美國專利佈局之分析-以吉利德公司之C型肝炎藥物為例 - 政大學術集成

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(1)國立政治大學科技管理與智慧財產研究所碩士學位論文. 美國專利佈局之分析 - 以吉利德公司之 C 型肝炎藥物為例 Analysis of Patent政 Portfolio 治in the United States. 大. 立 Sciences, Inc. in Hepatitis C Drugs - Case Study of Gilead ‧. ‧ 國. 學 sit. y. Nat. n. al. er. io. 指導教授：陳桂恒博士. i n C 研究生：鄭聖諭 h e n g c h i U撰. v. 中華民國 107 年 6 月. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(2) 摘要本研究主要探討吉利德公司在美國的 C 型肝炎專利佈局策略，以個案研究的方式深入研究吉利德公司在專利相關的實際作為，並建議臺灣藥廠如何在美國專利制度下進行專利佈局以求自保。2011 年至 2017 年 C 型肝炎藥物的市場上共有 6 家藥廠參與，並有 11 款的 C 型肝炎新藥上市，其中 4 款為吉利德公司所有。吉利德公司的專利共 693 件，且核准的專利數量逐年增加，顯示吉利德公司在研發及專利上持續投入大量資源。吉利德公司之 C 型肝炎專利共有 196 件，而物. 政治大. 質專利的數量一直以來皆比其他類型來的多，且總是先申請物質專利，後續再申. 立. 請組合物、適應症、製備方法、固定劑量組合等專利，顯示吉利德公司投入相當. ‧ 國. 學. 多的資源在物質專利。本研究認為吉利德公司使用組合式專利佈局，特別是吉利德公司的 4 種 C 型肝炎藥物中皆有使用到的物質專利組成最重要的核心，並於. ‧. 核心專利周圍再佈局其他專利以達到最佳的保護效果。2012 年後吉利德公司陸. Nat. sit. y. 續與多家藥廠及大學產生訴訟或提交仲裁，已終結的案件對吉利德公司都為正面. n. al. er. io. 效果或沒有產生明顯的負面效果，但仍有許多件訴訟到 2017 年底還在進行當中，. i n U. v. 但目前為止可看出吉利德公司的專利佈局可以有效防止自身專利被侵害，或可在專利侵權訴訟中順利脫身。. Ch. engchi. 關鍵字：專利檢索、專利延續、C 肝、IPC、橘皮書. i. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(3) Abstract This study mainly explored the patent portfolio strategy of Gilead Sciences, Inc. (Gilead) in the United States regarding HCV, and conducted in-depth research on the actual patent-related practices of Gilead in a case-study manner, and suggested how Taiwanese pharmaceutical companies could conduct patent portfolio under United States patent system for self-protection. From 2011 to 2017, there were 6 pharmaceutical companies involved in the market of HCV drugs, and 11 new HCV drugs were launched, 4 of which were owned by Gilead. There were 693 patents owned. 治政大 increased year by year, by Gilead, and the number of issued patents were subsequently 立 showing that Gilead has continued to invest substantial resources in R&D and applying ‧ 國. 學. for patent. Gilead owned 196 HCV patents, and the number of material patents was. ‧. more than other types. Furthermore, Gilead always filed material patents first, followed by the patents regarding composition, indication, preparation method, fixed-dose. y. Nat. io. sit. composition, etc., indicating that Gilead has invested considerable resources in material. n. al. er. patents. This study believed that Gilead used the form of composition patent portfolio.. Ch. i n U. v. Particularly, the most important core was composed of the material patents used in. engchi. Gilead’s all 4 HCV drugs, surrounded by other patents to achieve the best protective effect. After 2012, Gilead successively involved in several litigations and arbitrations with some pharmaceutical companies and universities. The terminated cases did not show any obvious negative effect on Gilead. Although there were many litigations still in progress at the end of 2017, so far it could show that Gilead’s patent portfolio could effectively prevent its patent from being infringed, or it could successfully get out in the patent infringement lawsuits.. Key words: patent search, patent continuation, HCV, IPC, orange book ii. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(4) 謝辭非常感謝政大科智所，讓我有機會在自己過去的基礎上來這裡學習科技管理與智慧財產，在所上的兩年時光非常充實，好像一眨眼就過去了，我想我是永遠不會忘記在商院 9 樓度過的一切回憶。. 特別感謝我的指導教授陳桂恒老師，在陳老師的課堂中總是伴隨著老師的幽默與機智，而且每次和陳老師討論論文的時候還額外學習到了很多新的事物及做人處事的態度，畢業時我學習到的不只有學術上的知識，還有更多的是人生寶藏。. 政治大. 我想感謝所上的鄭至甫老師、馮震宇老師、吳豐祥老師、鄭菀瓊老師、蕭瑞. 立. 麟老師、陳秉訓老師、邱毅嘉老師、宋皇志老師、溫肇東老師、劉江彬老師、樊. ‧ 國. 學. 學良老師、蘇瓜藤老師和陽明大學的吳榮燦老師，以及在所辦默默支持大家的翠娥姐與秋玲姐，讓我在政大求學的過程中收穫滿滿、獲益良多。. ‧ y. Nat. sit. 感謝我在碩二時實習了快一年的默沙東藥廠主管：江如樺 Tally Chiang、張. n. al. er. io. 喻涵 Claire Chang 以及胡馨云 Anna Hu，非常謝謝主管的指導，除了讓我在學生. i n U. v. 時期就有認識職場的機會以外，也讓我對職涯規劃有了更多想法。. Ch. engchi. 謝謝政大讀書會夥伴和眾多的學長姊，尤其是感謝邱肇誠學長、吳豐江學長、吳佳珍學姐、吳東哲學長、滕沛倫學姐，也很謝謝恭銘、英愷、如茵和雅婷的陪伴與付出，讓讀書會的精神能一屆接著一屆，持續成長茁壯。. 最後我想感謝家人對我的愛與包容，即使我從政大回家只有一個多小時的距離，但家人可以接受我在政大就讀期間忙到兩三個星期才回家一次，也非常感謝家人讓我在論文口試之後前往法國 EDHEC 高等商業學院交換半年，體會完全不一樣的生活與學習環境，如果沒有你們，就沒有今天的我。 iii. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(5) 目錄第一章緒論................................................................................................................ 1 第一節研究背景.................................................................................................. 1 第二節研究動機.................................................................................................. 4 第三節研究目的與問題...................................................................................... 4 第四節研究方法.................................................................................................. 5 第五節研究限制.................................................................................................. 