytochrome ) P-450 扮演極重要的角色。代謝 產物一半經由尿液排除，一半由糞便排除。排除的半衰期(elimination half life )約 15-20 小時。

第三節、運動引起的肌肉損傷

運動引起的肌肉損傷是因身體活動所引起最常見的現象，所表現 的徵狀就是肌肉酸痛與肌力衰退。Armstrong 等(1983)說明，若從事 激烈的，尤其是不熟悉或新的運動技巧，肌肉酸痛將更形激烈。Roth 等(1999)甚至還認為年長者受傷的程度與恢復的時間，都將比年輕人 嚴重且長久。

一般來說，運動引起的肌肉酸痛可以分為急性肌肉酸痛與慢性

(遲發性)的肌肉酸痛二種。急性的肌肉酸痛有別於肌肉拉傷，而是指 因肌肉在運動中或運動剛結束後的一段相當短的時間內所發生的酸 痛，作用肌用力時形成血流的中斷，在暫時性缺血的情況下使得代謝

產物無法清除，而堆積在肌肉中，進而刺激到痛覺接受器，而造成的 肌肉酸痛現象。只有肌肉作激烈或長期的活動下才會發生，肌肉活動 一結束肌肉酸痛即消失。通常，急性的肌肉酸痛會伴隨肌肉僵硬的現 象。

肌肉慢性酸痛往往發生在訓練後的 24-48 小時之間。肌肉慢性酸 痛的程度與肌肉收縮的形態有關，離心收縮最容易形成肌肉的慢性酸 痛，等張收縮最不顯著。肌肉有慢性酸痛的情形出現時，肌力將明顯 下降。

肌肉慢性酸痛的理論：(1)組織牽引理論：肌肉損傷而起( Newham 等，1983)。(2)肌肉痙攣理論：肌肉的反覆性抽筋而起(Berry 等，1990)。

(3)結締組織傷害理論：肌肉的結締組織受傷(如肌腱)而起(Edwards 等，1977)。事實上，肌肉的慢性酸痛是肌肉的損傷分裂所形成 ( Schwane 等，1983；Roth 等，1999)。

肌肉在用力時被強行伸展稱為離心收縮(eccentric contraction )。

日常生活中的身體活動，或多或少都有可能涉及肌肉的離心收縮。例 如下樓梯、下坡跑、放下沉重的啞鈴、仰臥起坐中身體下降的部分，

或對抗來自較強對手之阻力的動作，如摔角、美式足球的攔截等。雖 然離心收縮運動所需要的能量比向心運動來得少；在肌肉收縮時，所 徵召參與收縮的肌肉纖維數量也比較少，但是所產生的力量卻比較大

(Clarkson 等，1992)。因此，對每一條肌肉纖維而言，因所承受的力 量比較大，相對的就比容易造成機械性的挫傷。

之前曾經說明，造成肌肉酸痛的解釋一般包括乳酸積聚、肌肉 痙攣及肌肉損傷等。不過，前二者目前都被認為不大可信，而肌肉損 傷造成肌肉酸痛則較有科學根據。部分研究顯示，構成肌肉酸痛的動 作可以引起肌纖維膜( muscle fiber membrane)及收縮元件的局部損 毀 ， 受 損 的 肌 肉 會 釋 放 出 如 緩 肽 素 ( bradykinin ) 、 組 織 胺

( histamine )、前列腺素( prostaglandin)及血清張力素( serotonin)等的刺 激物( Fock & Mense, 1976; Kumazawa & Mizumura, 1977)，進而刺激 到肌肉內專責接收酸痛信息的神經末梢，於是便有肌肉酸痛的感覺。

此外，肌肉損傷很多時亦會引起肌肉組織的腫脹，由此所產生的壓力 亦會刺激到上述的神經末梢，引起肌肉酸痛。

因運動引起肌肉損傷的初期，伴隨而來的是發炎反應。發炎反應 所扮演的角色，為的是要除去受傷的組織，或者修復並適應接下來的 運動( MacIntyre 等, 1995; Tidball, 1995)。在肌肉收傷的初期，磷酸脂 酶 A2 ( phospholipase-A2 )便與在細胞膜上的磷脂質( phospholipids)作 用，產生花生四烯酸( arachidonic acid )。環氧化酶( COX )則進一步與 花生四烯酸作用形成環內過氧化物( endoperoxides)，再經前列腺素異

