重鬱症患者紅血球細胞膜磷脂質及血漿脂肪酸組成之分析

重鬱症患者紅血球細胞膜磷脂質及血漿脂肪酸組成之分析

計劃編號：NSC 90-2320-B-038-057 執行期限：90 年 8 月 1 日至 91 年 7 月 31 日 主持人：黃士懿 台北醫學大學 保健營養學研

一、中文摘要

近年來，許多研究指出，脂肪酸組成的異常可 能是引起憂鬱症的原因之一，脂肪酸可與甘油以及 其他成分如：膽鹼(choline)、肌醇 (inositol)等物質 結合構成磷脂質，儲存於組織中。磷脂質是腦部所 有細胞膜結構的主要組成份，當細胞膜磷脂質組成 改變，可能會造成細胞膜微黏滯性或神經傳導系統 的改變，如血清素及(nor)adrenaline，此兩種物質 已被認為與憂鬱症的精神病理機制有關。另外，研 究也發現，重鬱症患者血漿磷脂質組成與正常組比 較有顯著差異。由此推測，磷脂質脂肪酸組成改變 在重鬱症的精神病理學扮演重要角色。

截至目前為止，憂鬱症的精神生理學基礎研究 尚有不明確的地方，且國人對於憂鬱症的基礎研究 中，並無針對重鬱症的紅血球細胞膜磷脂質脂肪酸 進行分析，因此，本研究將針對重鬱症患者紅血球 細胞膜磷脂質脂肪酸組成進行分析，了解憂鬱症患 者紅血球細胞膜磷脂質組成，並釐清重鬱症患者紅 血球細胞膜磷脂質組成是否異常。

本研究於台北市立萬芳醫院精神科招募 60 位平均年齡 35 歲之重鬱症患者及 30 位平均年 齡 31 歲之健康成人作為正常組，進行一般血液生 化分析及紅血球細胞膜上磷脂質及血漿脂肪酸組 成。結果發現，重鬱症患者血液白蛋白、總蛋白、

直接膽紅素及鉀離子顯著比正常組低，而三酸甘油 酯及鈉離子顯著高於正常組；重鬱症患者血漿脂肪 酸組成以亞麻油酸(18:2 n-6)及花生四烯酸(20:4 n-6) 則顯著低於正常組，而 docosatetraenic acid 顯著高於正常組，但紅血球細胞膜磷脂質脂肪酸組 成以亞麻油酸顯著低於正常組，而花生四烯酸及Σ n-6/Σn-3 比例顯著高於正常組；血漿中前列腺素 E₂濃度顯著高正常組。此外，血漿中前列腺素 E2

濃度與紅血球細胞膜磷脂質中二十碳五烯酸(EPA)

呈顯著負相關，與Σn-6/Σn-3 多元不飽和脂肪酸則 呈顯著正相關。在統計迴歸分析中發現，紅血球細 胞膜磷脂質和血漿多元不飽和脂肪酸及血漿中前列 腺素 E2濃度與憂鬱症的嚴重程度並無顯著相關性。

二、研究目的

由於近年來因工業化腳步加快、社會壓力增 加，國人罹患憂鬱症的比列逐漸增高。根據世界衛 生組織(World Health Organization; WHO)統計發 現，目前全世界約有 3%的人口罹患憂鬱症

(depression)，而針對台灣地區的流行病學研究報告 也指出，國人憂鬱症盛行率約為百分之二至五，且 是中老年人的主要精神疾病，此外女性發病率為男 性的兩倍。此種情感障礙疾病的發生，會隨著年齡 增長而增加；在各年齡層的發生率，也比其他精神 疾病為高，而且有年輕化的現象⁽¹⁾。

憂鬱症的發生通常是多重因素交互影響所造 成。研究顯示憂鬱症與遺傳、環境有顯著相關性^（2）， 此外，憂鬱症的發生原因也可能與年齡、生理狀態 (疾病、懷孕及授乳)及飲食行為有關。

