中華民國九十二年四月 第十卷 第二期 1
台中榮總藥訊
VGHTC Drug Bulletin
發行人：邵克勇 總編輯：陳本源 (04)23592539
編 輯：邱正己、鄭鴻基、吳培基、李興深、吳明芬、黃文龍、劉媖媚、劉婉香、鄭珮文 地 址：台中市中港路三段 160 號 藥劑部 毒藥物諮詢中心
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創刊日期：八十三年一月二十日
超級比一比
Thienopyridine 衍生物 Ticlopidine , Clopidogrel 與 Aspirin 對於預防心臟病發作以及其他嚴重血管疾病之比較
陳玉娟 藥師 就心血管疾病的發作(通常是指心臟病發
作及心肌梗塞)而言，無論是對病患本身、照 顧者或社會經濟都是沈重的負擔，而能降低負 擔的有效策略之一就是對此類高危險病患族 群，比方說對有嚴重動脈粥狀硬化表現之患者
（如曾發生暫時性大腦或眼部缺血，缺血性心 臟病發作，心肌梗塞或心絞痛；或末稍動脈疾 病），採取有效之血管疾病預防措施。
從最近發表的統合分析（meta- analysis）
有 關 抗 血 小 板 治 療 之 報 告 （ Anti- platelet Trialists’ Collaboration, 簡稱 APT）來看，其 資料收集了超過 150 篇隨機之臨床試驗，人 數超過 100000 人，分析其使用抗血小板凝集 藥物與對照控制組或併用其他藥物之治療。結 果 顯 示 對 於 有 嚴 重 動 脈 粥 狀 硬 化 表 現 之 患 者，約可降低血管疾病發作發生率約 15％。
對於腦部、心臟及末稍循環疾病來說，結果也 類似。但對其絕對危險（ab- solute risk）的 降 低 來 說 ， 會 因 各 種 不 同 血 管 疾 病 的 基 礎
（baseline）發生率而有所不同。譬如說，對 曾有發生 TIA 或缺血性心臟病發作之患者，抗 血小板治療約可降低三年之血管疾病發作發
生率 22％到 18％（即降低 22％之相對發生率 及 4％之絕對發生率），也就是說治療 1000 個 這類的病患三年，約可預防或延緩 40 個血管 疾病發作。
其中約有三分之二的文獻是比較 aspirin 單一治療和對照控制組，結論是 aspirin 約可 降 低 25 ％ 之 嚴 重 血 管 疾 病 發 作 （ 95%
CI:21~30% ）， 有 效 劑 量 範 圍 是 每 天 75mg~1500mg。無論是直接或間接之比較，
似乎沒有任何一個抗血小板藥物比 aspirin 更 有效，其中和 aspirin 比較之下，較為可靠的 抗血小板藥物為 ticlopidine。Ticlopidine 和對 照控制組比較，約可降低嚴重血管疾病發作 33％（95% CI:20~44%），和 aspirin 的 25％
（ 95% CI:21~30% ） 比 較 之 下 ， 似 乎 ticlopidine 更好，但並沒有統計上的意義：而 且由於是相對性的比較，實驗條件的差異，也 影響其可信度。
最 近 有 三 個 研 究 是 以 ticlopidine 和 aspirin 為對象，針對 3471 位高危險血管疾病 患者治療。結果顯示 ticlopidine 和 aspirin 並 無統計上之差異，ticlopidine 之血管疾病發作
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降低約 10％（95% CI:-1~ 24%），但二者都 有低發生率之嚴重副作用，aspirin 為腸胃不 適和出血，ticlopidine 為骨髓抑制、紅疹和腹 瀉。從藥物機轉的角度來看，ticlopidine 似乎 較 aspirin 優越，因為 ticlopidine 完整的抑制 整個血小板活化的不同路徑，首先 ticlopidine 抑制了adenosine diphosphate 和血小板上的 接受體結合，因此阻止了血小板表面主要和纖 維 蛋 白 原 結 合 的 接 受 體 － ADP － gly- coproteinⅡbⅢa 複合體的活化，進而最後抑 制了血小板的活化。而 aspirin 則是抑制血小 板的cyclooxygenase 以及 thrombo- xane 的 生成而阻止血小板的活化。然而卻有嚴重的中 性白血球減少或血小板減少的副作用發生。
Clopidogrel 為一個新的 thienopyri- dine 衍生物，化學性質類似 ticlopidine。其抗血小 板作用機轉是藉由其選擇性及不可逆的阻止 ADP 和血小板上的接受體結合。在 1993 年，
Hebert 等學者進行的血小板凝集研究中發現 Clopidogrel 每天 75mg 所產生之抑制 ADP 誘
發性的血小板凝集反應和 ticlopidine250mg 每天二次相當。由 CAPRIE(A ramdomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in p’t at risk of ischaemic events)研究進行之隨 機及雙盲試驗，經過平均1.91 年治療 19185 個具有缺血性心臟病發作及心肌梗塞和末稍 動脈疾病危險之病患，每天使用clo- pidogrel 75mg 和 aspirin 325mg 之對照研究發現，平 均每年缺血性發作發生率 clo- pidogrel 約為 5.3％，aspirin 則為 5.8％（p=0.02）。相較之 下似乎clopidogrel 的治療效果較 aspirin 好；
然而clopidogrel 優於 aspirin 的好處中，75%
是來自於末稍動脈疾病，因此 clopidogrel 應 使用於對aspirin 無法耐受或者是 aspirin 治療 無效的病患，尤其是具有末稍動脈疾病危險之 患者。（Gorelick et al, 1999）.在藥物安全性 的統計上，clopidogrel 和 aspirin 並無顯著的 不同，特別的是使用 clopidogrel 的患者並無 嚴重的中性白血球減少或血小板減少的副作 用發生。
下表詳列 aspirin，ticlopidine 及 clopidogrel 之各性質及健保相關規定：
Aspirin(100mg) Ticlopidine(100mg) Clopidogrel(75mg) 分類 Nonsteroidal anti-inflammatory
