藥物的肝排除 課程大綱 - 1

35  Download (0)

Full text

(1)

藥物排除與肝清除率 -1

潮州安泰醫院 藥劑科主任

郭義忠

(2)

藥物的肝排除 課程大綱 - 1

描述藥物排除的途徑

比較藥物治療肝臟疾病與腎臟疾病的臨床關聯性

描述在肝清除率中,肝血流、藥物 - 蛋白質結合與內 生性清除率的角色

說明藥物的排除速率如何從一階次排除改變成零階次 排除

描述在肝臟中藥物的生體內轉變反應中,何為Ⅰ相反 應與Ⅱ相反應

(3)

藥物的肝排除 課程大綱 - 2

說明代謝途徑與酵素多樣性在變異與藥物交互作用的 關聯

描述一個藥物同時給予另一個共用相同代謝途徑藥物 時的變化

說明 Michaelis-Menten 動力學

計算藥物經肝臟及膽汁排除後,藥物與代謝物的濃度

說明首渡效應對於藥物的影響

從尿液中的數據來計算藥物排泄與代謝的分率

(4)

藥物的肝排除

排除速率常數 (k) = 代謝速率常數 (km) + 排泄速率常數 (ke)

(5)

藥物的肝排除

- 尿中未改變藥物的排泄分率 (f

e

)

本藥物模式包括: 2 個代謝產物 A 、 B 與 1 個尿中排泄未改變的原來藥物

(6)

藥物的肝排除

- 尿中未改變藥物的排泄分率 (f

e

) – 練習 1

假設 100μM 的藥物給予一病人,且藥物完全吸收,

已知 F = 1 ,藥物半衰期為 2 小時,請問 (1) k = ? fe = ? ke = ?

(2) 若是腎功能損傷造成 ke =0 ,則藥物半衰期變成 多少小時 ?

(7)

藥物的肝排除

- 尿中未改變藥物的排泄分率 (f

e

) – 練習 1

(8)

藥物的肝排除

- 尿中未改變藥物的排泄分率 (f

e

) – 練習 1

(9)

藥物的肝排除

- 尿中未改變藥物的排泄分率 (f

e

) – 練習 1

(10)

藥物的肝排除

Michaelis-Menten 酵素動力學

生體內轉變的過程,會使藥物轉變成代謝產物。生體 內轉變的酵素濃度在一定的部位是固定的,而藥物濃 度則會改變。

當藥物濃度低於酵素時,有過量的酵素去催化反應,

且代謝的速率是第一階次過程。但當藥物濃度高於酵 素時,所有的酵素都與藥物複合,酵素趨近飽和,使 反應速率變為零階次過程。

最大反應速率以 Vmax 表示,而在最大反應速率一半時 發生反應的藥物濃度稱為 KM

(11)

藥物的肝排除

Michaelis-Menten 酵素動力學

最大反應速率以 Vmax 表示,而在最大反應速率一半時發生反應 的藥物濃度稱為 KM

(12)

藥物的肝排除

Michaelis-Menten 酵素動力學

酵素動力學通常以 1mole 藥物與 1mole 的酵素反應,形成藥物 - 酵 素中間體,之後進一步產生反應產物。過程是以 Michaelis-

Menten 方程式來描述。

(13)

藥物的肝排除

Michaelis-Menten 酵素動力學

(14)

藥物的肝排除

Michaelis-Menten 酵素動力學

(15)

藥物的肝排除

Michaelis-Menten 酵素動力學

Michaelis-

Menten 方程式來描 述代謝產物形成之速率

(16)

藥物的肝排除

Michaelis-Menten 酵素動力學 - 練習 2

某一藥物代謝的最大速率 Vmax =10μM/hr ,當藥物濃 度 =4μM 時,代謝速率 v = 5μM/hr 。

請問此藥物的 Michaelis 常數 (KM) = ?

(17)

藥物的肝排除

Michaelis-Menten 酵素動力學

最大反應速率 (Vmax) 相當於所有可用的酵素成為藥 物 - 酵素中間體 (ED) 時的速率。

Michaelis 常數 (KM) 可定義為當反應速率等於最大反 應速率一半時的藥物濃度稱之為 KM

Lineweaver-Burk 方程 式可估算出來 Vmax KM

(18)

藥物的肝排除

Michaelis-Menten 酵素動力學

Lineweaver-Burk 方程 式可估算出來 Vmax KM

(19)

藥物的肝排除

Michaelis-Menten 酵素動力學 - 練習 3

某一藥物的濃度與代謝速率如下,請以 Lineweaver-

Burk

方程式估算出來 Vmax 與 KM 各為 ?