多元不飽和脂肪酸可影響細胞膜流動性，如：

電子傳遞訊息、受質敏感度及神經訊息的釋放⁽³⁾， 及調節細胞膜其他功能，如：將細胞膜磷脂質的雙 層結構變成微粒子或似圓錐體構造的能力⁽⁴⁾，而 n-3 多元不飽和脂肪酸可藉由影響細胞膜融合⁽⁵⁾、壓縮 性⁽⁶⁾或細胞膜上蛋白質的交互作用⁽⁷⁾而調節蛋白質 接受器的表現及結合親合力，如 serotonin receptor type 2 (5HT₂)⁽⁸⁾。

腦部乾重，有超過 65%以上是由脂質所組成 的，磷脂質多元不飽和脂肪酸與磷脂質比例控制著 細胞膜的功能⁽⁹⁾，有研究顯示，多元不飽和脂肪酸 的缺乏會引起不同器官細胞膜的脂肪酸組成巨大的 改變⁽¹⁰⁾。當腦部中多元不飽和脂肪酸組成不正常

時，可能改變細胞膜的細微構造，而影響到腦部的 功能，因此，不正常細胞膜磷脂質組成的細胞結構 可能是形成憂鬱症的一個因素之一⁽¹¹⁾。

Peet 及 Edwards 等人研究即指出，重鬱症患 者紅血球細胞膜中 n-3 多元不飽和脂肪酸顯著低於 健康受試者^(12,13)；1996 年 Maes 的研究也發現，憂 鬱症患者血漿磷脂質中 AA/EPA 的比例有顯著增加

(14)，此外，Adams 等人也發現，血漿磷脂質及紅血 球細胞膜上 AA/EPA 比例與憂鬱症嚴重程度成顯著 正相關，因此，憂鬱症患者體內脂肪酸的組成的確 有些異常存在⁽¹⁵⁾。

然而紅血球細胞膜或血漿所發現 n-3 多元不飽 和脂肪酸缺乏是否可以反映出腦部細胞膜結構及神 經元的功能，目前則尚未有定論，但許多研究指出，

紅血球細胞膜磷脂質可以反映出中樞神經細胞膜的 脂肪酸組成 ^(16~19)，而紅血球的多元不飽和脂肪酸比 起血漿磷脂質組成是一個較好的指標來反映 n-3 及 n-6 脂肪酸的生理可獲率^(20,21)，Maes 等人也發現，

飲食攝取的次亞麻油酸與紅血球細胞膜上的次亞麻 油酸可當作反應憂鬱症嚴重度的預測值 ⁽¹¹⁾。因此，

周邊的細胞模式，如紅血球，似乎可提供一個方便 且快速的方法來研究腦部脂質代謝。

目前國內卻少有相關的研究針對於重鬱症患者 紅血球細胞膜磷脂質脂肪酸組成做深入的探討，且 亦無比較國人紅血球細胞膜磷脂質與血漿中的脂肪 組成之間的差異，故本研究將針對國人重鬱症患者 進行，紅血球細胞膜磷脂質及血漿中的脂肪酸分 析，期望可以了解紅血球與血漿脂肪酸之間的相關 性，同時增加對於憂鬱症致病的了解，更進一步的 希望紅血球磷脂質脂肪酸組成可以當作一個及早發 現憂鬱症或早期治療的生物標記。

本研究的內容於台灣尚無文獻發表，具有首創 性，並且可作為研究日後憂鬱症的重要參考依據。

三、實驗方法

A. 篩選受試者

1.重鬱組：重鬱症患者招募自臺北醫學大學附設萬 芳醫院精神科門診初診的重鬱症病患，共有 60 位，

女性與男性分別為 45 及 15 位。病患由精神科主治 醫師招募，經同意後進入本實驗，利用「DSM-IV 焦慮/憂鬱診斷標準」為主要診斷標準，並且參考漢 氏憂鬱量表(Hamilton rating scale for depression;