7 第二章文獻探討.......................................................................................................... 9 第一節專利與專利佈局...................................................................................... 9 第二節製藥產業與市場.................................................................................... 19 第三節 C 型肝炎與治療 .................................................................................... 27 第四節專利檢索與分析.................................................................................... 32 第三章市場狀況........................................................................................................ 41 第一節 C 型肝炎藥物產業 ................................................................................ 41 第二節吉利德公司介紹.................................................................................... 50 第三節吉利德公司之專利................................................................................ 58 第四節吉利德公司之 C 型肝炎專利 ............................................................... 68. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. al. er. io. sit. y. Nat. 小結...................................................................................................................... 84 第四章個案藥物........................................................................................................ 85 第一節 Sovaldi 索華迪 ...................................................................................... 85 第二節 Harvoni 夏奉寧 ..................................................................................... 92 第三節 Epclusa ................................................................................................... 98 第四節 Vosevi ................................................................................................... 104 小結.................................................................................................................... 110 第五章研究發現與討論.......................................................................................... 112 第一節專利狀況.............................................................................................. 112 第二節專利佈局.............................................................................................. 115 第六章結論與建議.................................................................................................. 121 第一節結論...................................................................................................... 121 第二節後續建議.............................................................................................. 123 參考資料.................................................................................................................... 126 附錄一吉利德公司之專利列表……..……………………………………………131. Ch. engchi. i n U. v. 附錄二吉利德公司之 C 型肝炎專利列表.……………………………...….…....162. iv. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(6) 圖目錄圖 1、美國近十年全部類型專利之申請及公告......................................................... 1 圖 2、研究流程............................................................................................................. 6 圖 3、專利佈局策略................................................................................................... 13 圖 4、2003-2007 年不同治療領域藥物之臨床及核准所需時間 ............................ 19 圖 5、2008-2022 年全球處方藥物總銷售額及預測 ................................................ 20 圖 6、2016 年全球暢銷藥物...................................................................................... 21 圖 7、製藥產業價值鏈............................................................................................... 22 圖 8、1995-2007 年間新藥開發成功率 .................................................................... 25 圖 9、PFIZER 公司 LIPITOR 藥物營收之專利懸崖 .................................................... 26 圖 10、各區域不同基因亞型之 C 型肝炎分布 ........................................................ 28 圖 11、C 型肝炎病毒之生活史 ................................................................................. 28 圖 12、C 型肝炎病毒之基因組及蛋白質 ................................................................. 29 圖 13、IPC 分類階層 ................................................................................................. 35 圖 14、專利檢索流程................................................................................................. 36 圖 15、C 型肝炎藥物之全球銷售額 ......................................................................... 45 圖 16、C 型肝炎藥物之美國銷售額 ......................................................................... 46 圖 17、2016 年銷售前 10 大藥廠.............................................................................. 50. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. al. er. io. sit. y. Nat. 