構酶(prostaglandin isomerase )作用形成穩定狀態的各種前列腺素

(prostaglandins; PG )( Malmsten, 1986 )。前列腺素 E2在發炎的過程扮 演極重要的角色，因為 PGE2增加血管的通透性，使富含蛋白質的滲 出液進入組織、活化痛覺傳入神經元(type IV afferent neurons )，將鈍 的(dull )瀰漫性的(diffuse )酸痛傳到更高的神經中樞、並且激發蛋白 質分解(proteolysis ) ( Ferreira, 1972; Rodemann 等,1982 )。腫脹

(swelling )的發生原因，則是因為肌纖維膜(sarcolemma )結構性的損 傷，血管的通透性增加，加上發炎的過程 PGE2 使滲透壓增加所致

(Ebbeling 等，1989；Peeze Binkhorst 等，1990)。如此，蛋白質分解 加上肌纖維膜的受傷部，更會吸引中性球(neutrophils )，淋巴球

(lymphocytes )與單核球(monocytes)的聚集，單核球穿透血管壁後就轉 化成巨噬細胞(macrophages )。這些因素都能刺激前列腺素的產生。

過去一般的觀念認為肌肉受傷的初期 24-48 小時之間，發炎反應 之後便是伴隨著肌肉功能或肌力的喪失。但是最近的研究資料並不支 持這種看法(Warren 等，2002 )。他們認為運動所引起的肌肉損傷的初 期最主要的是因為興奮—收縮偶合(excitation-contraction coupling )的 改變。興奮—收縮偶合指的是肌肉細胞膜上的動作電位興奮，導致橫 橋(cross-bridge )活化的系列過程。現階段，學者收集眾多證據( Warren 等，1993, 1999, 2002；Balnave 等，1997；Ingalls 等，1998)形成的假

說認為，興奮—收縮偶合衰竭的部位，是在 T 管電位感應器(transverse tubule voltage sensor )或在鈣離子釋放通道區(Ca²⁺ release channel region )裏。因此，他們認為運動引起的肌肉傷害最初三天，肌力衰減 的最主要原因是興奮—收縮偶合衰竭；肌纖維機械性瓦解或移除受損 的肌肉蛋白則屬比較次要因素。但是必須注意的是，這些解釋只是假 說，因為大部分的研究都是以動物為受試者，能否適用於人類，還必 須更進一步的探究。

綜合上述，肌肉重複離心收縮之後，證據顯示肌纖維受傷，興奮—

收縮偶合系統也將衰竭。緊接著，在 24-48 小時之內是發炎的過程。

此後數天至數週，發炎逐漸消褪，酸痛漸減，肌肉完全修復。

第四節、非類固醇消炎藥與運動引起的肌肉損傷

一、非類固醇消炎藥對運動引起的肌肉損傷的影響

以非類固醇消炎藥作為預防性的因運動引起的肌肉損傷，近十幾 年來逐漸引起眾人的興趣，並帶領新的一波研究風潮。Donnelly 等 (1990)以 32 個 18-30 歲未經訓練的男性受試者，在跑步機上作下坡跑 45 分鐘。受試者服用 ibuprofen 600mg 或安慰劑各一日二次。結果推 論 ibuprofen 並不適合治療延遲性肌肉酸痛(DOMS )。

Hasson 等(1991)以四組未經訓練的受試者，每組五人各有男女。

以 ibuprofen 400mg 一日三次給予預防組(運動前四小時開始服藥)、治 療組(運動後 24 小時開始服藥)、安慰劑組(給予安慰劑)及控制組(實 驗過程無任何操弄)。結果顯示 ibuprofen 並無法預防 creatine kinase 自肌肉釋出，但在投藥後 24 小時後，可以有效的減少酸痛並增進肌 肉的運動表現。

Bourgeois 等(1998)以 8 個受過中等程度訓練(每週二次阻力及有 氧訓練)的男性受試者作 85 % RM 的膝關節彎曲。運動前四小時服 500mg naproxen 腸溶錠或安慰劑，運動後每 12 小時又各服一次，共 5 個劑量。結果 naproxen 不影響 creatine kinase 的上升，對肌肉酸痛 也沒有影響。他們推論對受過中等程度訓練的受試者而言，在阻力訓 練之後 24 小時 creatine kinase 的升高，似乎與急性肌纖維發炎無關。