HRSD)來判斷重鬱症患者的嚴重程度。重鬱組的篩 選條件如下：

(1)「DSM-IV 焦慮/憂鬱診斷標準」診斷為重鬱 症。

(2)漢氏憂鬱量表在 18 分以上。

(3)年齡在 18 至 65 歲之間的成年人。

(4)排除酗酒、藥物濫用的習慣。

(5)排除免疫與自體免疫方面的疾病、心血管疾 病、肝、腎、膽囊疾病、內分泌系統疾病、

糖尿病等。

2、正常組：招募 30 位正常健康自願的成年人做 為對照組，女性與男性分別為 23 及 7 位。。排除有 糖尿病合併症、高血脂症、抽煙、服用抗氧化補充 劑及感染或肝、腎功能異常者。

B. 實驗設計

本實驗收集符合研究條件的重鬱症與正常組，

共計兩組。重鬱組於初診時進行精神科醫師之問 診，之後解釋實驗內容以及填寫同意書，並且進行 基本資料的填寫、體位測量，另外預約空腹抽血時 間，進行血液、生化分析。正常組於加入後，隨即 解釋本實驗內容進行方式並填寫同意書、體位測量 及空腹抽血，與重鬱組進行相同之血液生化及脂肪 酸分析。

四、結果

重鬱組與正常組受試者之基本血液生化資料。

結果顯示重鬱組血漿中之空腹血糖 (glucose; GLU) 及三酸甘油酯 (triglyceride; TG) Triglyceride 及鈉 離子 (sodium ion; Na⁺) 濃度顯著高於正常組 (分 別為

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勢(表一)。

表一 受試者之基本血液生化資料

檢測項目 正常組 (n=30) 重鬱組 (n=60)

Glucose (mg/dL) 87.74 ±8.69 ..96.17 ± 10.97*

BUN (mg/dL) 12.85 ±3.05 … 11.55 ±3.60 Creatinine (mg/dL) .0.85 ±0.18 0.89 ±0.18 Uric acid (mg/dL) .5.20 ±1.19 5.10 ±1.28 Total protein (g/dL) .7.69 ±0.32 7.51 ±0.42*

Albumin (g/dL) .4.50 ±0.56 4.25 ±0.34*

TBIL (mg/dL) .0.61 ±0.41 0.66 ±0.27 DBIL (mg/dL) .0.23 ±0.20 0.14 ±0.06*

AST (U/L) .16.5 ±5.41 14.82 ±11.99 ALT (U/L) 16.47.±9.36 22.38 ±22.89 ALP (U/L) 63.82.±27.79 64.47 ±14.96 GGT (U/L) 21.40 ±12.13 27.83 ±13.97*

Triglyceride (mg/dL) 62.73 ±22.79 85.47 ±53.28*

CHOL (mg/dL) 167.87 ±30.62 .179.87 ±32.04

Na (mmol/L) 137.47 ±3.23 .140.95 ±2.91*

K (mmol/L) ..17.62 ±15.65 .4.86 ±5.02*

Cl (mmol/L) ..101.90 ±5.05 .102.88 ±2.35 WBC 10³/µL) .4.93 ±0.85 .6.82 ±5.30 RBC (10⁶/µL) .4.50 ±0.54 .4.57 ±0.55 Hemoglobin (g/dL) 13.59 ±1.05 13.82 ±3.59 HCT (%) 41.68 ±2.38 40.58 ±4.20 MCV (fL) 89.80 ±6.90 89.32 ±8.04 MCH (Pg) 29.80 ±2.76 29.49 ±3.32 MCHC (g/dL) 32.80 ±0.94 32.96 ±1.32 P (10³/µL) 238.47 ±52.76 239.01 ±59.06 RDW-SD (fL) 40.92 ±2.46 42.07 ±2.98 RDW-CV (%) 12.72 ±0.76 13.93 ±1.35 PDW (fL) 11.73 ±2.09 11.75 ±1.85 Neutrophil (%) 54.35 ±7.70 .56.39 ±11.70

Lymphocyte (%) 36.39 ±7.23 … 32.55 ±9.65 Monocyte (%) .5.90 ±1.57 … .6.75 ±2.44 Eosinphil (%) .2.56 ±1.43 … .3.17 ±4.13 Basophil (%) .0.62 ±0.32 … .0.64 ±0.51 1. Means ±S.D means within a row with different superscripts

are significant differences, p<0.05 2. TBIL: Total Bilirubin; DBIL: Direct Bilirubin;