(D) 單位: μM

0.17 0.25 0.5

V 單位:

μM/hr

0.2 0.25 0.33

(20)

酵素抑制的動力學

Lineweaver-Burk 方程式算出來 Vmax KM 並區別不同類型的酵素抑制方式。

競爭性酵素抑制 Vmax 相同

無競爭性酵素抑制 非競爭性酵素抑制 KM 相同

(21)

酵素抑制的動力學

競爭性酵素抑制 非競爭性酵素抑制

(22)

酵素抑制的動力學

有些藥物 ( 例如 cimetidine) 可抑制體內酵素的代謝 作用,進而降低其他藥物的代謝速率。

此種抑制劑可藉由:

1. 與酵素活性所需的共同因子 ( 例如 NADPH2) 作用 2. 與藥物交互作用

3. 與酵素交互作用等方式而達到降低其他藥物代謝速 率的結果。

(23)

酵素抑制的動力學

(24)

酵素抑制的動力學

競爭性酵素抑制的方程式 I :抑制劑濃度

ki :抑制常數

競爭性酵素抑制的例子中,抑制劑與藥物競爭酵 素上的相同活化中心 ( 例如 NADPH2)

(25)

酵素抑制的動力學

非競爭性酵素抑制的方程式 I :抑制劑濃度

ki :抑制常數

非競爭性酵素抑制的例子中,抑制劑可與酵素上 的活性部位不同的其他部位結合,進而影響酵素 作用。

(26)

遵循一室模式藥物的代謝產物之藥物動力學

某一藥物代謝成代謝產物 A B ,然後再進一步排泄 或被代謝

(27)

遵循一室模式藥物的代謝產物之藥物動力學

 某一藥物經快速靜脈注射給藥,且經由一個以上 的代謝途徑,一室模式可以用來估算代謝產物形 成與血漿中藥物的下降,並遵循第一階次藥物動 力學。

 代謝產物若為 glucuronide 、 sulfate 或 glycine 結合物,因其具有極性,所以會比母藥更快排除。

相反的,藥物若是經由乙醯化,則代謝產物的排

除速率將慢於代謝產物的形成速率。

(28)

遵循一室模式藥物的代謝產物之藥物動力學

某一藥物經快速靜脈注 射後,形成 2 個代謝產

(29)

遵循一室模式藥物的代謝產物之藥物動力學

C

m

:代謝產物的濃度

k

em

:代謝產物的排除速率常數 K

f

:代謝產物形成的速率常數

V

m

:代謝產物的分佈體積 D

0

:藥物的劑量

V

D

:藥物的分佈體積

(30)

遵循一室模式藥物的代謝產物之藥物動力學

- 練習 4

一藥物經由生體內轉變成為

glucuronide

sulfate

合物而排除,以快速靜脈給藥 100mg ,藥物排除遵循第一 階次動力學, VD =10L ,藥物的排除速率常數為 0.9hr-1 glucuronide 結合物的 Kf = 0.6 hr-1

sulfate 結合物的 Kf = 0.2 hr-1

請問: 1. 預測 1 個小時後的藥物濃度 ?

2. 預測 1 個小時後 glucuronide 與 sulfate 結合

的藥物濃度 ?

( 已知 2 種代謝產物的 Vm 與母藥相同,而 2 種代 謝產

物的 kem = 0.4 hr-1)

(31)

遵循一室模式藥物的代謝產物之藥物動力學

- 練習 4

(32)

遵循二室模式藥物的代謝產物之藥物動力學

Cephalothin

經由快速靜脈注射後,其代謝產物

des-acetylcephalothin

抗生素活性低於母藥

(33)

遵循二室模式藥物的代謝產物之藥物動力學

Cephalothin

經由快速靜脈注 射後遵循二室模式,其代謝產物

desacetylcephalothin

遵循一室模式

(34)

遵循二室模式藥物的代謝產物之藥物動力學

(35)

遵循二室模式藥物的代謝產物之藥物動力學

Figure

Updating...

References

Related subjects :