salicylate Thienopyridine platelet aggregation
inhibitor Thienopyridine platelet aggregation inhibitor
機轉 Irreversible inhibition of platelet cyclooxygenase.
Decreases platelet aggregation, circulating platelet aggregates, and prolongs bleeding time
Selective, irreversible inhibition of adenosine diphosphate
(ADP)-induced platelet aggregation;
with no significant effect on thromboxane A2 or prostacyclin synthesis, or phospholipase A activity
劑量
Antipyretic: Ped. doses are 65 mg/kg/day orally
MI: 81 mg to 325 mg aspirin every day is used to reduce motality
Coronary artery stenting:250mg bid for 30 days with aspirin.
usual adult dosage of ticlopidine is 250 mg orally bid.
Acute coronary syndrome (unstable angina, non-q wave myocardial infarction): started with a oral loading dose of 300 mg, followed by 75 mg qd with aspirin 75 mg to 325 mg QD Atherosclerotic vascular disease (recent ischemic stroke, recent myocardial infarction, symptomatic peripheral vascular disease): 75 mg QD
Onset 1~7.5min(Platelet inhibition) 6hr 2hr
Duration 4~6hr 4~10days 5 days
生體可用率 Variable 80% to 90% 50%
食物影響 Delayed absorption -20% with antacid, +20%with high-fat none
蛋白質結合率 50~80% 98% 94% to 98%
代謝 Liver Liver Liver, extensive
排泄 Renal excretion:5.6~35.6% Renal excretion: 60%, Feces, 23% Renal excretion: 50%
半衰期 4.7~9hr 12.6 hrs 7~8 hrs
禁忌症 Bleeding disorders
Hypersensitivity to salicylate Children and teenagers for
Neutropenia or thrombocytopenia
Severe liver impairment Intracranial hemorrhage, peptic ulcer or other active pathological bleeding
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Aspirin(100mg) Ticlopidine(100mg) Clopidogrel(75mg)
注 意 事 項
Chronic alcohol users Asthma, nasal polyps, severe carditis, hemophilia or telangiectasis
G-6-PD deficiency Gout
Preexisting
hypoprothrombinemia and vitamin K deficiency, renal or hepatic dysfunction, and in patients concurrently receiving anticoagulants
Third trimester of pregnancy
Gastric or duodenal ulcers Underlying hematologic disorders Concomitant oral anticoagulant therapy or nonsteroidal antiinflammatory agents
Ticlopidine should be discontinued if the absolute neutrophil count falls below 1200/mm3 or if the platelet count falls below 80,000/mm3 If possible, ticlopidine should be discontinued 10 to 14 days prior to surgery
Increase in total cholesterol level
Concomitant use of drugs that might induce gastrointestinal bleeding Gastrointestinal bleeding has occurred
Hepatic impairment
Patients at risk of increased bleeding
副 作 用
Blood loss, gastritis, and esophagitis; nephropathy, renal function abnormalities, hepatotoxicity, hearing loss, tinnitus, and inhibition of platelet aggregation
Neutropenia/Agranulocytosis and thrombotic thrombocytopenic purpura (TPP).
