第七章 镇痛药
Analgesics
镇痛药定义
镇痛药:作用于痛觉中枢神经系统,选择性的减轻 剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂。本类药物又称麻 醉性(或成瘾性)镇痛药(Narcotic analgesics)。
---不影响意识
---不影响触觉和听觉
---不干扰神经冲动的传导
管制药品,毒品(吗啡,可卡因,大麻,冰毒)
珍爱生命,远离毒品!!!
镇痛药分类
按作用机制:
• 阿片类镇痛药:主要作用于中枢神经系统
( CNS)的阿片受体
• 非甾体抗炎药(NSAID):主要作用于外 周神经系统
按来源分类:
• 阿片生物碱如吗啡(天然,类似物)
• 合成镇痛药(哌替啶,芬太尼,美沙酮)
第一节 吗啡及其衍生物
Morphine and its Derivatives 一、阿片生物碱类
阿片(opium)是罂粟科植物,罂粟的未成熟的蒴果被划破 后流出的白色浆汁,干燥后呈棕黑色膏状物,内含生物碱,
三萜类和甾类等多种复杂成分。
阿片的主要成分
• 吗啡 Morphine (9-17%)
• 可待因 Codeine(0.3-4%)
• 蒂巴因 Thebaine (0.1-0.8%)
• 那可丁 Nacotine(2-9%)
• 罂粟碱 Papaverine(0.5-1%)
吗啡的发展历史
• 1805 年首次分离纯化。
• 1847 年确定分子式为C
17H
19NO
3。
• 1923 年阐明结构。
• 1952 年首次完成化学合成。
• 1968 年确定绝对立体构型。
吗啡的结构和命名
(5α,6α)-7,8-二脱氢-4,5-环氧- 17-甲基吗啡喃-3,6-二醇
吗啡
吗啡的立体结构
吗啡环的编号 吗啡的T-型立体构象
左旋吗啡:含有5个手性中心(5R,6S,9R,13S和 14R),B/C环呈顺式,C/D环呈顺式,C/E环呈
吗啡的理化性质
理化性质:吗啡的烯丙醇和氧桥结构使得吗啡对酸性条件比 较敏感。当吗啡在酸性条件下加热时,6-位羟基和14-位氢处 于反式易发生脱水,随后与D环发生分子内重排,生成阿扑 吗啡(Apomorphine)。
吗啡 阿扑吗啡
吗啡的理化性质
理化性质:吗啡在中性或碱性条件下极易被氧化,在日光
(紫外线)、重金属离子存在下可催化此反应。
伪吗啡 N-氧化吗啡
吗啡的临床应用
临床应用 : μ受体强激动剂,镇痛作用强。中小剂 量可用于减轻持续性钝痛,中至大剂量可减轻创 伤或内脏引起的锐痛,同时还有镇静作用。可引 起呕吐、呼吸抑制等不良反应,连续使用可成瘾 产生耐受性和依赖性,一旦停药可产生戒断症状。
解救 :使用过量可用纳洛酮解救。
二、早期对吗啡的结构修饰
O OH HO
N H
H H
H
3C
C
714
8醇羟基 双键
叔氨基 氢原子 酚羟基
R R'
CH3 H 可待因 C2H5 H 乙基吗啡
H CH3 异可待因 COCH3 COCH3 海洛因
R R'
H H 氢吗啡酮
H OH 羟吗啡酮 CH3 H 氢可酮 CH3 OH 羟考酮
基于蒂巴因的改造
蒂巴因
二氢埃托啡
二氢埃托啡的镇痛作用强于埃托啡,动物实验结果其戒断 症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡,但在临床使用 中发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性,耐受性形成快,
成瘾性强,滥用潜力很大。
吗啡结构中的N-甲基换成N-烯丙基,或N-环丙甲基,或N-环 丁甲基,则导致吗啡对受体的活性作用发生逆转,由激动剂 转为拮抗剂。
吗啡及类似物的构效关系
第二节 合成镇痛药
Synthetic Analgesics
(一)吗啡烃类及苯并吗喃类
( Morphinane and Benzomorphane)
(二)哌啶( Piperidines)
(三)氨基酮类( Aminoketones)
(四)其他类
( Morphinane and Benzomorphane)
吗啡烃(morphinane)是吗啡分子去除呋喃环后的衍生物,其立 体结构与吗啡相同。
R
H N-甲基吗啡喃 C9, C13和C14 的绝对构型与 天然吗啡相同,B/C环顺
左啡诺的构象
吗啡烃类
布托啡诺是 μ受体拮抗剂,κ受体激动剂,成瘾性小
苯吗喃类( Benzomorphane)
R
CH2CH2C6H5 非那佐辛 CH2CH=C(CH3)2 喷他佐辛 (CH2)3COC6H5-p-F 氟痛新
• 喷他佐辛,为κ受体激动剂,为μ受体弱拮抗剂
• 非那左辛,为μ受体激动剂,镇痛作用约为吗啡10倍
• 氟痛新,镇痛作用强于喷他佐辛,并具有安定和肌肉松弛作用
喷他佐辛( Pentazocine)
化学名为(2R*,6R*,11R*)-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3(3-甲基-2- 丁烯基)-2,6-亚甲基-3-苯并吖辛因-8-醇,(2R*,6R*,11R*)1,2,3,4,5,6- hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2butenyl)-2,6-Methano-3-