二組受試者血漿脂肪酸組成比例資料結果顯示 重鬱組血漿之亞麻油酸（LA; 18:2 n-6）、花生四烯 酸（AA; 20:4 n-6）皆顯著低於正常組（分別為

p

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表二受試者血漿之脂肪酸組成資料

檢測項目 正常組¹(n=30) 重鬱組¹(n=60)

SFA

16:0 16.24 ± 6.23 … 18.36 ± 4.87 18:0 8.97 ± 3.52 9.50 ± 3.25 MUFA

16:1 2.74 ± 7.04 1.41 ± 0.84 18:1 29.89 ± 14.29 30.13 ± 14.97 n-6 PUFA

18:2 22.04 ± 10.16 … 17.90 ± 8.84*

20:4 (AA) 4.31 ± 2.62 3.21 ± 2.23*

22:4 0.75 ± 0.56 1.46 ± 0.92*

n-3 PUFA

18:3 .11.11 ± 17.70 15.56 ± 19.57 20:5 (EPA) .0.35 ± 0.38 .0.20 ± 0.34 22:6 (DHA) .2.82 ± 2.03 2.15 ± 2.17 Ratios

Σn-6/Σn-3 5.35 ± 3.71 12.70 ± 49.17 AA/EPA 34.50 ± 48.38 60.58 ±106.86 1. Means ±S.D means within a row with different

superscripts are significant differences, p<0.05

二組受試者紅血球細胞膜磷脂質之脂肪酸組成 比例資料。結果顯示重鬱組紅血球細胞膜磷脂質之

亞麻油酸 (LA; 18:2 n-6)及總 n-6/總 n-3 比值皆顯著 低於正常組 (分別為

p

p

p

表三 受試者紅血球細胞膜磷脂質之脂肪酸脂肪酸 組成資料

檢測項目 正常組¹(n=30) 重鬱組¹(n=60)

SFA

16:0 36.19 ± 5.58 34.93 ± 5.90

18:0 20.63 ± 4.14 20.56 ± 4.98

MUFA

16:1 0.22 ± 0.25 0.18 ± 0.31

18:1 17.45 ± 3.22 17.14 ± 4.40

n-6 PUFA

18:2 12.22 ± 8.08 9.27 ±3.61*

20:4 (AA) 4.09 ±1.76 8.80 ± 10.94*

22:4 8.42 ±2.80 8.47 ± 3.80

n-3 PUFA

18:3 0.35 ±0.35 0.18 ±0.76

20:5 (EPA) 0.05 ±0.04 0.31 ±1.93 22:6 (DHA) 0.29 ±0.25 0.22 ±1.04 Ratios

Ó n-6/Ó n-3 63.45 ± 106.13 217.85 ± 194.17*

AA/EPA 156.52 ± 132.73 215.28 ± 270.98 1. Means ±S.D means within a row with different

superscripts are significant differences, p<0.05

重鬱症患者血漿中前列腺素 E2 的濃度顯著高 於正常組。正常組 PGE2與紅血球細胞膜磷脂質及 血漿多元不飽和脂肪酸之間並無顯著相關。重鬱症 患者血漿中前列腺素 E2的濃度與紅血球細胞膜磷 脂質上 n-6/n-3 PUFA 呈顯著正相關 (r =0.410,

p

p

但 PGE2與血漿多元不飽和脂肪酸之間則無任何顯 著相關存在

五、討論

許多研究指出，脂肪酸組成的異常可能是引起 憂鬱症的原因之一，文獻也發現，紅血球的多元不 飽和脂肪酸比起血漿磷脂質組成是一個較好的指標 來反映 n-3 及 n-6 脂肪酸的生理可獲率^(20,21)，此外，

