文 │台灣兒童過敏氣喘免疫及風濕病醫學會 洪志興理事長
兒童過敏氣喘免疫
疾病治療之未來發展
台
灣兒童過敏氣喘免疫及風濕病醫學 會 已 經 邁 入 第25 個 年 頭， 世 界 衛 生 組 織 最 新 統 計 報 告 指 出， 全 球 90% 以 上的人處於空氣品質超標的環境中，台灣 位於東亞季風環流的下風處，沙塵或霾害 等汙染對空氣品質的影響每年冬春季愈加 顯著，因此台灣新生兒出生率雖然不高， 但過敏比例不斷上升。身為學會理事長將 推動對這些過敏兒童健康照護品質提升有 關的項目，未來學會推動的方向，會持續 推廣及更新不同兒童過敏疾治療指引，如 異位性皮膚炎治療指引，舌下減敏治療指 引。目前新治療不斷推陳出新，如舌下減 敏治療。生物製劑發展日新月異種類繁多 而且複雜。在兒童過敏氣喘未來新治療發 展， 將 會 是 跟 成 人 氣 喘 治 療 發 展 一 樣， 使 用 日 用 型 超 長 型 吸 入 藥 物， 如 extra– LABA，extra–LAMA，及合併上述的使用 方 式， 或 是 合 併 使 用extra–ICS 方式，其 他在嚴重氣喘未來新治療發展就是新生物 製劑。異位性皮膚炎和幼年型類風濕關節 炎，未來新治療發展就是新生物製劑和小 分子藥物。以下介紹幾種目前在台灣兒童 過敏疾病已經可以使用並積極進行的治療 方式。嚴重異位性皮膚炎新的生物製
劑治療
關於中至重度異位性皮膚炎：目前可 用者為杜避炎 (Dupixent® , dupilumab)，杜 避炎 (Dupixent® , dupilumab) 是賽諾菲公司 (Sanofi) 與 Regeneron 公司共同研發之首創 生物製劑新藥，已經由衛福部核准： 34 兒科最前線︱ FRONTLINE PEDIATRICS 封面故事1. 異位性皮膚炎：可用於治療12 歲 ( 含 ) 以上患有中度至重度異位性皮膚炎且對 局部處方治療控制不佳或不適合使用該 療法的病人。可併用或不併用局部皮質 類固醇治療。 2. 氣喘：可作為12 歲 ( 含 ) 以上患有嗜酸 性白血球表現型或口服皮質類固醇依賴 型之重度氣喘病人的附加維持治療(add– on maintenance therapy)。使用限制：不 適用於緩解急性支氣管痙攣或重積性氣 喘(status asthmaticus)。
杜避炎
(Dupixent
®) 如何作用？
異位性皮膚炎為一種免疫系統疾病， 會導致皮膚底層的過度發炎，引起皮膚表 面的發癢與紅疹。杜避炎(Dupixent®) 作用 於可能造成異位性皮膚炎的免疫系統。杜 避炎(Dupixent®) 是一種單株抗體 ( 為具有 專一性的蛋白質)，能阻斷蛋白質 IL–4 及 IL–13 的功能，此二種蛋白質正是引起異位 性皮膚炎徵候與症狀的關鍵成因之一。更 精確地說，針對引發發炎反應之細胞，杜 避炎(Dupixent®) 可阻斷其訊息傳導，故有 助於緩解異位性皮膚炎的成因及症狀。 杜 避炎(Dupixent®) 可併用或不併用局部皮質 類固醇治療。杜避炎(Dupixent®) 為預填注 射器用於皮下注射。患者應經醫護人員訓 練後，方可自行使用杜避炎(Dupixent®) 預 填注射器，並於起始劑量後，每兩週自行 注射一次。常見副作用為注射部位的不良 反應或是眼部的不適。異位性皮膚炎 反覆發作應長
期控制
異位性皮膚炎奇癢難耐，不只容易有 全身濕疹、搔癢，最惱人的就是會反覆發 作。許多人覺得只要擦藥好了就沒事，不 過異位性皮膚炎屬於慢性自體免疫疾病。 其中，中度至重度異位性皮膚炎更因體表 影響面積大，嚴重影響患者日常生活。門 診也曾見過重度異位性皮膚炎青少年患者 搔癢抓到四肢體無完膚，癢感造成無法專 心學業，且癢到無法入睡，一直抓到流血、 流組織液。患者經過許多治療都無法改善， 醫師建議以生物製劑治療，經過長期穩定 治療後，患者原本病灶有８成以上的改善， 也漸漸能夠回復原本作息返回校園。生物製劑接力治療 精準阻斷
發炎因子
中度至重度的異位性皮膚炎，治療要 加上免疫抑制藥膏、照光治療及口服類固 醇。視患者嚴重程度，可能還需要搭配口 服免疫製劑，服用時必須追蹤患者肝腎功 能及血球情況。若是療效依然有限，建議 可考慮生物製劑治療。生物製劑的作用機 轉是直接阻斷異位性皮膚炎過度發炎的重 要因子，可以從根源改善病人的症狀。臨 床上有極少數病人會有結膜炎的副作用， 但經過適當控制治療，大部分都能獲改善。 據美國皮膚科醫學會統計，使用生物製劑 治療的成年人癢感在用藥後第二天就開始 有明顯改善，而且有將近半數中重度異位 性皮膚炎患者，接受生物製劑治療後，紅 腫程度與疾病嚴重程度可以達到75% 以上 的改善。2019 年 12 月起，健保已有條件 給付生物製劑治療。提醒患者，控制異位 性皮膚炎是長期抗戰，可以善用異位性皮 膚炎病友協會網站上的「ADCT 異位性皮膚 炎控制工具」，動動手指線上填寫，以個人 感受為出發點，量化疾病影響程度，有助 35 C1抑制劑缺乏引起的遺傳性血管性水腫概論：診斷與臨床處置於醫病溝通，讓醫師掌握疾病負擔與控制 情形，找到最合適的治療方式。