Semark(1998)等以 25 個英式橄欖球(rugby)及草地曲棍球(field hockey)球員為受試者，年齡 19 ± 3 歲。以下肢彈跳(drop-jump )來引 發延遲性肌肉酸痛(DOMS)。實驗組 13 人於運動前 12 小時各貼含 40

mg flurbiprofen 貼劑，並且每 12 小時更換一片，實驗全程共天 5 片。

控制組 12 人同時貼安慰劑。結果 flurbiprofen 貼劑無法減輕運動引起 的肌肉酸痛，推測原因可能是貼劑經皮吸收的藥品到達受傷部位濃度 不足。

1998 年，另一組研究人員 Pizza 等以十個坐式生活的男性為受試 者，以伸臂離心收縮引發肌肉酸痛。各人於運動前五日即開始口服

ibuprofen 800 mg 每日三次，並持續服用到運動後恢復期的 10 天。結 果顯示 ibuprofen 對等長收縮肌力、肌肉酸痛及手臂彎曲角度的影響 不顯著；但在運動後三天，creatine kinase 的活性卻有明顯降低。

2000 年，Barlas 等以男女各 30 人為受試者，隨機分派至五組，

每組各 12 人，以伸臂離心收縮引發肌肉酸痛。控制組，不給藥；安 慰劑組，給乳糖錠劑；可待因組，給 60 mg codeine；普拿疼組，給

1000 mg paracetamol；阿斯匹靈組，給 900 mg aspirin，於運動前 90 分鐘投藥。結果顯示各種止痛藥對運動所引起的肌肉酸痛並無顯著效 果。

2001 年，Sayers 等以 75 個男性為受試者，以伸臂離心運動引發 肌肉酸痛。排除 27 位受試者運動後只有輕微肌肉酸痛，總共有 48 位 受試者完成實驗。受試者隨機分派為四組，每組 12 人：控制組，不 運動也不服藥；安慰劑組，離心運動且口服安慰劑；處理 100 組，離 心運動加口服 100 mg ketoprofen；處理 25 組，離心運動並口服 25 mg

ketoprofen。結果與安慰劑比較，ketoprofen 不影響肌電圖的活性，但 可以降低運動後的肌肉酸痛，同時也促進最大等長收縮力量(maximal isometric force; MIF )。另外，處理 100 與處理 25 組各減少了 10%與

19%的肌肉酸痛；並各增加了 16%與 9%的最大等長收縮力量(MIF)。

2001 年，Baldwin 等以 15 位健康老人為受試者(55-64 歲；10 位 男性，5 位女性)，以單腿伸腿作離心運動引發肌肉酸痛。運動後立即 口服 220 mg naproxen 或安慰劑(蔗糖)，每 8 小時服一次，每日劑量

660 mg，共服用 10 天。三週後，另一腿重複上述運動與服藥。結果 顯示，在服藥的第三天，受試者的肌肉酸痛、肌力下降及肌肉受傷程 度都有明顯的改善。

林威秀(1998)比較按摩、伸展、meloxicam 對延遲性肌肉酸痛的 影響，以負重半蹲運動來誘發股四頭肌的酸痛，於運動後 2、24、48 及 72 小時各服 meloxicam 7.5mg 一個劑量。結果發現無論在運動後 肌肉酸痛的緩解、ROM 或血液中 CK 值的下降趨勢都優於控制組。

二、肌肉功能(muscle function)

以臨床或臨場的眼光來看，檢視肌肉損傷的程度，「肌肉功能」

應該是最好指標之一，而「肌力」，則是測量肌肉功能的工具。許多 研究(Balwin 等，2001；Hasson 等，1991；Mishra 等，1995；Sayers 等，2000 )認為非類固醇抗發炎藥劑(NSAIDs )可以有效的減少因運動 引起的肌肉損傷。一般而言，在離心運動之後的 24-48 小時，肌力大 約減少了 30-60%，並且持續達二個星期之久。大部分的研究以股四

