出國報告（出國類別：考察）
智慧醫療與精準醫學
服務機關：臺中榮民總醫院 姓名職稱：蕭自宏副研究員 姓名職稱：林敬恒副研究員 姓名職稱：陳一銘醫師
派赴國家/地區：美國賓州/北卡羅萊納州/加州/聖地牙哥 出國期間：108 年 5 月 12 日至 108 年 5 月 25 日
報告日期：108 年 6 月 25 日
目次
摘要 ...
目的 ...
過程 ...
心得 ...
建議 ...
附錄 ...
3
摘要
將精準醫療導入人工智慧，透過機器學習或統計學習，建立一套精準模型，
來解析疾病與三大構面「基因遺傳」「生活型態」與「環境」的關係，進而建置 龐大而多元的資料庫，一直是我們努力的目標。並利用精準醫學所創建的研究 資源，針對醫療處置、榮民照護、與台灣人民健康等三個面向，來厚實臺中榮 總精準醫學之研究資源，打造屬於中榮特色的精準醫學研究。本次規劃參訪國 外知名大學與機構，學習如何運用疾病患者的個人基因資料，透過研究不同族 群與體質的基因資訊，探討致病基因，找出醫治的新藥，為不同病患量身打造 個人化治療方法，進而達到“精準預防、精準預測、精準治療”之精準醫療，體現 個人化醫療之目標，將為未來醫療研究的重要發展方向。
一、目的
本次參訪將專注於國外機構如何運用電子病歷及臨床資訊，擴大收集臨床 檢體，並結合尖端生物資訊研究，強化其精準醫療之研究資源。進一步地，並 針對其精準醫學研究專案，包含疾病發展、治療療效與藥物不良反應等計畫進 行學習。
二、過程與心得
到達 Duke university 的當天下午，我們跟 Center for Applied Genomics &
Precision Medicine 的 Director, Prof. Geof Ginsburg 會談，Geof 是一位很有遠見的 基因遺傳專家，同時也是一位心臟科醫師，我們把中榮打算執行的 100KPM 計 畫向他請益之後，他馬上建議我們在及臨床報告時, 應該要參考 American College of Medical Genetics (ACMG) 的指引(Table 1)，針對 Pathogenic & Likely pathogenic variants 來提供報告(Table 2)。另外，應該針對 ACMG 提出的 59 個 基因(ACMG 59, Table 3)，選擇符合台灣常見疾病來做為開始臨床報告的方向。
Geof 提到，根據統計，一般的 exome or genome sequencing 裡面, 可以找到 actionable variants 大約只有 1.5%.，他也提到 family history 與 electric medical records 結 合 , 加上 image omics ， 可 以 創 造 非 常 powerful 的 digital health platform。
5
Table 1. Evidence framework
Table 2. Rules for combining criteria to classify sequence variants
7
Table 3. ACMG 59 gene list.
然而因為中榮是使用中研院 SNP array 平台，所找到的 genetic variants 如果 之後要運用在臨床診斷，至少需要經過 PCR test 的確認，他也提醒我們，受詴 者同意書內容如果讓病患知情同意醫院可以 contact for genetic report，病患應該 要先瞭解 genetic information 可以帶來的好處與壞處；未來要跟 business company 合作時，在 inform conset 裡面是否要把對方公司寫入，re-contact for further clinical trials or business 的 policy 也需要考慮寫進去同意書裡面。當一個 proband 被 identify 出來時，我們接著應該做的是 cascade screening，在家族一等親當中做篩 檢。Geof 也介紹了 Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) Network，
希望我們可以花一些時間瞭解，後來才知道這個系統就是我們去年 10 月去參訪 的 Vanderbilt University 建立與維護的研究平台。Geof 也建議我們要考慮院內醫 護人員的教育訓練，包括 genetic consellor 的 training program 與使用 Chatbot 來 做為一線面對病患常見問題回應或是指引病患到正確的資料庫來找到答案。Prof.
Geof 也提到 International 100K Cohort Consortium (IHCC)，台灣的中研院也有代 表參加，我們回國可以再跟他們聯絡。
Duke University 的第二天，一整天七位 PI 跟我們輪流 meeting，我們知道 Duke University Hospital 的 NGS Core 有 6 位 Bioinformaticians，其中 5 位是 PhD，
但 core lab 是位於 downtown 的另一個大樓，檢體每天從醫院傳送到市中心的 lab 進行分析定序；也和 Duke University 裡面的 Proteomics and Metabolomics Core 的 Assistant director 討論，瞭解現在新的蛋白質體分析，可以一個 sample 花
9
也可以使用 CPT tube 從 PBMC 裡面，分析細胞中的 Proteomics and Metabolomics，
甚至在 tissue 裡也可以進行分析。下午和臨床腫瘤科醫師 David Hsu 討論，他提 到在 Duke University Hospital 的腫瘤科，病患檢查的 standard 就是 whole genome/exomic sequencing，他們都是 outsourcing 給類似 foundation one 的外部公 司定序，但他們會跟商業公司要求拿 raw data，回來院內之後，每一周召開 Molecular tumor board ， 裡 面 包 括 pathologists, bioinformaticians, medical oncologists, surgeons, radiation oncologists and genetic consellors，針對每一個定序 case 進行討論，包括未來治療，除了 somatic mutation from tumor 之外，是否有 意外發現的 germline mutation，要如何處理?整合 institutaional decision。
