代謝症候群與肥胖之關係

『代謝症候群』這個致心血管疾病及糖尿病之危險因子群集現 象，早在二十世紀初就有相關的描述（Studien, 1923），近幾年，由於 全世界肥胖人口的暴增，促使這個症候群成為熱門議題。美國糖尿病 學會聯合會議於2004 年指出，代謝症候群與腹部肥胖

（abdominal obesity）、血脂異常（dyslipidemia）、血壓增加（elevated blood pressure）、胰島素阻抗（insulin resistance）或葡萄糖耐受性不 良（glucose intolerance）、發炎前期的狀態（proinflammatory state）、

血栓形成前的狀態（prothrombotic state）有關，並且有增加罹患心血 管及第二型糖尿病的危險性（Grundy et al., 2004）。

許多研究顯示代謝症候群起因於胰島素阻抗，且由流行病學研究 發現胰島素阻是由於腹部肥胖或遺傳造成（Després and Lemieux, 2006）。雖然肥胖是胰島素阻抗、心血管疾病及第二型糖尿病的危險 因子，但並非所有肥胖者都是其高危險群（Abbasi et al., 2002），但是 過量的腹部或內臟脂肪堆積為導致胰島素阻抗的特徵（Després et al., 1990）。由此推論，肥胖會導致胰島素阻抗，並引起其他代謝症候群 危險因子的群集。以下將就代謝症候群與肥胖相關之機轉做一整理：

5-1 胰島素阻抗與肥胖

許多研究指出胰島素阻抗是代謝症候群的主要構成因素（Zimmet, 1992; Stern, 1997; Haffner et al., 1992）。以往胰島素阻抗被認為是由於 血液中葡萄糖濃度異常，造成高胰島素血症以維持正常血糖值

（euglycaemia）所導致。但近年研究發現，循環系統中存在過量的游 離脂肪酸才是體內胰島素阻抗之主要原因。有大量證據指出，肥胖者

胰島素阻抗與不正常游離脂肪酸代謝有關，當cyclic AMP-dependent enzyme hormone sensitive lipase 作用於過量之脂肪組織時，會使其儲 存的三酸甘油酯釋放，造成血漿中與白蛋白結合的游離脂肪酸增加

（Eckel et al., 2005）。另外，脂肪酸也會藉由脂蛋白脂解酶將血液中 富含三酸甘油酯的脂蛋白進行脂解作用（lipolysis）而產生（Eckel, 1989）。

胰島素具抗脂解（antilipolysis）之重要功能，許多胰島素相關之 代謝途徑會抑制脂肪組織中的脂解作用（Jensen et al., 1989）。因此當 胰島素阻抗發生時，會促進儲存於脂肪組織中的三酸甘油酯分解而產 生過多的游離脂肪酸，並且會因為胰島素的抗脂肪分解作用

（antilipolytic）被抑制，增加額外的脂肪分解。

在對胰島素敏感的組織中（如：肌肉及肝臟），過多的脂肪酸會 提高原本胰島素之需要量並改變細胞內的訊息傳遞造成胰島素阻抗。

在肌肉中，過量的游離脂肪酸會減少 protein kinase C-λ 及 protein kinase C-ζ 的活性（Kim et al., 2002）；同時過量的游離脂肪酸會產生 大量的acyl-Co As 或 acyl-Co A 衍生物，如：ceramide（神經醯胺）

會減弱Akt1 的活性（Chavez et al., 2003），這些都會降低 GLUT4 轉 移至細胞膜上對葡萄糖的汲取作用。

在肝臟中，Samue 等學者研究發現，在餵食大鼠高脂肪飲食後，

Insulin receptor substrate-1 及 Insulin receptor substrate-2 的 tyrosine 未 被磷酸化，因此缺乏胰島素刺激導致胰島素阻抗。而這一連串的改變 皆與protein kinase C-ε 及 c-Jun N-terminal kinase-1 相關（Samuel et al., 2004）。游離脂肪酸亦會導致肝臟中胰島素調節的葡萄糖及脂質代謝 異常，當循環的游離脂肪酸增加，會促進肝臟合成葡萄糖，使胰島素 抑制葡萄糖產生的能力減弱（Boden and Shulman, 2002）。以上這些游 離脂肪酸造成的訊息傳遞路徑改變會致使胰島素調節葡萄糖運輸及 代謝功能減退，進而造成胰島素阻抗之發生。