嚴 重 氣 喘 新 生 物 製 劑
–
針 對
IL
–
5 途徑阻斷 eosinophil，進
而治療的
Eosinophilic asthma
的新藥
– Nucala
嚴重型氣喘約占總氣喘人口的 3.7%， 可 分 為 數 種 不 同 的 類 型，type 1/type 2， type 2 又 可 分 為 是 因 為 eosinophil 過 高 或 是IgE 過 高 兩 種 phenotype。 不 同 的 phenotype 在選擇其對應機轉的藥物治療 時，有比較高的機會得到成功的治療結果， 建議臨床醫師在診斷亞型(phenotype) 前， 可進行血液檢測，了解病患的嚴重型氣喘 類型(allergic type or eosinophilic type)，以 利對症下藥有效控制。 針 對Eosinophilic asthma,2016 年 上 市 的Nucala (mepolizumab, 2020 下半年取得 6 歲以上與EGPA–Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis 適 應 症 )，為 第 一 個 針 對 IL–5 機轉的單株抗體，其透過與 IL–5 結合， 進而抑制嗜酸性白血球(Eosinophil) 的成熟、 活化，進而減少因此路徑所造成的發炎反 應，成人氣喘研究顯示可降低50–60% 的年 化氣喘惡化率(MENSA, MUSCA)，減少病患 因氣喘而需要急診或住院的次數。 NUCALA 使用於嗜伊紅性白血球表型 之嚴重氣喘之6 歲至 11 歲兒童病人的臨床 試驗證據，是來自於適當且有良好對照組、 以成人與青少年為對象的臨床試驗，以及 額外的6 歲至 11 歲兒童的藥物動力學、藥 效學與安全性資料。一項開放性試驗以36 位6 歲 至 11 歲 ( 平 均 年 齡：8.6 歲，31% 為女性) 嚴重氣喘之兒童病人為對象，納 入條件與32 週惡化試驗的青少年受試者 的納入條件相同– 受試者在前一年內，在 定期使用中或高劑量吸入性皮質類固醇加 額外之控制藥物並合併或未合併使用口服 皮質類固醇治療的情況下，有2 次 ( 含 ) 以 上的惡化記錄，且篩檢時的血中嗜伊紅性 白血球≥ 150 cells/mcL，或在納入試驗前的 12 個月內≥ 300 cells/mcL。根據來自於這 項試驗的藥物動力學資料，以每4 週 SC 注 射40 毫克之劑量所得之暴露量，與於成人 與青少年以每4 週 SC 注射 100 毫克之劑 量相似。而療效方面，根據上述試驗，在6 歲至11 歲的兒童可觀察到 69% 年化氣喘 惡化率的減少(Study 200363 Part B)，且未 觀察到顯著高於安慰劑的不良反應(Study 200363 Part A)。 隨著Nucala 在全球上市，數以萬計的 嚴重氣喘病患在接受Nucala 治療後的真實 世界研究(Real World Evidence) 顯示可幫助 成人病患減少69-86% 的急性發作 (Acute Exacerbation，減少 52% 的口服類固醇劑量 (REALITY–A)，甚至在另一研究中顯示可讓 65% 的病患不用再依靠口服類固醇控制氣 喘(France early access program)，幫助病患 重返往日正常生活。而在其他試驗中(Italy 41 & 27) 則顯示，若病患在使用 Xolair 後仍頻繁急性惡化的病患，轉換使用Nucala，
能夠進一步幫助這群病患達到氣喘控制並 減 少 口 服 類 固 醇 的 目 標 (AE reduce from 5.8/year(Xolair group) to 0.7/year(Nucala group), OCS reduction by 83% with Nucala-Italy 41, AE reduce from 3.1/year(Xolair group) to 0.6/year(Nucala group), OCS reduction by 79% with Nucala-Italy 27)。但
即便如此，在未滿6 歲之嚴重氣喘兒童病
人的安全性與療效則尚未被確立。
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