圖 18、吉利德公司歷年公告專利趨勢圖................................................................. 59 圖 19、吉利德公司累積公告專利趨勢圖................................................................. 60 圖 20、吉利德公司公告專利之 IPC 數量前五名 .................................................... 61 圖 21、吉利德公司公告專利之 IPC 數量前五名趨勢圖 ........................................ 63 圖 22、吉利德公司公告專利之 IPC 累積數量前五名趨勢圖 ................................ 65 圖 23、吉利德公司公告專利之前五大發明人......................................................... 67 圖 24、吉利德公司歷年公告 C 型肝炎專利趨勢圖 ................................................ 69 圖 25、吉利德公司累積公告 C 型肝炎專利趨勢圖 ................................................ 70 圖 26、吉利德公司公告 C 型肝炎專利之 IPC 數量前五名 .................................... 71 圖 27、吉利德公司公告 C 型肝炎專利之 IPC 數量前五名趨勢圖 ........................ 73 圖 28、吉利德公司公告 C 型肝炎專利之 IPC 累積數量前五名趨勢圖 ................ 74 圖 29、吉利德公司 C 型肝炎專利前五大發明人 .................................................... 76 圖 30、物質專利之舉例：US9,809,600 ................................................................... 77 圖 31、製備方法專利之舉例：US9,670,187 ........................................................... 77 圖 32、適應症、給藥途徑專利之舉例：US8,933,015 ........................................... 78 圖 33、組合物、劑型劑量專利之舉例：US8,957,046 ........................................... 78. Ch. engchi. i n U. v. 圖 34、固定劑量組合專利之舉例：US9,757,406 ................................................... 79 圖 35、檢測方法專利之舉例：US7,718,790 ........................................................... 79 圖 36、吉利德公司歷年各類型 C 型肝炎專利 ........................................................ 80 v. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(7) 圖 37、吉利德公司累積各類型 C 型肝炎專利 ........................................................ 82 圖 38、SOFOSBUVIR 結構式 ........................................................................................ 85 圖 39、描述主要化學骨架：US8,580,765 之第 1 個請求項 .................................. 89 圖 40、直接繪出完整化學結構：US8,618,076 之第 1 個請求項 .......................... 89 圖 41、直接繪出完整化學結構：US8,889,159 之第 1 個請求項 .......................... 89 圖 42、LEDIPASVIR 結構式.......................................................................................... 92 圖 43、描述主要化學骨架：US8,088,368 之第 1 個請求項 .................................. 95 圖 44、描述主要化學骨架：US8,822,430 之第 1 個請求項 .................................. 95 圖 45、直接繪出完整化學結構：US8,088,368 之第 18 個請求項 ........................ 96 圖 46、VELPATASVIR 結構式 ....................................................................................... 98 圖 47、直接繪出完整化學結構：US8,575,135 之第 2 個請求項 ........................ 101 圖 48、描述主要化學骨架：US8,940,718 之第 1 個請求項 ................................ 101 圖 49、VOXILAPREVIR 結構式 .................................................................................. 104 圖 50、直接繪出完整化學結構：US9,296,782 之第 1 個請求項 ........................ 107 圖 51、藥品成分及藥品名稱之關係....................................................................... 111 圖 52、吉利德公司歷年 C 型肝炎專利佔總專利之比例 ...................................... 112 圖 53、吉利德公司專利佈局方法示意圖............................................................... 122. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. vi. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(8) 表目錄表 1、醫藥專利佈局................................................................................................... 14 表 2、臨床試驗之平均支出....................................................................................... 25 表 3、IPC 分類中之部階層及其涵義 ....................................................................... 35 表 4、專利分析之類型與內涵................................................................................... 38 表 5、歷年上市之 C 型肝炎藥物 .............................................................................. 47 表 6、吉利德公司發展歷程....................................................................................... 51 表 7、吉利德公司公告專利之 IPC 前五名之意涵 .................................................. 61 表 8、吉利德公司公告專利之 IPC 數量前五名統計表 .......................................... 64 表 9、吉利德公司公告專利之 IPC 累積數量前五名統計表 .................................. 66 表 10、吉利德公司公告 C 型肝炎專利之 IPC 累積數量前五名之意涵 ................ 71 表 11、吉利德公司公告 C 型肝炎專利之 IPC 數量前五名統計表 ........................ 73 表 12、吉利德公司公告 C 型肝炎專利之 IPC 累積數量前五名統計表 ................ 75 表 13、吉利德公司歷年各類型 C 型肝炎專利統計表 ............................................ 81 表 14、吉利德公司累積各類型 C 型肝炎專利統計表 ............................................ 83 表 15、SOVALDI 索華迪之橘皮書檢索結果 .............................................................. 86 表 16、SOFOSBUVIR 專利檢索結果 ............................................................................ 91 表 17、HARVONI 夏奉寧之橘皮書檢索結果 ............................................................. 93. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. al. er. io. sit. y. Nat. 表 18、LEDIPASVIR 專利檢索結果.............................................................................. 97 表 19、EPCLUSA 之橘皮書檢索結果 ......................................................................... 99 表 20、VELPATASVIR 專利檢索結果 ......................................................................... 102 表 21、VOSEVI 之橘皮書檢索結果.......................................................................... 105 表 22、VOXILAPREVIR 專利檢索結果 ...................................................................... 109 表 23、吉利德公司所有專利及 C 型肝炎專利之 IPC 分類號前五名比較 .......... 113 表 24、吉利德公司所有專利及 C 型肝炎專利之發明人前五名比較 .................. 114 表 25、4 種藥物之橘皮書專利總覽........................................................................ 115 表 26、A 專利延續群 ............................................................................................... 116 表 27、B 專利延續群 ............................................................................................... 116 表 28、C 專利延續群 ............................................................................................... 117 表 29、D 專利延續群 ............................................................................................... 117 表 30、E 專利延續群 ............................................................................................... 118. Ch. engchi. i n U. v. vii. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(9) 第一章. 緒論. 第一節研究背景專利是政府為鼓勵創新而授予專利權人可以排除他人實施該項發明的權利，以美國來說，過去十年來不論是申請或公告的專利數量都有上升的趨勢 (圖 1)，然而，專利的數量並無法完全反映其品質或專利佈局之成效，有些關鍵技術只要有少許專利就可以提供強大的排他權1。除此之外，專利的申請及維持成本所費. 政治大. 不貲，在快速變化的產業中亦要注意競爭對手的研發動向，而企業可以透過良好. 立. 的專利分析及專利佈局為未來的研發、製造及銷售打下穩固的基礎。. 0. al. n. 100,000. sit. io. 200,000. y. Nat. 300,000. 專利授予. er. 500,000. 數量 400,000. 專利申請. ‧. 600,000. ‧ 國. 700,000. 學. 美國近十年全部類型專利之申請及公告(註). Ch. engchi. i n U. v. 時間. 圖 1、美國近十年全部類型專利之申請及公告資料來源： United States Patent and Trademark Office (2017). Performance and Accountability Report. 註：由於資料來源是 2017 年時美國專利商標局所發布的年度財政報告，其結算日為 2017 年 9 月 30 日，故 2017 年仍有部分專利未列在本圖的資料中。. Wagner, Stefan & Simon Wakeman (2016). What do patent-based measures tell us about product commercialization? Evidence from the pharmaceutical industry. Research Policy, 45, 5, 1091-1102. doi: 10.1016/j.respol.2016.02.006 1 1. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(10) 自從 1989 年 Qui-Lim Choo 等人發現 C 型肝炎病毒2，且後續研究發現其與肝臟慢性發炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌等疾病有高度關聯性之後，各國科學家與藥廠皆陸續投入相關研究。根據數十國在 2015 年共同進行的最新流行病學研究結果估計，目前全球約有 6250 萬至 7940 萬的人口感染 C 型肝炎，以全球 73.97 億的人口來估算則全球盛行率約 0.8-1.1%，且 C 型肝炎每年造成全球各地約 39.9 萬人死亡3,4。. 傳統 C 型肝炎的治療方式多是施以干擾素 (interferon, IFN) 與抗病毒藥物. 治政大 (約 40-80%不等)、治療痛、嘔吐、腹瀉)、不同病毒亞型的病人治療成功率不佳立. 雷巴威林 (ribavirin) 合併治療以抑制 C 型肝炎病毒，但其副作用大 (例如：頭. 期間可能長達 48-72 週5,6。自從 2011 年起，各大藥廠陸續研發出針對 C 型肝炎. ‧ 國. 學. 的新一代口服型直接抗病毒藥物 (direct-acting antiviral, DAA)，具有副作用小、. ‧. 治療成功率較高、治療期間較短等優點，但價格較為高昂，且仍須與干擾素及雷. y. Nat. 巴威林共同使用。不過自從 2013 年開始，毋須與干擾素及雷巴威林合併使用、. er. io. sit. 且療程可縮短到 12-24 週的 C 型肝炎藥物陸續上市後，旋即為藥廠帶來驚人的營收成長，而吉利德公司 (Gilead Sciences, Inc.) 所生產的 C 型肝炎藥物更為其中. n. al. 的佼佼者。. Ch. engchi. i n U. v. 2016 年的世界衛生大會中決議通過「2016 - 2021 年全球衛生部門病毒性肝炎戰略 (Global Health Sector Strategy (GHSS) on viral hepatitis 2016-2021)」，並呼. Choo, Qui-Lim, George Kuo, Amy J. Weiner, Lacy R. Overby, Daniel W. Bradley, & Michael Houghton (1989). Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science, 244, 359-362. 3 The Polaris Observatory HCV Collaborators (2017). Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2, 161-176. 4 World Health Organization (2017). Global hepatitis report. 5 謝佩真、郭行道、卓文春、廖永樑、林靖南 (2009)。C 型肝炎病毒基因分型及其臨床重要性。內科學誌，20，309-319。 6 劉俊人、許景盛、高嘉宏 (2012)。慢性 C 型肝炎治療的新進展：從干擾素到直接抗病毒藥物。內科學誌，23，383-391。 2 2. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(11) 籲各國在 2030 年以前降低 90%的新增感染病例與 65%的病毒性肝炎造成的死亡人數7。除此之外，在 2015 年的世界衛生組織基本藥物標準清單 (WHO Model List of Essential Medicines) 第 19 版中，C 型肝炎藥物除了原先的干擾素及雷巴威林之外亦列入 sofosbuvir (Sovaldi)、simeprevir (Olysio)、daclatasvir (Daklinza)、 dasabuvir (Exviera) 等新一代口服型藥物8，2017 年最新推出的第 20 版中再度增加 ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni) 、 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (Viekirax) 、 sofosbovir/velpatasvir (Epclusa) 等各藥廠新推出的固定劑量組合 (fix-dose combination)9。. 治政大另外值得一提的是，C 型肝炎藥物相對著名的地方在於其高昂的價格，以美立. 國上市時間來排列的話，12 週的 C 型肝炎藥物療程價格分別如下：sofosbuvir. ‧ 國. 學. (Sovaldi) 要價 US$84,000 元，ledipasvir + sofosbuvir (Harvoni) 要價 US$94,500. ‧. 元，ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir (Viekira Pak) 要價 US$83,319 元，. y. Nat. daclatasvir (Daklinza) + sofosbuvir (Sovaldi) 合併使用價格更高達 US$147,000 元，. er. io. sit. 而 elbasvir/grazoprevir (Zepatier) 亦要價 US$54,600 元10。