藥物排除與肝清除率 -1
潮州安泰醫院 藥劑科主任
郭義忠
藥物的肝排除 課程大綱 - 1
描述藥物排除的途徑
比較藥物治療肝臟疾病與腎臟疾病的臨床關聯性
描述在肝清除率中，肝血流、藥物 - 蛋白質結合與內 生性清除率的角色
說明藥物的排除速率如何從一階次排除改變成零階次 排除
描述在肝臟中藥物的生體內轉變反應中，何為Ⅰ相反 應與Ⅱ相反應藥物的肝排除 課程大綱 - 2
說明代謝途徑與酵素多樣性在變異與藥物交互作用的 關聯
描述一個藥物同時給予另一個共用相同代謝途徑藥物 時的變化
說明 Michaelis-Menten 動力學
計算藥物經肝臟及膽汁排除後，藥物與代謝物的濃度
說明首渡效應對於藥物的影響
從尿液中的數據來計算藥物排泄與代謝的分率藥物的肝排除
排除速率常數 (k) = 代謝速率常數 (km) + 排泄速率常數 (ke)
藥物的肝排除
- 尿中未改變藥物的排泄分率 (f
e)
本藥物模式包括： 2 個代謝產物 A 、 B 與 1 個尿中排泄未改變的原來藥物
藥物的肝排除
- 尿中未改變藥物的排泄分率 (f
e) – 練習 1
假設 100μM 的藥物給予一病人，且藥物完全吸收，已知 F = 1 ，藥物半衰期為 2 小時，請問 (1) k = ? fe = ? ke = ?
(2) 若是腎功能損傷造成 ke =0 ，則藥物半衰期變成 多少小時 ?
藥物的肝排除
- 尿中未改變藥物的排泄分率 (f
e) – 練習 1
藥物的肝排除
- 尿中未改變藥物的排泄分率 (f
e) – 練習 1
藥物的肝排除
- 尿中未改變藥物的排泄分率 (f
e) – 練習 1
藥物的肝排除
Michaelis-Menten 酵素動力學
生體內轉變的過程，會使藥物轉變成代謝產物。生體 內轉變的酵素濃度在一定的部位是固定的，而藥物濃 度則會改變。
當藥物濃度低於酵素時，有過量的酵素去催化反應，且代謝的速率是第一階次過程。但當藥物濃度高於酵 素時，所有的酵素都與藥物複合，酵素趨近飽和，使 反應速率變為零階次過程。
最大反應速率以 Vmax 表示，而在最大反應速率一半時 發生反應的藥物濃度稱為 KM 。藥物的肝排除
Michaelis-Menten 酵素動力學
最大反應速率以 Vmax 表示，而在最大反應速率一半時發生反應 的藥物濃度稱為 KM 。
藥物的肝排除
Michaelis-Menten 酵素動力學
酵素動力學通常以 1mole 藥物與 1mole 的酵素反應，形成藥物 - 酵 素中間體，之後進一步產生反應產物。過程是以 Michaelis-
Menten 方程式來描述。
藥物的肝排除
Michaelis-Menten 酵素動力學
藥物的肝排除
Michaelis-Menten 酵素動力學
藥物的肝排除
Michaelis-Menten 酵素動力學
以 Michaelis-
Menten 方程式來描 述代謝產物形成之速率
。
藥物的肝排除
Michaelis-Menten 酵素動力學 - 練習 2
某一藥物代謝的最大速率 Vmax =10μM/hr ，當藥物濃 度 =4μM 時，代謝速率 v = 5μM/hr 。請問此藥物的 Michaelis 常數 (KM) = ?
藥物的肝排除
Michaelis-Menten 酵素動力學
最大反應速率 (Vmax) 相當於所有可用的酵素成為藥 物 - 酵素中間體 (ED) 時的速率。
Michaelis 常數 (KM) 可定義為當反應速率等於最大反 應速率一半時的藥物濃度稱之為 KM 。由 Lineweaver-Burk 方程 式可估算出來 Vmax 與 KM 。
藥物的肝排除
Michaelis-Menten 酵素動力學
由 Lineweaver-Burk 方程 式可估算出來 Vmax 與 KM 。
藥物的肝排除
Michaelis-Menten 酵素動力學 - 練習 3
某一藥物的濃度與代謝速率如下，請以 Lineweaver-Burk
方程式估算出來 Vmax 與 KM 各為 ?
(D) 單位： μM
0.17 0.25 0.5
V 單位：
μM/hr
0.2 0.25 0.33
酵素抑制的動力學
Lineweaver-Burk 方程式算出來 Vmax 與 KM 並區別不同類型的酵素抑制方式。
競爭性酵素抑制 Vmax 相同
無競爭性酵素抑制 非競爭性酵素抑制 KM 相同
酵素抑制的動力學
競爭性酵素抑制 非競爭性酵素抑制
酵素抑制的動力學
有些藥物 ( 例如 cimetidine) 可抑制體內酵素的代謝 作用，進而降低其他藥物的代謝速率。
此種抑制劑可藉由：1. 與酵素活性所需的共同因子 ( 例如 NADPH2) 作用 2. 與藥物交互作用
3. 與酵素交互作用等方式而達到降低其他藥物代謝速 率的結果。
酵素抑制的動力學
酵素抑制的動力學
競爭性酵素抑制的方程式 I ：抑制劑濃度
ki ：抑制常數
競爭性酵素抑制的例子中，抑制劑與藥物競爭酵 素上的相同活化中心 ( 例如 NADPH2) 。
酵素抑制的動力學
非競爭性酵素抑制的方程式 I ：抑制劑濃度
ki ：抑制常數
非競爭性酵素抑制的例子中，抑制劑可與酵素上 的活性部位不同的其他部位結合，進而影響酵素 作用。
遵循一室模式藥物的代謝產物之藥物動力學
某一藥物代謝成代謝產物 A 與 B ，然後再進一步排泄 或被代謝
遵循一室模式藥物的代謝產物之藥物動力學
某一藥物經快速靜脈注射給藥，且經由一個以上 的代謝途徑，一室模式可以用來估算代謝產物形 成與血漿中藥物的下降，並遵循第一階次藥物動 力學。
代謝產物若為 glucuronide 、 sulfate 或 glycine 結合物，因其具有極性，所以會比母藥更快排除。
相反的，藥物若是經由乙醯化，則代謝產物的排
除速率將慢於代謝產物的形成速率。
遵循一室模式藥物的代謝產物之藥物動力學
某一藥物經快速靜脈注 射後，形成 2 個代謝產 物
遵循一室模式藥物的代謝產物之藥物動力學
C
m：代謝產物的濃度
k
em：代謝產物的排除速率常數 K
f：代謝產物形成的速率常數
V
m：代謝產物的分佈體積 D
0：藥物的劑量
V
D：藥物的分佈體積
遵循一室模式藥物的代謝產物之藥物動力學
- 練習 4
一藥物經由生體內轉變成為glucuronide
與sulfate
結 合物而排除，以快速靜脈給藥 100mg ，藥物排除遵循第一 階次動力學， VD =10L ，藥物的排除速率常數為 0.9hr-1 。 glucuronide 結合物的 Kf = 0.6 hr-1sulfate 結合物的 Kf = 0.2 hr-1
請問： 1. 預測 1 個小時後的藥物濃度 ?
2. 預測 1 個小時後 glucuronide 與 sulfate 結合 物
的藥物濃度 ?
( 已知 2 種代謝產物的 Vm 與母藥相同，而 2 種代 謝產
物的 kem = 0.4 hr-1)
遵循一室模式藥物的代謝產物之藥物動力學
- 練習 4