Duke University 的第三天我們到著名的 Y.T. and Alice Chen Pediatric Genetics and Genomics Research Center 參訪，Dr. Priya Kishnani 建議我們在發報告時不要 忘了提及 GWAS chip 的 limitation，因為 GWAS 報告是相對風險，所以我們針對 疾病的 background population 風險資訊，應該在基因報告中給予病患參考，也要 準備好台灣的 genetic consellor training program，如果真的有需要，他們或許也 可以協助。此外，我們跟 Undiagnosed disease network (UDN)的 3 位 genetic conselor 討論，她們提出 Duke University UDN 是如何運作，他們定序之後的 diagnostic yield 大約在 20~40%，們他們會把病患的 phenotype 以及 sequencing data 上傳到 GeneMatcher 網站，可以連結對同一個基因有興趣的臨床工作者與病 患家屬；他們的 NGS report 會包括 3 個部份: actionable varitns / pathogenic variants / others；有 secondary findings 與 carrier findings；她們也分享 Prof. Matt Might
建立 Hugh Kaul Personalized Medicine Institute at the University of Alabama Birmingham 的過程，以及他們如何 social media 以及網路如何連結世界各地罕見 未診斷疾病的家長與醫護人員。我們也才瞭解，genetic conselor 需要深厚的遺傳 學、生物資訊及分子生物學的背景，可以獨立分析定序資料、發現錯誤並修正 報告，甚至擔任第一作者撰寫 SCI 論文。
UCSF 加州大學舊金山分校
UCSF 加州大學舊金山分校是加州大學裡只專注健康和生命科學的分校。牙 醫學院、醫學院、護理學院、藥學院和研究生院在健康和生命科學領域均位居 全美最負盛名的行列。UCSF 醫學院的醫學研究（research)和基層醫療（primary care）均位居全美第 3 位。
至 UCSF 訪問是由中研院生醫所郭所長所安排，其也一同參與我們的參訪與 討論行程。首先由郭所長主持研究討論會，由Dr. Jessica Van Ziffle(Director of the Clinical Sequencing Lab)介紹Clinical Genomics Lab，並由本院蕭博士進行本院計 劃簡介，相互討論後由 Dr. Neil Risch(Director of the Institute for Human Genetics) 介紹 human genetics 計劃，及 Dr. Aleks Rajkovicru 介紹 Genomic medicine at UCSF。期間討論更確立本院預定與中研院進行的基因體定序計劃及將基因資訊 回饋給民眾之計劃，需要再次使用更精準的實驗確定結果後再給於民眾，並且 需要有後續的配套，尤以基因諮詢及基因門診最為重要，否則會引起不必要之 恐慌。之後，我們由 Dr. Jessica Van Ziffle 帶我們參觀了實驗室。而其中最重要
11
的部分，是 UCSF 的實驗室已經通過認證，我們可學習如何在本院建立認證實 驗室。例如，實驗室的區隔是很重要的一環，原本預定在研究大樓 5 樓實驗室 做隔間，需耗費許多物力與時間，我們學到只要將要認證區域及機器標示清楚，
即可符合標準，回來之後我們已重新規劃認證區域，此可節省醫院許多成本。
Kaiser Permanente
Kaiser Permanente 總部位於美國加州的奧克蘭市，是美國最大的健康維護 組織（HMO），目前已有 70 多年的歷史。從成立初期只有 26 名醫生、201 名雇 員成長為擁有 2 萬名簽約醫生、20 萬名雇員，有約 30％的美國人參保，凱撒醫 療的經營理念是為客戶提供高質量、可負擔的醫療服務並提高客戶的健康水平，
以及提高社區整體健康水平。凱撒醫療商業模式的核心特點是其保險、醫療一 體化的組織架構與按人頭付費的制度。在保險公司、醫院、醫生集團三位一體 的封閉體系內，凱撒醫療實現了自負盈虧的高效運營，並通過預付費制度為醫 療機構提供了成本控制的動機。(原文網址：https://kknews.cc/tech/x3q5zzg.html)
由郭所長所介紹，我們得以參訪該機構，因為我們此行的目的之一，是希 望在醫療體系中納入基因資訊以提高診斷與治療的效率與準確性，也就是我們
所提的精準醫療。首先，我們參觀位於加州柏克萊的檢體銀行實驗室，其應用 了多數的自動化機器來處理檢體，包含檢體自動倉儲系統，也就是在出入庫時 皆使用機器人手臂來存放及提取檢體，不至於產生人工之誤差。而各項檢體處 理過程則有系統化之人因工程來降低錯誤率。本院正在進行中之 10 萬檢體計劃，
正需相關系統的協助，我們會依著參訪所聞規劃適合本院之系統。
(DNA 自動儲存設備)
而另一個行程則是與其研究部主任 Cathy Schaefer 及 Neil Risch 教授進行研 究計畫討論，包括 RPGEH 及 GERA 計劃，針對主要發現與研究結果進行討論，
並討論此行重點之一，如何將基因資訊給參與者，及應用至臨床。經過討論，
在 Kaiser 研究機構內已經可以合併基因資訊及臨床資料進行研究，我們也討論 了幾個案例，而將基因資訊推至臨床的部分，因為會記錄於病歷資料而有可能 會導致保險及其他個資問題，需更加詳細的計畫。而本院想要做的部分也應有
13
最後一個行程是到聖地牙哥參訪 illumina。
三、建議
這次造訪美國知名大學及研究機構，收獲頗多，本院之精準醫學發展至目 前慢慢開始進入臨床的階段，在臨床報告的格式及內容需更加周詳的考慮與計 畫，未來進一步運用至臨床診斷上要有更加完善的整合，並且必須將風險評估 納入其中。
在基因資訊及臨床資料的整併方面，如何將基因資訊回饋給民眾需要更縝 密的思考，利用更精準的實驗及有效率的基因定序分析結果，並配合基因諮詢 及基因門診來落實精準醫療的目的。