因此過去以來對於 C 型肝炎藥物之研究除了其治療機轉外，多在於估算不同國家中之合理價格、藥物可. al. n. v i n 近用性、治療效益、社會公平性及病人的負擔能力，而對於藥廠本身的在專 Ch engchi U 11,12. 利方面的策略及規劃則甚少提及。. World Health Organization (2016). Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021. World Health Organization (2015). WHO Model List of Essential Medicines, 19th list. 9 World Health Organization (2017). WHO Model List of Essential Medicines, 20th list. 10 Rosenthal, Elana S. & Camilla S. Graham (2016). Price and affordability of direct-acting antiviral regimens for hepatitis C virus in the United States. Infectious Agents and Cancer, 11:24. doi: 10.1186/s13027-016-0071-z 11 Iyengar, Swathi, Kiu Tay-Teo, Sabine Vogler, Peter Beyer, Stefan Wiktor, Kees de Joncheere, & Suzanne Hill (2016). Prices, Costs, and Affordability of New Medicines for Hepatitis C in 30 Countries: An Economic Analysis. PLOS Medicine, 5. doi: 10.1371/journal.pmed.1002032 12 Assefa, Yibeltal, Peter S. Hill, Anar Ulikpan, & Owain D. Williams (2017). Access to medicines and hepatitis C in Africa: Can tiered pricing and voluntary licencing assure universal access, health equity and fairness?. Globalization and Health, 13:73. doi: 10.1186/s12992-017-0297-6 3 7 8. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(12) 第二節研究動機壹、促進臺灣生技醫藥產業發展回顧相關文獻，過去台灣的藥物相關的研究除了藥物研發以外，多是以健保給付制度作為出發點來探討藥物給付價格、相關的市場進入策略與行銷方法，較少提及藥廠本身在專利方面的佈局及策略，因此本研究希望以專利運用與佈局的觀點切入，針對 C 型肝炎領域中營收最顯著的藥廠-吉利德公司在不同 C 型肝炎產品中的專利策略進行總體分析。. 治政大過去以來，臺灣的生技醫藥產業多是以學名藥生產為主，但隨著近年來新藥立. 與類新藥的研發結果逐漸嶄露頭角，臺灣藥廠愈來愈重視本身在新藥研發、生產、. ‧ 國. 學. 上市過程中各階段的資源投入及策略，且隨著臺灣本土藥廠的成長將產品銷售到. ‧. 其他國家，因此了解其他國家的專利制度及專利佈局方法顯得更為重要。本研究. y. Nat. 希望以美國藥廠的經驗作為案例，整理相關市場及專利資訊，並分析個案公司所. n. al. er. io. 項提出建議。. sit. 使用的專利申請及佈局方法，對臺灣藥廠未來在進行美國專利佈局時應注意的事. i n U. C. v. 第三節h e 研究目的與問題 ngchi. 本研究欲探討吉利德公司在美國 C 型肝炎藥物市場中的專利佈局策略，根據研究背景與動機，本研究希望先了解美國 C 型肝炎藥物市場及其銷售表現，並挑選出表現最佳的藥廠 (吉利德公司)，以個案研究的方式深入探討吉利德公司在專利方面的策略及實際作為，最後歸納出吉利德公司在美國的專利佈局策略，並建議臺灣藥廠未來若進入美國市場時，如何在美國專利制度下進行專利佈局以保護自身專利不被侵害。. 4. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(13) 第四節研究方法壹、研究工具本研究將以個案研究的方式收集市場上現有之 C 型肝炎藥物資訊、藥物仿單、藥廠財務報告、季報、年報、公開說明書、新聞稿、產業研究報告、期刊論文、碩博士學位論文、美國專利商標局 (United States Patent and Trademark Office, USPTO) 之專利資料庫、美國食品藥物管理局 (United States Food and Drug Administration, USFDA) 之具治療等效性評估之核准藥品目錄 (Approved Drug. 政治大. Products with Therapeutic Equivalence Evaluations，俗稱為橘皮書 Orange Book) 等資料。. 立. ‧ 國. 學. 在市場資訊部分，自從 2011 年第 2 季默沙東公司 (Merck & Co., Inc.) 針對. ‧. C 型肝炎開發的口服型直接抗病毒藥物 boceprevir (Victrelis) 上市以來，福泰製. y. Nat. 藥 (Vertex Pharmaceuticals)、嬌生集團 (Johnson & Johnson)、吉利德公司 (Gilead. er. io. sit. Sciences, Inc.)、艾伯維公司 (AbbVie Inc.)、必治妥施貴寶公司 (Bristol-Myers Squibb) 共 6 家藥廠都陸續推出不同的 C 型肝炎藥物，本研究亦將對 C 型肝炎藥. al. n. v i n 廠的銷售狀況進行討論，以力求更全面的了解 C 型肝炎藥物產業。 Ch engchi U. 本研究將分析市場資訊，並根據分析得到的結果，挑選出在美國 C 型肝炎藥物產業綜合表現最佳的吉利德公司作為主要研究標的，並在個案分析時深入了解吉利德公司在 C 型肝炎藥物相關的專利策略，了解其專利布局的實際作為和請求項內容，再進行綜合性的整理、分析以及回顧，最後歸納出結論並提出相關建議。. 5. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(14) 貳、研究流程. 描述研究背景、確定研究問題及架構. 第一章. 收集相關文獻研究並整理. 第二章. 第三章. 第四章. 市場狀況-產業、藥廠與專利. 政治大. 立. 第五章. ‧. 根據研究做出結論與建議. io. y. sit. 第六章. n. al. er. ‧ 國. 學. 探討個案所使用之專利佈局方法. Nat. 圖 2、研究流程. 個案分析-藥物及其專利. 資料來源：本研究自行繪製。. Ch. engchi. i n U. v. 6. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(15) 第五節研究限制本研究之研究限制如下：由於本研究在題目選擇上以 C 型肝炎藥物為主，而 C 型肝炎是一種藉由血液及體液感染的病毒性傳染病，再者，又因為 2011 年後陸續上市的 C 型肝炎藥物皆為有可能完全治癒疾病之口服型直接抗病毒藥物，因此內容及結論可能無法涵蓋以抑制傳染病發作及傳播做為主要目的之藥物 (例如現有之愛滋病藥物)，也可能無法推及非傳染性疾病或慢性病藥物之領域 (例如慢性心血管疾病藥物、糖尿病藥物等)。. 立. 政治大. 本研究蒐集 C 型肝炎藥廠歷年的公開財務報告作為資料來源之一，但因商. ‧ 國. 學. 業運作本身具有相當程度的複雜性，有時藥廠因其行銷能力的限制或其他因素的. ‧. 考量下會以策略結盟的形式授權其他藥廠在不同地區代為銷售 C 型肝炎藥物，. y. Nat. 因此在授權藥廠的財務報告中僅會顯示授權藥廠自行銷售的銷售額及收到的權. er. io. sit. 利金作為該項藥物的營收，若被授權藥廠沒有特別列出該項藥物帶給被授權藥廠的營收細節，則無法完整了解該藥物在市場上的實際銷售額，因此在這種情況下. al. n. v i n 計算得到的 C 型肝炎藥物營收與市占率均可能會低於真實情況。 Ch engchi U. 專利檢索為相當複雜的一種資料蒐集方法，其結果可能會因檢索者使用的資料庫類型、檢索條件、檢索欄位、布林邏輯設定、關鍵詞、檢索時間等條件而產生不同的結果，甚至分別使用同一專利權人 (Assignee) 的全稱與簡稱都可能會得到不同的結果。有時又因為複雜的商業運作模式，有些透過授權、買賣或是將登記在子公司名下的專利授予他人實施，或是透過併購方式取得之專利，都可能無法在單純的專利檢索當中了解其完整的權利現況。本研究欲聚焦於個案公司在專利佈局上的策略及作為，而其餘因買賣、授權、讓與及其他法律因素造成的所有權與實施權問題將不會是本研究主要探討的方向。 7. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(16) 本研究以美國藥廠吉利德公司在美國的專利作為主要的討論標的，其他國家或區域並不在主要的討論範圍當中，因此文章中所提到的資訊皆是以美國市場為主，若有討論其他的地理範圍 (如全球) 則會另外標註並加以說明。另外，本研究欲探討的時間區間為 2011 年 1 月 1 日至 2017 年 12 月 31 日之間，但是在進行專利檢索時因早期公開制度使然，於 2018 年本研究進行期間仍可能有新的專利陸續公開或公告，而能檢索到的專利就是以本研究實際進行專利檢索的時間點為準，本研究在第三章及第四章進行專利檢索時會詳述檢索時間及檢索條件。. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 8. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(17) 第二章文獻探討第一節專利與專利佈局壹、美國專利制度根據目前的主流學說，專利權的設計是提供一套法律制度來鼓勵人們創新並促進整體的知識累積，透過公開專利的內容，使得大眾得以了解最新的發明、技術、物品相關之內容，同時也給予專利權人一段時間的合法獨佔期，使得專利權. 政治大實施該發明，並且可以享有該發明帶來的好處，所以專利就是以法律給予專利權立. 