也有研究指出，飲食攝取的次亞麻油酸與紅血球細 胞膜上的次亞麻油酸可當作反應憂鬱症嚴重度的預 測值⁽¹¹⁾。因此，周邊的細胞模式，如紅血球，似乎 可提供一個方便且快速的方法來研究腦部脂質代 謝。因此本研究將針對重鬱症患者紅血球細胞膜磷 脂質脂肪酸組成進行分析，了解憂鬱症患者紅血球 細胞膜磷脂質組成，並釐清重鬱症患者紅血球細胞 膜磷脂質組成是否異常。

本研究發現，重鬱組患者血漿中之白蛋白及總 蛋白濃度顯著低於正常組。低白蛋白血症可能是飲 食中蛋白質攝取不足，造成肌肉消耗及肝臟蛋白質 合成受阻，或是內生性營養不良所造成

(endogenous dernutrition)⁽²²⁾，或是在反應重鬱症患 者體內具有 acute phase response。Acute phase response 是生物體體內衡定產生混亂時所產生的 反應，如感染、發炎、受傷或開刀⁽²³⁾，而 acute phase response 是一個系統性的反應，其牽涉到(1)免疫系 統的異常，而造成細胞激素的產生，引起肝臟合成 蛋白質功能改變⁽²⁴⁾；(2) 代謝變化，如 APPs 過度 產生及身體負氮平衡；(3) 行為改變，有行動遲緩、

厭食、體重減輕及昏睡；(4) 神經內分泌的改變，如 hypothalamic pituitary-adrenal (HPA)-axis 過度活 化，當 HPA axis 活性過高，而使得 glucocorticoids 作用，產生蛋白質分解效應，造成血清蛋白質的下 降，使重鬱症患者體內的處於負氮平衡⁽²⁵⁾，此外，

AP response 亦會造成血清總蛋白的改變。

HPA axis 的活性改變會造成重鬱症患者體內 免疫系統的改變⁽²⁶⁾，如系統性免疫(systemic immune)中巨噬細胞(phagocytic cells)、T 細胞、B 細胞的增殖以及自體抗體(autoantibody)的活性上

昇，且患者體內 monokines、cytokines、發炎指標 (inflammatory marker) 及 interleukin-6 (IL-6) 等物 質的產生或分泌也會增加^(27~29)。有研究指出，憂鬱 症患者體內會伴隨有發炎反應的產生，此乃因 AA/EPA 比值上升及 n-6/n-3 PUFA 比值上升，而使 憂鬱症患者體內細胞激素及 eicosanoids 濃度增加

(14),當給予憂鬱症患者補充 n-3 多飽和脂肪酸時，

PGE2的產生會顯著下降⁽³⁰⁾，而本研究也發現，重 鬱症患者 PGE2與紅血球細胞膜磷脂質的 EPA 含量 呈現顯著負相關與 n-6/n-3 PUFA 呈現顯著正相 關，此結果似乎也說明了重鬱症患者體內 EPA、

eicosanoids 的產生量及 n-6/n-3 PUFA 的確有某種 程度的相關性。

重鬱組紅血球細胞膜磷脂質及血漿中亞麻油酸 皆顯著低於正常組，顯示重鬱症患者不管是在短期 或長期的亞麻油酸飲食攝取皆顯著的低於正常組。

此與 Peet 等學者結果相符合⁽¹²⁾，作者以 15 位重鬱 症患者及 15 位健康受試者進行研究發現，重鬱症患 者紅血球細胞膜之亞麻油酸 (18:2 n-6)、總 n-6 PUFA、二十二碳六烯酸 (DHA) 及總 n-3 PUFA 皆 顯著低於健康者，而此可能是中度至重鬱症患者往 往會伴隨有睡眠障礙、食物顯著攝取減少及體重減 輕的現象，當食慾改變即可能會減少 n-6 及 n-3 多 元不飽和脂肪酸攝取或單一種的多元不飽和脂肪酸 攝取不平衡⁽³¹⁾。