5-2 血脂異常與肥胖

代謝症候群所定義之血脂異常包括：三酸甘油酯、高密度脂蛋白 膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇，這些指標的異常，都與肥胖有著密切 關聯性。

（1）三酸甘油酯

當脂肪組織進行脂質分解作用時，游離的脂肪酸會釋出至循環 血液，藉由血液運送至肝臟中，將之合成為極低密度脂蛋白（VLDL）

（Lewis et al., 1995）。在胰島素阻抗的情況下，會加速脂肪組織的 脂質分解作用，使過量的游離脂肪酸的釋出運送至肝臟，增加肝臟 極低密度脂蛋白的合成（Lewis and Steiner, 1996）。加上胰島素阻抗

會降低週邊組織脂蛋白脂解酶的濃度，使三酸甘油酯無法被組織利 用，而導致高三酸甘油酯血症（Eckel et al., 1995）。

（2）高密度脂蛋白膽固醇

代謝症候群中另一個重要的脂蛋白異常為高密度脂蛋白膽固醇 的減少。減少的原因為高密度脂蛋白膽固醇的組成及脂質代謝的改 變（Murakami et al., 1995；Brinton et al., 1991）。

（3）低密度脂蛋白膽固醇

除了高密度脂蛋白膽固醇外、低密度脂蛋白膽固醇的組成也是 循相同的方式改變。重要的是，當禁食血清三酸甘油酯＞

2.0mmol/L，幾乎所有的病人都有明顯的 Small dense LDL（Graaf et al., 1993; Manzato et al., 1993）。

Small dense LDL 有強致粥狀動脈硬化能力，原因如下：

（i）對內皮有更高的毒性

（ii）較有穿過內皮基底層的能力

（iii）對葡萄糖胺聚醣（glycosaminoglycans）有較好的吸附性

（iv）增加氧化的感受性

（v）對巨噬細胞具高吸附性（Packard, 1996；Krauss, 1995）

因此也有學著認為低密度脂蛋白膽固醇組成的改變是心血管疾 病的獨立危險因子（Zambon et al., 1999）。

5-3 葡萄糖耐受性與肥胖

葡萄糖代謝中胰島素活性缺乏時，會代償的分泌胰島素以維持血 糖恆定，若代償失效則表示胰臟小島β-cell 產生胰島素阻抗，且研究 發現，游離脂肪酸為造成此現象主要的原因。雖然游離脂肪酸可以刺 激胰島素分泌，但是長期暴露於高濃度游離脂肪酸則會減少胰島素的 分泌（Lee et al., 1994）。這個機制的改變歸因於脂毒性（lipotoxicity）

與許多潛在機制的改變（Yaney and Corkey, 2003；Boucher et al., 2004；Joseph et al., 2004）。胰島素能回饋分泌，當剔除小鼠骨骼肌的 胰島素接受器，高血糖症（hyperglycaemia）則不會發生（Bruning et al., 1998），然而特別剔除 β-cell 上的胰島素接受器則發展為葡萄糖耐受 性不良及糖尿病（Kulkarni et al, 1999 ）。

5-4 高血壓與肥胖

腹部肥胖與胰島素阻抗相關，胰島素阻抗與高血壓之關係也已完 全建立（Ferrannini et al., 1987），且與許多不同的機制相關。胰島素 有兩個與血壓密切相關的作用，第一：對於正常體重的人來說，胰島 素是一個血管擴張劑，第二：胰島素會影響腎臟鈉的再吸收（DeFronzo et al., 1975）。有證據指出，有代謝症候群的白人或亞洲人，腎臟鈉的 再吸收會增加（Barbato et al., 2004）。也有研究發現，在胰島素阻抗