人有誘因去申請專利並公開給大眾了解，而一旦等到專利期限過後，人人皆得以. ‧ 國. 學. 人一段時間的保護來換取更多的公眾資產，促使社會總體更加進步13。. ‧. 美國於 1776 年發表獨立宣言並自大英帝國脫離後，在 1790 年頒布第一部美. sit. y. Nat. 國專利法 (Patent Act of 1790)，歷經兩百多年來的多次大小不一的修法後，近代. io. al. er. 較大幅度的修法是 1952 年專利法 (Patent Act of 1952) 修法時將過去的專利法案加以修正及合併，把 1870 年以來的專利法完整重寫。而後在 2011 年 9 月 16 日. n. v i n C hAmerica Invents Act, 通過美國發明法案 (Leahy-Smith e n g c h i U AIA) 成為現行法，主要是將專利申請制度由先發明主義改為先申請主義、改變專利爭議時的行政處理程序及方式，並將新穎性的優惠期延長至一年。. 美國專利法的性質為強調專利可以排除他人實施之權利，而非賦予專利權人實施之權利，換句話說，就是在專利有效期間內沒有取得專利權人授權的情況下，其他人皆不得製造、為販賣之要約、販賣、使用或進口該發明之內容，且專利權人實施專利時仍須遵守其他法律，也不可違反競爭法之規定14。 13 14. 楊智傑 (2014)。專利法，頁 5-7。臺北：新學林。曾陳明汝、蔡明誠 (2009)。兩岸暨歐美專利法，3 版，頁 286。臺北：新學林。 9. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(18) 美國專利法中有一些特別的制度設計是臺灣專利法中所沒有的，以下先分別介紹與本研究較相關的臨時申請案、延續案、部分延續案及分割案：. 一、臨時申請案 (Provisional Application for Patent)：可讓專利申請人在發明完成之後先提出不含請求項的專利說明書，取得有效的專利優先權日，但須在 12 個月內再提出一個相對應的專利申請案並主張臨時申請案之優先權日，且專利期間是由之後提出的正式專利申請案開始起算，如此一來可以在發明完成之後利用臨時申請案早點取得優先權日，並有較充分時間研究對手現有技術、. 政治大. 尋找潛在被授權人及撰寫請求項，並可避免喪失新穎性而無法獲准專利15,16。. 立. 二、延續案 (Continuation Application, CA)：在一個專利申請案 (以下稱為母案). ‧ 國. 學. 被放棄或核准前的審查期間，申請人可以另外申請一個與母案揭露內容實質. ‧. 相同，只有請求項不同之延續案，並可主張母案之優先權日期，常見於母案. io. al. er. 餘請求項可以較早獲得專利17,18。. sit. y. Nat. 之部分請求項被核駁，因此申請人將被核駁的部分另外以延續案處理，使其. n. v i n 三、部分延續案 (Continuation-In-Part CIP)：如果母案在審查過程中 C h Application, U engchi 發明又有新進展，則申請人可以提出部分延續案，其中會有一部份與母案相. 同而得以主張與母案一樣的優先權日，同時也會有新增事物的存在，但新的內容只能以部分延續案本身的申請日作為專利期間的計算標準19。. 馮志峰、吳佳珍、林詩莉 (2016)。申請美國專利的省錢之道 – 善用臨時申請案（Provisional Application for Patent）。網址：http://www.phycos.com.tw/articles/187。最後瀏覽日期：2018 年 4 月 22 日。 16 葉士緯、洪菁蔓、周光宇 (2016)。我國導入臨時申請案制度之可行性探討。智慧財產權月刊， 205，40-64。 17 潘榮恩 (2014)。美國專利延續案的操作討論。網址：http://enpan.blogspot.tw/2014/11/blogpost_17.html。最後瀏覽日期：2018 年 4 月 22 日。 18 高鼎懿 (2008)。美國專利延續案與布局策略之分析 (碩士論文)。國立交通大學管理學院碩士在職專班科技法律組，新竹。 19 同前註。 10 15. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(19) 四、分割案 (Division Application, DA)：若母案在審查過程中被審查委員認定為包含兩個或兩個以上的發明內容，且可區分為獨立的不同發明，則會要求申請人限縮該申請案，或是選擇其中的一個部分繼續進行審查，其餘的發明內容則改用分割案的形式另外成立新的申請案來審查，並且可以享有和母案相同的優先權日20,21。. 以上所提到的臨時申請案、延續案、部分延續案及分割案不僅可享有與母案相同的優先權日，使得未來若有專利訴訟發生時競爭者更難以新穎性作為答辯之. 治政大此一來，專利訴訟中亦可降低因禁反言原則而敗訴的機會立. 理由，也可以避免在同一專利申請案的答辯過程中有過多限縮專利權的紀錄，如 22. ，而本研究後續將會. 把延續案、部分延續案及分割案統稱為專利延續群 (continuing application)。. ‧. ‧ 國. 學 y. Nat. 貳、專利佈局. er. io. sit. 根據瑞典學者 Granstrand 於 1999 年出版之 The Economics and Management of Intellectual Property 當中所述 (圖 3)，專利佈局可以分為以下 6 種型態23,24：. n. al. Ch. engchi. i n U. v. 一、特定的阻絕與迴避設計 (ad hoc blocking and inventing around)：圖中空白圓圈是專利權人所申請的專利，箭頭是競爭對手的研發路徑，含有 X 的圓圈表示競爭對手申請的專利。在此種專利佈局中，因專利數較少且專利之間的關係較弱，因此競爭對手可以用較快且成本較低的方式繞過專利。. 同前註。黃蘭閔 (2017)。分割案未能適用 35 U.S.C 121 保護的案例，北美智權報 196 期。網址： http://www.naipo.com/Portals/1/web_tw/Knowledge_Center/Laws/IPNC_171018_0201.htm 。最後瀏覽日期：2018 年 5 月 17 日。 22 同註 18。 23 Granstrand, Ove (1999). The Economics and Management of Intellectual Property. Northampton, MA: Edward Elgar. 24 王世仁 (2010)。生物科技專利導論-專利策略實務與迴避設計。新北：全華圖書。 11 20 21. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(20) 二、策略型專利 (strategic patent)：圖中的弧線為研發等成本線，圖中左上方及右下方表示需要花費較多的研發成本才能完成發明之處，而策略型專利權人會搶先申請研發成本較低且位於關鍵地帶之技術，使得競爭對手難以在相同的低成本下繞過該項專利技術。. 三、地毯式專利 (blanketing or flooding)：使用海量申請的策略，佈署大量專利以阻絕對手進入，形成類似於地雷區的形式，若競爭對手進入該技術領域則很. 治政大若要進行地毯式專利則要有充分的資金，並且智慧財產管理需與研發單位緊立. 有可能侵犯專利權，從而加強專利權人在授權談判或專利訴訟時的議價能力。. 密配合，才能做有效的地毯式專利佈局。. ‧ 國. 學 ‧. 四、專利圍牆 (fencing)：專利圍牆以一系列經過審慎計畫的專利進行佈局，在相. y. Nat. 關領域中申請不同類型的專利，形成像圍牆一般的效果，並且防止競爭對手. n. er. io. al. sit. 在某些方向中的迴避可能性。. i n U. v. 五、包繞式專利 (surrounding)：在競爭對手現有的關鍵專利範圍附近申請相關的. Ch. engchi. 專利，阻止競爭對手實施該項專利，甚至可以使用再發明的概念，在競爭對手的專利範圍當中申請下位概念的專利掣肘競爭對手，迫使競爭對手必須進行交叉授權 (cross-licensing) 的談判。. 六、組合式專利 (combination)：綜合不同的結構和專利申請形式進行組合式專利佈局，使得競爭對手難以繞過專利權人之專利，甚至可以聯合多樣化的專利來有效阻絕競爭對手進入。. 12. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(21) 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學 y. Nat. er. io. sit. 圖 3、專利佈局策略. 資料來源：Granstrand, Ove (1999). The Economics and Management of Intellectual. n. al. Ch. Property. Northampton, MA: Edward Elgar.. engchi. i n U. v. 由於醫藥產業的特性 (見第二章第二節)，因此醫藥專利可以分為許多不同的類別，例如可以分為基因或蛋白質序列專利、物質專利、方法專利、配方/劑量專利、固定劑量組合專利、適應症及使用專利 (表 1)，其中基因或蛋白質序列專利是申請特定基因的單離 DNA 序列或特定蛋白質產物所對應的基因序列；物質專利為新發現、更具有穩定性或醫藥活性的晶體、鹽類或異構物；方法專利為新發現的活性成分之給藥路徑或劑型；固定劑量組合專利為不同活性成分的醫藥組. 13. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(22) 合；適應症及使用專利為活性成分可治療的新適應症或活性成分的新用途25。惟 2013 年美國最高法院在 Association for Molecular Pathology v. Myriad Genetics, Inc. 一案中認定天然存在的 DNA 片段不具專利適格性，只有人工合成的 cDNA 可以做為專利標的，自此以後相關的基因序列專利皆相當難以核准26。. 表 1、醫藥專利佈局. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學 er. io. sit. y. Nat. al. v. n. 