重鬱組血漿中花生四烯酸顯著低於正常組，但 紅血球細胞膜之花生油烯酸則顯著高於正常組。血 漿中花生四烯酸含量降低的第一個可能因素是 n-6 多元不飽和脂肪酸的飲食攝取缺乏，而本實驗結果 也得知血漿中亞麻油酸亦顯著下降，可相呼應重鬱 症患者在飲食攝取上，n-6 多元不飽和脂肪酸有短期 缺乏之情形。

第二個可能原因是體內代謝脂肪酸速率增加

(32)，血漿中花生四烯酸代謝成二十碳烯酸，如 PGE2 。在本實驗中發現重鬱症患者血漿中 PGE2

顯著高於正常組，而血漿花生四烯酸顯著下降，可 知脂肪酸轉變成相關的代謝產物的速率變快，或血 漿花生四烯酸併入紅血球細胞膜磷脂質中速率增

加。另外，多元不飽和脂肪酸對於自由基有高度的 敏感性，易氧化形成脂質過氧化的中間產物。

本研究結果亦指出重鬱症患者紅血球細胞膜磷 脂質花生四烯酸顯著高於正常組推測原因有：(1)血 漿中的花生四烯酸藉由 CoAIT 酵素，將血漿中花生 四烯酸轉移至紅血球細胞膜磷脂質，而引起紅血球 細胞膜磷脂質的花生四烯酸上升。(2)可能是因為 PLA2的活性上升⁽³³⁾，而增加磷脂質的分解，使得細 胞膜上磷脂質的花生四烯酸進入紅血球中，而造成 PLA2活性上升，則有研究指出是因非特異性的壓力 所引起⁽³⁴⁾，壓力過大，即會可能引起脂肪酸的變化。

(3)體內提高花生四烯酸濃度，目的為合成一些 eicosanoids。(4)重鬱症患者產生代償的作用。

許多研究指出，重鬱症患者體內 n-3 多元部飽 和脂肪酸顯著低於正常組，然而在本研究中並無相 類似的發現紅血球細胞膜磷脂質及血漿中 n-3 多元 部飽和脂肪酸的改變。造成結果之間的差異，可能 與飲食的習慣有關。1998 年 Hibbeln 發表於 Lancet 的流行病學研究中提出，在不同國家中憂鬱症盛行 率與各國人民飲食中魚類的消耗量，有明顯的負相 關，其中日本及台灣的重鬱症盛行率分別為 0.12%

及 0.8%，比起西方國家而言，憂鬱症盛行率較低

(35)。又因為 n-3 多元不飽和脂肪酸主要來自深海魚 類，而台灣屬於海島型國家，魚類攝取種類及份量 皆相當充裕，此外，而根據 2001 年劉等人的研究 顯示，重鬱症患者在海鮮類及 n-3 多元不飽和脂肪 酸之深海魚類攝取頻率與正常受試者並無顯著差異

(31)，因此可能即是因為本實驗之兩組受試者在飲食 習慣上，特別是魚類的攝取並無差異，因此在紅血 球細胞膜磷脂質及血漿中 n-3 多元不飽和脂肪酸並 無顯著差異。

另一部份則可能是因國外重鬱症患者身體內脂 肪酸的代謝異常導致，其機轉可能包括一些酵素性 及非酵素性或因重鬱症患者體內消耗過快等因素。

Gattaz 等學者指出，精神分裂症患者紅血球細胞膜 之多元不飽和脂肪酸的減少，與細胞膜之磷酸脂解 酉每A2(phospholipase A2)之活性增加有關^(34,36)。

本研究發現紅血球細胞膜磷脂質中花生四烯酸

(AA)含量顯著上升，是否紅血球細胞膜磷脂質中花 生四烯酸也可當作一項輔助判定憂鬱症嚴重程度的 重要指標，然而卻沒有發現任何顯著的相關性，且 在本實驗中也沒有任何多元不飽和脂肪酸與憂鬱症 嚴重程度的有相關性。本研究的發現與先前的結果 有所不同，推測原因可能是因為樣本的數目不足，

或本研究中 n-3 多元不飽和脂肪酸未有顯著之差 異，因此進行迴歸檢定後，並無有預測憂鬱症嚴重 程度的能力，此部份之研究則仍待進一步之探討。

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