譯者實習醫學生 陳致霖
急
性骨髓性白血病（AML），乃存在於骨 髓及血液中生長停滯之骨髓母細胞過度增生的 惡性疾患。愈來愈多的研究支持，急性骨髓性白血病的致病 機制乃肇因於各種不同的因素，包括臨床表現、細胞發生學與分子 生物學。雖然我們日益明暸急性骨髓性白血病的致病機轉，並且使用了許 多積極療法，但截至目前為止，病人的預後仍不盡理想，突顯出我們對於新診 斷技術、危險因子分類與新治療方法的急切需求。為達此理想，剖析在決定AML預後 中扮演重要角色的各種臨床表現、細胞發生和分子層次的差異是必要的；以期針對這些基因 上的差異及不同的病人，實現「量身訂做」的分子標靶治療計劃。 染色體中結構與數量反覆發生錯誤，已被認為是AML最重要的預後因子之一。然而，仍有 一半的AML病患擁有正常的染色體核型（CN-AML）。現在這些擁有正常染色體核型的AML病 患，其預後被歸類為中度危險群。 53在急性骨髓性白血病的應用
微
RNA
分析
近來，諸多研究顯示在不同細胞發生 族群中觀察到的基因異質性，能決定AML 預後的差異。例如，科學家已在「細胞發 生學上正常的AML」（cytogenetic-normal A M L ） 不 同 亞 型 當 中 ， 找 到 一 些 基 因 突 變，可用以預測疾病是預後較差（如：FLT3 內部串聯複製〔FLT3 ITD〕、MLL部份串聯 複製〔MLL PTD〕、以及BAALC或NPM1 基因的過度表現）或預後較佳（如：CEBPA 或NPM1基因突變）。一些研究團體也建議 以基因組分析來偵測特定的基因表現信號， 用來取代或補充前文所述，用單一基因標記 來判斷預後及治療的不足。
以微RNA表現區分AML的亞型
微RNA是由一段含有70-100個核 酸 的髮夾前驅序列裂解而成的小段基因，約 含19-25個核?酸。這些髮夾前驅序列與標的 RNA結合，並導致標的RNA降解，或抑制 其蛋白質的轉譯。起初，科學家認為微RNA 的功能在於調控正常細胞基因表現的平衡狀 態，然而近來的研究顯示，微RNA在形成 惡性腫瘤的過程中扮演重要角色，而且腫瘤 相關的基因區域也與含有大量微RNA的基因 位置有高度關聯性。最近功能性與預後的研 究，證實了微RNA在惡性腫瘤中的地位，並 建議以微RNA作為AML的預後指標與治療 標靶。 Mi等人在以往用基因表現來區分急性 骨髓性白血病（AML）與急性淋巴性白血 病（ALL）的基礎上，證明了我們也可用分 析微RNA達到相同的目的。進一步的實驗還 顯示微RNA不僅可分辨不同類型的白血病， 還可區分AML的各種亞型。 有兩個觀察微RNA表現的研究指出， t（8;21）、inv（16）、t（15;17）含有 可與其他AML亞型相異的微RNA表現。雖 然這兩組研究中，微RNA表現信號並不完 全相同，但仍有一些共通之處，例如：染 色體14q32區域t（15;17）對微RNA的促 進調控，以及t（8;21）對miR-133a的抑制 調控。此外，t（11q23）、trisomy 8與CN-AML對微RNA的調控也曾被發表。微RNA表現與細胞型態學、
分子特性的關聯
對於AML，異常的微RNA表現、細胞 型態學，以及分子特性的關聯已然確立，特 別是某些亞型。 在 擁 有F LT 3 內 部 串 聯 複 製 （ F LT 3 ITD）的病人中，miR-155的抑制調控分別 被兩個研究團體發表。其中一個以老鼠為 實驗模型的研究顯示，miR-155可使顆粒球 單核球大量增生，並導致骨髓性白血病 的病理特性。此觀察結果與表現FLT3-ITD 的AML患者具有高度芽細胞增生（blasts proliferation）和較差的生存率相互印證。 N P M 1 基 因 突 變 也 有 微 R N A 表 現 標 誌，包含miR-10a、-10b、-196a的促進調 控。有趣的是，這些微RNA存在於homebox （HOX）基因組之中，且homebox（HOX） 基因的促進調控是NPM1基因突變的一個重 要特徵。此外，Garzon等人提出miR-204、 - 1 2 8 a 的 抑 制 調 控 也 是 N P M 1 基 因 調 節 微 54RNA的特徵之一；並且他在細胞實驗中發 現miR-204抑制HOX基因組中兩個成員— HOXA10、MEIS1—的表現。 有兩個研究實驗觀察帶有CEBPA突變基 因的AML患者中，表現出mir-181及-335的 促進調控。其中一個研究著重在細胞基因表 現正常的AML（CN-AML）；另一組顯示在 體外實驗中，miR-124a是CEBPA的標的，且 miR-124a於白血病細胞中是在基因碼序列等 級以上不表現的。 在細胞基本正常的AML（CN-AML） 中，miR-181a與miR-181b的表現，與FAB型 態學分類相關：M1、M2相較於M4、M5有 較高的比例。同時，miR-10a、-10b及196a-1 與HOX基因表現有關，這個現象恰與NPM1 基因訊號關係著HOX基因過度表現不謀而 合。