頭肌或前臂最大離心收縮(one repetition of maximum )的 70-85%，或 以下坡跑、登階或腳踏車機來引起肌肉損傷。大部分的研究認為，以

NSAID 治療運動引起的肌肉損傷，可以降低肌力的減損，或者可以 促進肌力的恢復。Hasson 等(1992)發現，ibuprofen 對於肌肉功能障礙

(muscle dysfunction )與肌肉酸痛，都有預防與治療的效果。在這個研 究發現，治療的效果似乎並不如預防的效果，可能是因為在運動之後

24 小時才給予治療性的藥物；而肌肉發炎反應卻在肌肉受傷後 24 小 時之內就會發生。正因為可以立即的降低發炎反應，預防性的投與

NSAIDs，似乎更能降低肌肉受傷後的功能障礙與肌肉酸痛。Baldwin 等(2001 )認為 naproxen 可以有效的減少老人家因運動引起的肌肉酸 痛與肌肉功能減損。

另一方面，有些研究(Barlas 等，2000；Pizza 等，1999；Semark 等，1999 )則沒有發現 NSAIDs 對肌肉功能有顯著的改善。這些研究 認為，在快速復原的過程 NSAIDs 對肌力的改善似乎只有些微的影 響。可能是因為以訓練有素的選手為受試者，較不容易因運動而引起 肌肉受傷。

三、肌肉酸痛(muscle soreness)

大部份的研究顯示（Armstrong，1984；Bynes & Clarkson，1986；

Clarkson 等，1992；Jamurtas 等，2000；Newham，1988；Taglag，1973；

陳忠慶，1996），在從事不熟悉或新的運動後，或者是在劇烈運動之 後，會造成肌纖維損傷並進而誘發延遲性肌肉酸痛的現象，特別是從 事離心收縮運動後更為明顯。延遲性肌肉酸痛的出現，一般是在運動 停止後的 8 小時左右，而在 24-48 小時之間，肌肉酸痛的症狀最為明 顯，這種肌肉酸痛現象大約在運動後的第 7 至 10 天以後才能恢復。

一般而言，即使肌肉受損尚未完全康復，在肌肉酸痛逐漸消失的過 程，個人就可以從事一般正常的活動。肌肉酸痛，一般利用主觀自覺 量表(visual analogue scale )來測量。

有些研究報告(Nosaka & Clarkson，1995；Brown 等，1997；Smith 等，1998；Chen & Hsieh，2000、2001；Nosaka & Newton，2002 )指 出，讓受試者在肌肉損傷尚未完全恢復之前(1-21 天，時間不等 )就 進行相同一回合的離心收縮運動或下坡跑步。結果一致發現，肌肉損 傷的指標變化並無惡化或損傷的肌肉復原延緩。也就是重複離心運動 產生適應的現象一般稱為「保護效應」(protect effect )或「重複訓練 效應」(repeated bout effect )(Miles & Clarkson，1994；Newham 等，

1983；Ploutz-Snyder 等，1998；Nosaka 等，2001；陳忠慶，2002；

Micalos 等，2004)。這種重複訓練的保護效果，一般認為在 9 個星期 之內。Nosaka 等(2001)卻認為這種保護效果可以持續長達 6-9 個月之

久。因此，若在 9 個月之內進行同一群肌肉的離心收縮的研究，重複 訓練的保護作用可能會影響結果。

四、肌酸激酶(creatine kinase)

人體骨骼肌、心肌與腦中都含有肌酸激酶(creatine kinase 又稱為

creatine phosphokinase，簡稱 CK 或 CPK)，尤其是骨骼肌含量最為豐 富，佔全身總量的 96%之多。肌酸激酶在肌肉收縮中十分重要，它是 參與 ADP＋CP⇆ATP＋Creatine 反應的重要催化酶，確保肌肉在激烈 收縮時的能量供應和運動後 ATP 和 CP 的再合成。一般而言，肌酸激 酶由骨骼肌和心肌細胞穿透細胞膜進入血液中的數量並不多；健康成 人血清中肌酸激酶的活性受個人肌肉量與運動量強烈的影響。瘦小的 坐式生活者(thin, sedentary individuals)血清中肌酸激酶的活性約在

30-50U/L 的範圍；從事規律運動者，可能增加至 500-100U/L；馬拉 松 選 手 安 靜 時 的 範 圍 則 為 1000-2000U/L(Sacher & McPherson, 1991) 。 正 常 情 況 下 ， CK 無 法 進 入 細 胞 外 液 ， 除 非 肌 纖 維 膜 (sarcolemma)受到損傷。血清或血漿中的肌酸激酶濃度，在劇烈運動 之後，會顯著地增加約 2～10 倍，這表示肌纖維已受到某種程度的結 構性損傷或是肌纖維膜滲透壓的升高(Armstrong 等，1983；Newham 等，1983)。而肌酸激酶被視為評估人體肌肉損傷最好的指標之一