headache, dizziness, depression, fatigue, hypercholesterolemia, abdominal pain, dyspepsia, diarrhea, rash, arthralgia and back pain 懷孕
分級 C/D B B
藥 物 交 互 作 用
Acetazolamide(↑salicylate toxicity ,vomiting, tachycardia, hyperpnea, mental confusion) Alendronate(GI distress) Antacids（↓salicylate effectiveness）
Betamethasone(↑increased risk of bleeding)
Calcium（↓salicylate effectiveness）
ACEI（↓ACEI effectiveness）
Celecoxib(↑risk of bleeding) Chlorpropamide(hypoglycemia) Diltiazem(prolongation of bleeding time)
Fluoxetine(↑fluoxetine allergic reaction)
Heparin(↑risk of bleeding) Insulin(hypoglycemia ,CNS depression, seizures) Phenytoin(↓phenytoin concentrations)
Ticlopidine(↑risk of bleeding) Warfarin(↑risk of bleeding)
Aluminum hydroxide (↓Ticlopidine level)
Aspirin (↑bleeding)
Calcium (↓Ticlopidine level) Carbamazepine (↑CBZ toxicity) Cimetidine (↑bioavailability) Cyclosporine (↑CsA level) Digoxin (+/- oral digoxin level) Magnesium oxide (↓Ticlopidine level) Omeprazole (↑omeprazole
bioavailability)
Phenytoin (↑risk of phenytoin toxicity) Theophylline (↑theophylline toxicity) Warfarin (↑bleeding)
Anticoagulants(increased risk of bleeding)
Aspirin (↑bleeding)
Atorvastatin(↓ antiplatelet activity of clopidogrel)
COENZYME Q10(↓effectiveness of anticoagulants)
Nsaids (↑risk of bleeding) PAPAYA (↑risk of bleeding) Phenytoin (↑risk of phenytoin toxicity)
Tamoxifen(↑risk of tamoxifen toxicity) Vitamin A(↑bleeding)
健 保 給 付 規 定
如用於抗血小板凝集，以每日一 粒為原則
1.限無法忍受 aspirin 或對 aspirin 有禁 忌而需 使用抗 血小板 製劑之 病患使用 (88/09/01)。
2. 原 則 上 本 類 製 劑 與 acetylsalicylic acid 不宜合併使用，僅於冠狀動脈支架 植入術後三個月內，得依病情需要合併 使 用 。 申 報 費 用 時 須 註 明 放 置 支 架 (stent)之日期
1.限無法忍受 aspirin 或對 aspirin 有禁 忌而需使用抗血小板製劑之病患使用 (88/09/01)。
2. 原 則 上 本 類 製 劑 與 acetylsalicylic acid 不宜合併使用，僅於冠狀動脈支 架植入術後三個月內，得依病情需要 合併使用。申報費用時須註明放置支 架(stent)之日期
參考資料：
Thienopyridine derivatives (ticlopidine, clopidogrel) versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients
(Cochrane Review). Reviewer(s): Hankey GJ; Sudlow
CLM; Dunbabin DW. Review Group: Cochrane Stroke Group; The Cochrane Database of Systematic Reviews; Substantively amended: 24 August 1999;
unmodified this issue. (AN: CD001246) 禁
