層黏蛋白 (Laminin，LN) 家族

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第七節、 層黏蛋白 (Laminin，LN) 家族 ㄧ、 層黏蛋白的簡介

層黏蛋白於 1979 年從小鼠的Engelbreth-Holm-Swarm (EHS) 腫瘤中 發現而命名之，層黏蛋白是細胞外基質的其中一種，是細胞中重要的黏附 分子。細胞外基質主要圍繞在表皮、肌肉細胞、周邊神經組織與許旺細胞 (schwann cell) 等以維持細胞的穩定性及組織的完整性。細胞外基質的總類 繁多，其中包括：膠原蛋白 (collagen)、彈性蛋白 (elast)、纖維網狀蛋白 (fibronectin) 、 層 黏 蛋 白 、 蛋 白 多 醣 (proteoglycan) 與 蛋 白 聚 糖 (glycoprotein) 及玻尿酸 (hyaluronic acid) (Timpl et al., 1979)。層黏蛋白

為大分子的醣蛋白，目前發現有 16 種不同的層黏蛋白異構物，由α、β、γ 三種不同的胜肽鏈所組成 (Burgeson et al., 1994)。α胜肽鏈的C端具有五 個球狀結構稱之為G domain (laminin globular domain 1-5)，α胜肽鏈的分

子量約為 400 kDa，而β胜肽鏈與γ胜肽鏈的分子量約為 200 kDa，目前已 知存在五種α胜肽鏈 (α 1-5)、四種β胜肽鏈 (β 1-4)、三種γ胜肽鏈 (γ 1-3) 不 同的次單元 (Miner et al., 1997; Tunggal et al., 2000)，α1、α3 位於人類的 第 18 條染色體上；α2、α4 位於人類第 6 條染色體上；α5 位於人類第 20 條染色體；β1 位於人類第 7 條染色體；β2 位於人類第 3 條染色體；β3、γ1、

γ2 則位於人類第 1 條染色體上；而γ3 位人類第 9 條染色體上 (Tunggal et al., 2000)。因為組成層黏蛋白次單元種類繁多，所以學者以組成的胜肽鏈來爲

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其命名，例如：laminin 511 即是由α5、β1 與γ1 組合而成。然而不同的次 單元在不同的組織中表現量及其影響組織的功能都不盡相同，如α1 參與早 期胚胎基底膜的形成；α5 則在期胚胎發育的表皮基底膜、骨骼肌以及平滑 肌中大量的表現；β1 則在海馬迴 (hippocampus)、紋狀體 (striatum) 以及 內嗅皮質層 (entorhinal cortex) 表現量最多 (Sharif et al., 2004)。

所有的 α、β、γ 胜肽鏈的 N 端胺基酸序列都具有分泌至細胞外的訊號 序列 (signal peptide)，α、β、γ 鏈藉由此種特定胺基酸序列黏附於內質網，

聚合形成層黏蛋白並經過醣基化 (glycosylation) 後，分泌至細胞外間質。

位於細胞間質的層黏蛋白會和膠原蛋白相互作用，形成網狀結構，以維持 細胞的穩定性 (Yurchenco and Cheng, 1994)；除此之外，層黏蛋白也具有 配體 (ligand) 的特性，能與細胞表面的接受體結合。層黏蛋白的接受體包 括：整合素 (integrin)、營養不良糖蛋白 (dystroglycan)、Lutheran blood group glycoprotein 以 及 普 里 昂 蛋 白 (prion protein) 等 (Henry and Campbell, 1996)，與層黏蛋白結合的接受體，會傳遞訊息至細胞內調控細 胞的增生 (proliferation)、遷移 (migration)、分化 (differentiation) 和型態 (morphology) 等 (Calof et al., 1994)。

二、 層黏蛋白在神經系統中的表現與功能

過去研究顯示，層黏蛋白在中樞神經系統、周邊神經系統和神經膠細胞 (glial cell) 皆會表現 (Liesi et al., 1983; Liesi et al., 2001)。中樞神經系統

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存在的層黏蛋白有： laminin 511 (laminin α5β1γ1)、laminin 523 (α5β2γ3)

及 laminin 423 (α4β2γ3)，而在周邊神經系統存在的層黏蛋白有 laminin 211 (α2β1γ1)、laminin 221 (α2β1γ1) 與 laminin 212 (α2β1γ2) (Durbeej)。文

獻中指出，層黏蛋白被認為在許旺細胞分化中扮演重要的角色 (Patton, 2000)。此外，在 laminin α2 基因剔除鼠的研究中發現，laminin α2 的缺失 會造成小鼠肌肉纖維的死亡，導致肌肉無力的現象 (Sunada et al., 1994)，

同時發現中樞神經和周邊神經髓鞘有不正常的生長現象 (Chun et al., 2003)；小鼠缺乏 laminin α4，會造成神經與肌肉的接合處 (neuromuscular junction) 與 周 邊 神 經 系 統 有 不 正 常 現 象 發 生 (Patton et al., 2001;

Wallquist et al., 2005)；laminin γ1 存在於許多基底膜，如皮膚基底膜、肺

部等，若許旺細胞的 laminin γ1 基因產生突變，則會導致周邊神經的缺失 (Chen and Strickland, 2003)。然而 laminin γ1 在中樞神經系統的功能及腦 中的分布位置，目前為止並不清楚，但有文獻指出laminin γ1 會與 PrPc 接 受體結合，並藉由活化 protein kinase A (PKA) 與 extracellular matrix- regulated kinase (ERK1/2) 參與大白鼠恐懼記憶的穩固 (Coitinho et al., 2006)。於神經系統中，層黏蛋白不單是穩定細胞間結構的重要基質，它也 參與神經突的生長 (neurite outgrowth)、神經退化 (neurodegeneration)、

神經細胞的存活與突觸的形成 (synapse formation)、以及神經重組的過程 (Cheng et al., 1997)。

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三、 層黏蛋白 β1 與記憶的關係

在海馬迴組織中，表現量最多的層黏蛋白為 laminin 511 (Indyk et al., 2003)，而 laminin 511 包含 laminin β1，而在 laminin β1 與 β-galactose 基 因轉殖鼠實驗中顯示，laminin β1 表現量具有組織特異性，尤其大量表現在 海馬迴中的 CA1、CA2、CA3 這三個區域 (Sharif et al., 2004)，顯示 laminin β1 在海馬迴神經細胞的重要性。文獻指出 laminin β1 會促使紋狀體神經細

胞軸突產生髓鞘，以穩定神經膠細胞與軸突之間的連結，增加紋狀體突觸 的可塑性 (Adriani et al., 2006)。上述的研究顯示，laminin β1 也許在記憶 形成中扮演重要的角色。