benzazocin-8-ol,又名镇痛新。
作用:为混合的激动-拮抗剂。属拮抗性镇痛药。对
κ
受体为激动 剂,对μ
受体为弱拮抗剂,镇痛作用约相当吗啡的1/6。喷他佐辛的合成
(二)哌啶( Piperidines)
4- 苯基哌啶类
哌替啶
哌替啶为典型的 μ受体激动剂,镇痛作用相当于吗啡
吗啡
阿法罗定
作用与吗啡相当
倍他罗定
作用是吗啡的5倍
匹米诺定 阿尼利定
4- 苯氨基哌啶类
芬太尼 芬太尼的构象
芬太尼为
μ
阿片受体激动剂,镇痛作用约为哌替啶的500倍,吗啡的80倍。
阿芬太尼 舒芬太尼
卡芬太尼 瑞芬太尼
芬太尼类似物
名称 ED50(mg/kg) 相对强 度
LD50(mg/kg) 治疗指数 LD50/ED50
哌替啶 6.0 1 29.0 4.8
芬太尼 0.011 550 3.1 77 阿芬太尼 0.044 137 47.5 1080 舒芬太尼 0.00071 8500 17.9 25200 卡芬太尼 0.00034 17800 3.4 10000
Pethidine Hydrochloride)
盐酸哌替啶
(Pethidine Hydrochloride)
化学名称:1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐,又名度冷丁。
作用:为μ受体激动剂,镇痛作用约为吗啡的1/10,作用维持时 间较短,可用于各种创伤性疼痛及平滑肌痉挛引起的内脏剧痛,
也可用于麻醉前给药以起镇静作用。
不良反应:与吗啡相比较轻,有成瘾性不宜长期使用。
哌啶酸
去甲基哌啶 去甲基哌啶酸
化学名称:N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基] 丙酰胺枸橼酸盐 作用:具有高效,高亲脂性和作用时间短的特点。镇痛作用发生
快,镇痛作用强于吗啡75-100倍。
应用:临床用于外科手术中和手术后的镇痛药,与麻醉药合用作
美沙酮
美沙酮活性构象
左旋体镇痛作用强,为μ受体
盐酸美沙酮(Methadone Hydrochloride) 化学名称:6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐。
又名:芬那酮(Phenadone)、阿米酮(Amidone)。
作用:镇痛作用比吗啡、哌替啶稍强,成瘾性等副作用也相应 较小,适用于各种原因引起的剧痛。
特点:与吗啡比较,具有作用时间较长、不易产生耐受性、药
氨基四氢萘类
地佐辛(Dezocine,Dalgan)
作用:为混合型激动-拮抗剂。分子中有伯胺结构,其它 非肽类阿片样镇痛药均含叔胺结构。地佐辛镇痛作用与吗 啡相当。
应用:临床用于中度至重度疼痛止痛。
环己烷衍生物
曲马朵(Tramadol )
化学名称:2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)环己醇。
作用特点:μ受体激动剂。其镇痛作用仅被阿片受体拮抗剂纳 洛酮部分抑制。
手性:临床用外消旋混合物,(+)- 曲马朵为μ受体选择性 激动剂并主要抑制5-HT重摄取,(-)-曲马朵主要抑制去甲
Opiate Receptor and Opiate-Like Substances
一、阿片受体及其晶体结构
( Opiate Receptor and Its Crystal Structure )
µ受体
d受体
µ2亚型
µ1亚型 调节痛觉神经传导的高度亲和结合位点 控制呼吸抑制作用等 吗啡等
d 2亚型 d 1亚型
成瘾性小,镇痛作用也不明显 肽类
k受体 k 2亚型 k 1亚型
镇痛作用介于µ和k之间,有致焦虑作用
吗啡受体活性部位模型
( 1) 一个负离子部位;
( 2) 一个适合芳环的平坦区;
( 3)一个与哌啶环相适应的凹槽部位;
Nature 2012, 485, 327-334 2012年是阿片受体研究历史上的具有里程牌意义的一年,自然 杂志(Nature)在同一期分别报道了四种阿片受体亚型与拮抗 剂所形成的共晶体的单晶结构。这些晶体结构信息的披露首次 为阿片药物与受体之间的作用模式提供了最直接的证据
。
阿片受体晶体结构
( Opiate-Like Substances, OLS)
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe- 1 5 10 15
Lys-Asn-Ala-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly 20 25 30 31
强啡肽
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln
1 5 10 15 17
β-内啡肽
Try-D-Ala-Phe-Gly-Try-Pro-Ser 蛙皮啡肽 Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
亮氨酸脑啡肽
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met 甲硫氨酸脑啡肽