忌
症 viral infections, with or without fever (risk of Reye's
Syndrome)
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新藥新知
Ribavirin ( Robatrol ) 200mg/cap
宋承恩 藥師 Ribavirin 為一合成的嘌呤核酸化合物，結
構類似 Neucleoside guanosine，在體外試驗 中能表現出對抗某些 RNA 病毒與 DNA 病毒 的活性；包括呼吸道融合性病毒 (RSV)、副流 行性感冒病毒 (PIV)、流行性感冒病毒 (IV)、
漢他病毒 (HV)、拉沙病毒 (LV)等。
Ribavirin 的作用機制還不清楚，抗病毒之 活性係藉由抑制病毒蛋白質之合成，其作用機 轉可能是與病毒形成訊息 RNA(m-RNA)之一 的胺基酸 Guanosine 產生競爭作用，干擾酵 素 的 作 用 ， 使 之 無 法 完 成 甲 基 化 (Methylation)，而破壞病毒蛋白質的構造，達 到抑制的作用。
Ribavirin 的生體可用率約為 64%，口服吸 收後 3 小時可達血中最高濃度，只有少許的 Ribavirin 會經由肝臟 P450 酵素代謝，因此，
受到P450 酵素干擾的機會相當輕微，Ribavirin 的半衰期約為298 小時。
在臨床上，Ribavirin 最初用於治療嬰兒呼 吸道融合細胞病毒(respiratory syncytial virus) 感染或用來治療流行性感冒等上呼吸道病毒感 染之疾病，漢他病毒造成的出血熱及拉沙病毒 造成的拉沙氏熱；此外，1990 年代初期的研究 發現，ribavirin 可以降低慢性 C 型肝炎病人的 血中ALT 值，但對血中病毒的濃度沒有作用，
較晚期的研究則發現，如果在 interferon α2a 或α2b 治療當中增加使用 ribavirin，無論 6 或 12 個月的治療期間與治療後反應率都可以明 顯的改善。因此，這種組合療法目前被廣泛的 使用。根據2001 年衛生署對 ribavirin 200mg 膠囊所核准的適應症為與interferon-α(干擾素) 併用來治療 C 型肝炎。而最近全球因冠狀病 毒 引 起 的 嚴 重 急 性 呼 吸 道 症 候 群 ( Ｓ Ａ Ｒ Ｓ )，其治療也是以本品為首選藥物。
目前市面上 Ribavirin 製劑有口服、注 射、鼻腔或口腔吸入劑等劑型，治療呼吸道融 合性病毒所造成的病毒性肺炎主要是以吸入方 式來治療，但對 SARS 病患郤使用口服膠囊而
不以吸入劑，因 SARS 病患往往需使用呼吸 器，而吸入劑與呼吸器同時使用時，其沉澱物 會影響呼吸器之安全及效益，同時也易造成病 毒之擴散，另外注射劑則使用於嚴重感染且無 法吞服口服藥之病患。
以口服或針劑投予 Ribavirin 後可能產生 的副作用包括貧血及因貧血產生之心臟及肺臟 副作用，心臟方面副作用包括心律不整(以心搏 變慢為主)、低血壓、毛地黃鹼毒性症狀、及心 跳停止；肺臟方面副作用如呼吸困難、肺部浸 潤、肺組織炎、及化學性肺炎。經由呼吸道投 予Ribavirin 後，一般以現存之呼吸道問題急劇 惡化之不良反應表現，此外亦有心臟血管及血 液學方面等副作用，心臟血管副作用如前述；
血液學方面副作用為貧血(可逆性)、網狀細胞 增生；另外，也有病例報告發現接受 ribavirin 吸入性治療長達1-2 週之病患曾有發生溶血性 貧血之現象，一般在停用 Ribavirin4-8 週後恢 復正常。
Ribavirin 使用時必須留意： 1. 具有先前 已存在的嚴重心血管疾病史，包括先前的六個 月中曾發生不穩定或未受控制的心血管疾病。
2. 異常血色素疾病 (如：地中海貧血、鐮刀型 貧血 )。 3. 嚴重的身體虛弱狀況，包括長期 腎衰竭或肌酸酐清除率小於 50ml/min。4. 懷 孕、計劃懷孕或可能發生懷孕的男女也需注意 (可能有致畸胎性，因此，ribavirin 的懷孕用藥 分級為X )。
治療慢性 C 型肝炎口服 Ribavirin 之建議 劑量為每日 1-1.2 公克，分兩次給予共治療 24-48 週，並與 interferon 合併使用；若與 peginterferon alfa-2b 合併使用時，則為每日 800 毫克分兩次給予。至於治療 SARS 之起始 劑量可一次給予200 毫克，之後十天的維持劑 量為體重超過 75 公斤者每日 1200 毫克(一天 兩次，每次600 毫克)，體重不超過 75 公斤者 每日1000 毫克(上午每次 400 毫克，下午每次 600 毫克)，建議用餐後服用。
參考資料：
MICROMEDEX® Healthcare Series, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado (Edition expires [2002/08/15]).