(Maughan 等，1989；Schwane 等，1983)。因此，肌酸激酶濃度的測 量，有助於瞭解人體肌肉損傷的程度(Koller，2005)。

第五節 以 HPLC 定性、定量血中 meloxicam

Meloxicam 的 化 學 式 ：

4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-

1,2-benzothiazine-3-carboxamide-l,l-dioxide)，化學分類是與 piroxicam (Feldene®, Pfizer)，tenoxicam (Tilcotil®, Roche)等同屬 oxicam 系之抗 炎鎮痛劑。其結構式如圖 2-2 所示。

圖 2-2 Oxicam 系之 NSAIDs

Türck 等(1995)首先以 HPLC 來檢測血漿中 meloxicam 的量，近 年來更有多位學者提出各種以 HPLC 的方法來檢測血液中 meloxicam 的濃度。如表 2-2 所示：

表 2-2 以 HPLC 檢測血液 meloxicam 濃度的文獻

作者(年代) 分離管 移動相 內標準品 滯留時間

meloxicam/IS Velpandian

等(2000)

C-18，50

℃

KH2PO4(pH4.4)/MeOH/acetonitrile

(5/4/1, V/V/V) piroxicam 8.8/6.5(min)

Elbary 等 (2001)

C-18，25

℃

MeOH/phosphate buffer(pH3.2) (40/60, V/V)

nalidixic

acid 6.19/4.36(min)

Dasandi 等 (2002)

C-18，20

℃

sod. acetate buffer(pH3.3)/acetonitrile

(62/38, V/V)

piroxicam 6.4/4.0(min)

Jerome 等 (2005)

C-18，30

℃

1%CH3COOH/MeOH

(40/60, V/V) piroxicam 7.4/9.9(min)

Porta 等 (2005)

C-18，30

℃

acetonitrile/0.025mol phosphate

buffer(pH4.5) (40/60, V/V) piroxicam 3.35/4.19(min) MeOH: Methanol; IS: internal standard(內標準品)

在眾多的分析方法中，各有優缺點。尋求一種方便且快捷有效的 定量 meloxicam 血液濃度的分析方法是有必要的。

第六節 本章總結

運動會改變許多生理上的平衡，包括心血管、肺臟、腎臟、代 謝和腸胃功能，進而影響體內藥物的吸收、分佈、代謝和排泄等藥物 動力學參數。然而每種藥物各有其不同的特性，且藥物動力學參數間 也會彼此相互影響，所以運動對藥物動力學之影響是相當複雜的。

身體活動與運動的好處漸漸被世人重視，也有多數人投入為健康 而動的各種身體活動。但肌肉損傷或肌肉酸痛卻是開始學習一項新的 運動技術折磨。尤其是運動選手為了尋求成績突破，必須忽略肌肉酸 痛而咬牙訓練。綜合本章所探討的相關文獻，可以歸納下列幾點：

一、運動對藥物動力學有複雜的影響。

二、發展一套簡單快速的高效液相層析(HPLC)方法，來檢測血中

meloxicam 濃度。並計算 meloxicam 的藥物動力學參數。

三、從事不熟悉或新的運動後，或者是在劇烈運動之後，會造成肌纖 維與結締組織的拉扯而損傷，並造成血漿肌酸激酶濃度的提高以 及發炎的現象，進而產生所謂的延遲性肌肉酸痛的現象。

四、延遲性肌肉酸痛的誘發，可能與血漿酵素濃度的上升、血液中的 肌球素濃度增加、結締組織的發炎、肌肉組織以及肌纖維細微構 造的異常有關。

五、肌酸激酶濃度的測量，有助於評估肌肉損傷的情形，而不同型式 的劇烈運動後，對於肌酸激酶濃度的最高值，以及肌酸激酶濃度 在時間上的變化情形，具有不同的影響效果。

六、以非類固醇消炎藥來治療 DOMS 大部分的文獻都比較站在支持 的立場，而用 NSAIDs 來預防因運動而引起的肌肉酸痛，關於這 一部份相關的研究文獻多所爭議，值得更進一步探討。