的情況下，胰島素的血管擴張劑作用會失去（Tooke and Hannemann, 2000），但是腎臟鈉的再吸收作用會被保留（Kuroda et al., 1999）。除 此之外，脂肪酸會造成血管收縮（Tripathy et al., 2003），胰島素能增 加交感神經的活性（Anderson et al., 1991），這影響亦保留於胰島素阻 抗的情況下（Egan, 2003）。

5-5 其他的相關實證

研究發現，隨著腹部或內臟脂肪組織的增加，由脂肪組織釋出的 游離脂肪酸會促使代謝症候群危險因子群集現象發生；且經肝臟循環 進入肝臟的游離脂肪酸增多，亦會影響肝臟的代謝，如：葡萄糖生成、

脂質合成及增加前凝血蛋白分泌（prothrombotic），如：fibrinogen 及 plasminogen activator inhibitor 1（Aubert et al., 2003），這都與心血管 疾病的發生有關。

胰島素阻抗伴隨許多其他的改變，而其不包含在代謝症候群的診 斷標準之中，如：apo B、apo C-III、尿酸、前凝血因子（包括：血中 纖維蛋白原（fibrinogen）、胞漿素原活化抑制因子-1（plasminogen activator inhibitor 1））、高半胱胺酸（homocysteine）、前發炎反應細胞 激素、微量白蛋白尿症的存在、非酒精性脂肪肝疾病（俗稱脂肪肝）、

非酒精性脂性肝炎（同時有三酸甘油酯的堆積與發炎反應進行）。另

外，抽菸（Eliasson et al., 1994）及久坐的生活習慣（Lakka et al., 2003）

亦為代謝症候群的潛在診斷標準。

其中發炎反應相關細胞激素與肥胖關係密切，其中包括有

interleukin 6（IL-6）、resistin、tumour necrosis factor α（TNFα）及 C-反應蛋白（Fernandez-Real and Ricart, 2003），其會因脂肪組織過量而 大量產生（Trayhurn and Wood, 2004）。研究指出，由單核球衍生的巨 噬細胞會在其存在的脂肪組織位置產生發炎相關細胞激素並循環至 全身（Weisberg et al., 2003；Xu et al., 2003）。且有證據顯示發炎相關 反應與肝臟、肌肉及脂肪組織產生胰島素阻抗有關

（Neuschwander-Tetri and Caldwell, 2003）。

除此之外，adiponectin 為一個抗發炎的細胞激素，且僅產生於脂 肪組織，但是肥胖者體內adiponectin 之產生卻會減少。adiponectin 能增加胰島素的敏感度及抑制許多發炎反應（Nawrocki and Scherer, 2004）。在肝臟中，adiponectin 會抑制肝臟糖質新生酵素的表現及內 生性葡萄糖產生的速度（Combs et al., 2001）。在肌肉中，adiponectin 會活化AMP-kinase 以增加葡萄糖的轉運及增加脂肪酸的氧化（Xu et al., 2003）。在動物模式中發現，代謝症候群會導致循環中 adiponectin 代謝濃度減少（Yamauchi et al., 2003；Medina et al., 2004），且此現象 也發生於人體內（Matsuzawa et al., 2004；Facchini et al., 1991）。有研

究指出，低濃度的adiponectin 與心肌梗塞、冠狀動脈栓塞有關（Pischon et al., 2004），進而發展成輕度的冠心病（Maahs et al., 2005）。

綜合上述內容發現，體重過重及肥胖者體內脂肪組織增加，造成 循環中游離脂肪酸增加，因而產生胰島素阻抗現象，最後演變為代謝 症候群。