資料來源：Sternitzke, Christian (2013). An exploratory analysis of patent fencing in. Ch. engchi. i n U. pharmaceuticals: The case of PDE5 inhibitors. Research Policy, 42, 542-551.. Sternitzke, Christian (2013). An exploratory analysis of patent fencing in pharmaceuticals: The case of PDE5 inhibitors. Research Policy, 42, 542-551. 26 施雅儀 (2014)。從美國 Myriad 案探討經分離 DNA 之專利適格性。智慧財產權月刊，189， 48-69。 14 25. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(23) 參、橘皮書美國於 1984 年通過「藥價競爭與專利期間回復法案 (Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act)」，因其主要推動者為眾議院議員 Henry Waxman 及參議院議員 Orrin Hatch，所以又稱為 Hatch-Waxman Act，該法案主要目的是希望促進學名藥在原廠藥的專利期限過後進入市場中與原廠藥競爭，從而透過市場機制使得藥價降低，但同時給予原廠藥專利期間延長的權利，也就是補回原廠藥因醫藥法規審查過程而無法使藥物上市所損失的專利期27。然而，由於藥價競爭與專利期間回復法案在實行過程中逐漸顯現不足之處，於是美國在 2003 年時通. 治政大 Improvement, and Modernization Act, MMA)」，重新調整相關法規制度的缺點立. 過「醫療保險處方藥、改良與現代化法案 (Medicare Prescription Drug, 28. 。. ‧ 國. 學. 藥價競爭與專利期間回復法案的主要內容有：建立專利連結制度、給予學名. ‧. 藥廠試驗免責之權利、簡化新藥上市程序 (Abbreviated New Drug Applications,. io. al. er. 予原廠藥專利期間延長的權利。. sit. y. Nat. ANDA)、給予滿足特定條件的學名藥廠市場獨佔權 (market exclusivity)，以及給. n. v i n 專利連結制度是將學名藥的查驗登記程序與原廠所登錄的藥物專利資訊加 Ch engchi U. 以連結，藉此過程確認學名藥上市不會侵犯原廠所具有的專利，避免學名藥上市後因專利侵權而需回收以上市的藥物而造成患者的公共衛生問題，同時根據原廠所登錄的專利資訊定期出版「具治療等效性評估之核准藥品目錄 (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)」，該目錄在還沒有線上電子版本以前出版的封面皆為橘色，因此俗稱為橘皮書 (Orange Book)。. 張哲倫 (2015)。專利連結之歷史、緣由及其政策功能。智慧財產權月刊，196，5-19。理律法律事務所 (2014)。美國專利連結與橘皮書登錄制度研究，經濟部智慧財產局 103 年度委託研究報告。 15 27 28. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(24) 在 1984 年通過藥價競爭與專利期間回復法案之前，在原廠藥的專利過期後申請查驗登記的學名藥仍需比照原廠藥進行臨床試驗以確認藥物的安全性及有效性，因此學名藥的研發成本仍然居高不下，因此法案中設計了簡化新藥上市程序，使得學名藥廠可以免除大規模的臨床試驗，僅需證明學名藥與原廠藥具有生物相等性 (bio-equivalent, BE) 後就能以較簡易的方式加速學名藥上市，而且學名藥廠在提出簡化新藥上市程序時，也應提供下列 4 種證明之其中 1 種29：. . Paragraph I：被援引的原廠藥無相關專利登錄於橘皮書。. . Paragraph II：被援引的原廠藥雖有相關專利，但專利保護期間已屆滿。. . 治政大 FDA 將在專利保護 Paragraph III：被援引的原廠藥尚在專利保護期間內，惟立期間屆滿後始核准學名藥之上市。. ‧ 國. 學. . Paragraph IV：被援引的原廠藥雖仍有相關專利保護，惟學名藥之上市申請. ‧. 藥廠主張該專利權無效，或其上市申請未侵害相關專利權。. y. Nat. er. io. sit. 若學名藥廠提出 Paragraph IV 的查驗登記申請，則學名藥廠應在 20 天內通知原廠及專利權人，原廠及專利權人收到通知後有 45 天的時間可以決定是否對. al. n. v i n 學名藥廠提出專利侵權訴訟，如果原廠或專利權人在 45 天內控告學名藥廠，則 Ch engchi U FDA 會依據藥價競爭與專利期間回復法案而暫停審查該項學名藥之查驗登記，. 直到法院作出對學名藥廠有利的判決或原廠、專利權人收到通知後起算 30 個月，此亦稱為 30 個月停止發證期 (30-month stay)，此外，第一個透過 Paragraph IV 而成功上市的學名藥在上市 180 天內 FDA 將不會核准同樣種類的學名藥，也就是所謂的市場獨佔權30，透過此種制度的可以提供誘因鼓勵學名藥廠提早研發出學名藥並盡早進入市場當中。. 29 30. 同前註。同前註。 16. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(25) 原廠可以依據現行法案將相關的專利資料登錄到橘皮書當中，而專利資料又可分為可登錄的專利資訊與不可登錄的專利資訊：可登錄的專利資訊需在登錄的同時一併登錄相關的專利公告號及專利期限，且可登錄的專利資訊包含的類型有藥品物質專利 (Drug Substance Patent)、藥品產品專利 (Drug Product Patent)、使用方法專利 (Method of Use Patent)，其中藥品物質專利可以為有效成分或其異構物、晶型、鹽類、水合物、酯類等，藥品產品專利可以為配方、組合物、賦形劑、安定劑、溶劑、緩衝劑等，若專利資訊為方法界定物 (product-by-process) 專利或醫療器材專利，則可在符合現行法案的情況下登錄到橘皮書當中；不可登錄的專. 治政大 (Metabolite Patent)、中間產物專利 (Intermediate Patent) 立. 利資訊包含製程專利 (Process Patent)、外包裝專利 (Package Patent)、代謝物專利 31. 。. ‧ 國. 學. 另外，根據美國現行法案，若在橘皮書中登錄使用方法專利，應一起登錄專. ‧. 利用途編號 (Patent use code)，專利用途編號是橘皮書中專門用來分類藥物之適. y. Nat. 應症，而學名藥廠可以在申請查驗登記時聲明該項申請案所申請的學名藥用途/. er. io. sit. 適應症不會侵犯原廠的使用方法專利，因此只要符合 FDA 的審查要求及相關標準程序即可獲准上市，但也由於此種聲明不需要證明前述之 Paragraph IV，因此. n. al. Ch. 學名藥廠也不會得到 180 天的市場獨佔權。 32. engchi. i n U. v. 美國 FDA 的網站中也提供線上查詢橘皮書資料庫之功能33，可以透過不同的檢索欄位搜尋橘皮書中的內容，例如：藥物名稱 (Proprietary Name)、活性成分 (Active Ingredient)、申請代碼 (Application Number)、原廠名稱 (Applicant)、劑型 (Dosage Form)、給藥途徑 (Rout of Administration)、專利公告號 (Patent Number)、新加入橘皮書之專利 (Newly Added Patents)、從橘皮書中去除之專利 (Delisted. 朱淑尹 (2015)。美國專利連結制度中專利登錄的介紹與探討，智慧財產權月刊，196，20-33。同註 28。 33 U. S. Food and Drug Administration, Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, website: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/index.cfm. 17 31 32. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(26) Patents)。有鑑於專利連結制度會將藥物及原廠所登錄的專利一同列出，因此本研究認為橘皮書也可以成為一種專門針對製藥產業的專利檢索方法，在第四章當中將會使用橘皮書檢索個案藥物並加以探討。. 由於 FDA 的主要職責在於審查藥物、進行查驗登記以確保病患的用藥安全，若由 FDA 來審查橘皮書專利登錄的內容則已超過 FDA 的能力及行政權限，因此實務上 FDA 不會對原廠提出的專利資料進行實質審查，也就是說 FDA 不審查原廠在橘皮書中登錄的專利是否完善及正確，而是由登錄的原廠自行負責資料的正. 政治大. 確性，因此此制度目前仍有原廠登錄不實、浮濫登錄、該登錄而不登錄的情況來 34. 阻擋學名藥廠競爭的案例。. 立. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 吳東哲 (2015)。藥品的核准前專利爭端解決程序－美國專利連結為借鏡 (碩士論文)。國立政治大學法律科際整合研究所，臺北。 18 34. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(27) 第二節製藥產業與市場壹、藥物市場概述製藥產業是一種技術及資金相當密集的產業，而且製藥產業本身也是一種受到高度管制的特許行業，一般來說，藥物上市都受到各國醫藥衛生法規嚴格的控制，藥廠需要證明新開發藥物的安全性、有效性以及穩定的製造品質後才能獲得政府的銷售許可。在 2010 年發表的研究 (圖 4) 中指出，在不包含前期的藥物探索、動物試驗及臨床前試驗的情況下，藥物光是從臨床試驗到法規審核的過程平. 治政大 15 年以上，研發資金也十分高昂，再加上生產出的藥物通常相對容易透過逆向立. 均就要花費 7.2 年的時間35，因此藥物從更早期的研發到最終上市的時間動輒 10-. 工程的方式複製、或製造出類似的成分，所以像專利制度這樣確保只有專利權人. ‧ 國. 學. 可以實施該發明的保護形式對藥廠來說非常重要。. ‧. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 圖 4、2003-2007 年不同治療領域藥物之臨床及核准所需時間資料來源：Kaitin, KI (2010). Deconstructing the Drug Development Process: The New Face of Innovation. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 87(3): 356–361. doi:10.1038/clpt.2009.293.. Kaitin, KI (2010). Deconstructing the Drug Development Process: The New Face of Innovation. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 87(3): 356–361. doi:10.1038/clpt.2009.293 19 35. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(28) 根據 Evaluate Ltd.在 2017 年所做出的研究調查報告 (圖 5)，2016 年全球的學名處方藥銷售額約為 790 億美元、罕見疾病用藥約為 1150 億美元，再加上除了學名藥及罕見疾病用藥以外的處方藥約有 5750 億美元，總計 2016 年全球處方藥物總銷售額約為 7680 億美元。在全球人口持續增加、新興市場的經濟蓬勃發展、貨幣因通貨膨脹而造成的時間價值減損，以及各藥廠不斷進行新藥開發滿足人們需求等各因素共同引領的情況下，預計到 2022 年時全球的學名處方藥銷售額約為 1120 億美元、罕見疾病用藥約為 2090 億美元，再加上除了學名藥及罕見疾病用藥以外的處方藥約有 7390 億美元，因此預估 2022 年時全球處方藥物總銷售額會突破 1 兆美元。. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學 er. io. sit. y. Nat. n. al. i n 圖 5、2008-2022 年全球處方藥物總銷售額及預測 Ch engchi U. v. 資料來源：Evaluate Ltd. (2017). EvaluatePharma® World Preview 2017, Outlook to 2022 (10th ed.), p8. Retrieved from http://info.evaluategroup.com/rs/607-YGS-364/im ages/WP17.pdf. 從 2016 年全球整年度的藥物銷售結果 (圖 6) 來看，全球銷售前 10 名的藥物依序為治療自體免疫疾病的單株抗體 Humira、治療 C 型肝炎的小分子固定劑量複方藥物 Harvoni、治療白血病的單株抗體 Rituxan、治療多發性骨髓瘤的小分子藥物 Revlimid、治療自體免疫疾病的單株抗體 Remicade、治療大腸直腸癌的單株抗體 Avastin、治療乳癌的單株抗體 Herceptin、治療糖尿病的胰島素類似物 20. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(29) Lantus、治療自體免疫疾病的合成蛋白質 Enbrel、預防肺炎鏈球菌感染的疫苗 Prevnar。. 立. 政治大. ‧ 國. 學. 圖 6、2016 年全球暢銷藥物. 資料來源：Hardman & Co. (2017). Global pharmaceutical industry, p11. Retrieved. ‧. from http://www.hardmanandco.com/docs/default-source/sector-docs/life-sciences-. al. er. io. sit. y. Nat. documents/02.03.17-global-pharmaceutical-industry-2016-statistics.pdf. v. n. 由上述的銷售結果可以得知，近年來藥廠開發單株抗體、合成蛋白質等生物. Ch. engchi. i n U. 製劑來治療癌症或自體免疫疾病，並以此作為藥廠主要的營收來源之一的路徑已經蔚為潮流，相形之下小分子藥物仍能維持巨幅營收的數量已相對稀少，不過仍有部分的小分子藥物能夠在高度競爭的市場中佔有一席之地，例如高居 2016 年全球銷售第 2 名的 Harvoni (本研究第三章及第四章將會提及) 及第 4 名的 Revlimid 皆為小分子藥物。. 21. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(30) 貳、製藥產業價值鏈製藥產業的價值鏈可以分為研究 (research)、發展 (development)、製造 (manufacturing)、法規及市場准入 (regulatory & market access)、行銷與銷售 (marketing & sales) 共 5 個不同的階段 (圖 7)，以下說明各個階段的內容：. 圖 7、製藥產業價值鏈. 立. 政治大. 參考資料：Arthur D. Little (2016). Trends in the Pharmaceutical Industry.. ‧. ‧ 國. 學. 一、研究. y. Nat. 藥物研究的目的在於了解藥物本身的性質及相關的作用機制，因此需要有足. er. io. sit. 夠的理論基礎及研究能量，據此篩選出適合的藥物來持續進行新藥探索，並執行包含細胞試驗、體外試驗 (in vitro trials) 及動物試驗在內的相關臨床前試驗，根. al. n. v i n 據試驗得出的成果向 FDA 提出臨床試驗審查 (Investigational New Drug, IND)， Ch engchi U 若通過則得以進入下一階段。. 二、發展藥物發展主要是透過臨床試驗的方式來確認藥物在人體中作用的方式，並藉此瞭解藥物的安全性與有效性數據。臨床試驗又可以分為三個主要的階段：第一期臨床試驗、第二期臨床試驗、第三期臨床試驗：第一期臨床試驗通常會招募 550 位健康的志願者服用不同劑量的藥物，確認藥物的安全劑量範圍與在人體的副作用程度；第二期臨床試驗會招募 100-200 位的病患，測試不同劑量、給藥頻率或劑型的療效及服用後病人的治療反應，第二期臨床試驗結束後需向 FDA 提 22. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(31) 出特殊評估協議 (Special Protocol Assessment, SPA) 以確認第三期臨床試驗的設計及試驗結束時間；參與第三期臨床試驗的人數一般會超過千人以上，而且通常會以多國多中心的形式來執行，以確認藥物對不同族群的治療效果會不會有差異 36. 。最後根據臨床試驗得到的數據向 FDA 申請藥品查驗登記 (New Drug. Application, NDA)，若通過審查則得以上市銷售。. 三、製造進入到藥物發展階段時，會需要向 FDA 遞交化學製造管制 (Chemistry,. 治政大物性質，例如原料藥、試驗藥品、安慰劑和標示的相關資訊、藥物的製造方法、立 Manufacturing and Control, CMC) 相關的文件，說明根據臨床前試驗所得到的藥. 製造工廠的資料，以及藥物中可能含有的不純物等37。在臨床試驗過程中，可能. ‧ 國. 學. 會根據臨床試驗的藥物反應來修正的藥物之劑型、劑量或給藥途徑，最終完成的. ‧. 資料也會在申請藥品查驗登記時一併向 FDA 提交藥物及製造工廠符合優良藥品. y. Nat. 製造規範 (Good Manufacturing Practice, GMP) 的證明，以確保上市的藥物能有. n. al. er. io. sit. 穩定的製造品質。. 四、法規及市場准入. Ch. engchi. i n U. v. 由於醫藥產業的研發過程及最終產品都與人類健康和福祉息息相關，所以在價值鏈的過程中均受到各國政府的管制，唯有符合法規才得以進入市場。例如在執行臨床試驗之前，須先依據細胞試驗、動物試驗所得出的數據來設計臨床試驗並申請臨床試驗審查；在藥物完成臨床試驗後，也須根據得到的安全性、有效性及品質穩定的資料進行查驗登記之申請；在藥物上市後，也要遵循法規的要求持續追蹤大眾對於藥物的使用狀況，以及有沒有先前未發現過的不良反應，這也稱之為第四期臨床試驗；此外，有鑑於創新藥物的價格均十分昂貴，因此對於藥廠. 36 37. 徐立峰 (2015)。藥物的上市登記與管理。科學發展，505，6-11。葉嘉新 (2006)。用以支持新藥臨床試驗進行的臨床前要求。臨床試驗中英文季刊，1，9-15。 23. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(32) 來說，與保險公司或政府協商、將已上市的產品納入保險給付或政府計畫，使更多有需求的人們得以使用藥物也是市場准入中非常重要的一環。. 五、行銷與銷售在處方藥物市場當中，通常來說均是由醫師依據病患的狀況來做出專業判斷，決定給予病患的藥物種類及療程長度，而病患通常對於自己服用的藥物沒有太多的背景知識可以理解，也無法決定自己服用的藥物種類，因此處方藥物的行銷與銷售對象多是以醫師為主。藥廠派出業務代表與醫師及醫院接觸，並透過業務代. 治政大以更了解藥物的療效及使用特性，進而願意採用該項藥物。立. 表了解客戶的需求及使用習慣，也經常透過在學術研討會露出的形式來讓醫師可. ‧ 國. 學. 除此之外，製藥產業的價值鏈整體來說不僅研發時間長，而且在研發過程中. Nat. y. ‧. 也面臨許多不同的挑戰：. er. io. sit. 在 2016 年 DiMasi 等人的一份研究當中顯示，1995-2007 年間前 50 大藥廠、共計 1442 件自行研發新藥的案件當中，第一期臨床試驗到第二期臨床試驗的成. al. n. v i n 功率平均為 59.52%，第二期臨床試驗到第三期臨床試驗的成功率平均為 35.52%， Ch engchi U 第三期臨床試驗到申請藥品查驗登記的成功率平均為 61.95%，申請藥品查驗登記到通過藥品查驗登記的成功率平均為 90.35%，因此，總體而言，從第一期臨床試驗到最後通過藥品查驗登記的研發成功率平均僅為 11.83% (圖 8)38，倘若從更早期的臨床前試驗起算，則成功率將會更低。. DiMasi, Joseph A., Henry G. Grabowski, & Ronald W. Hansen (2016). Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs, Journal of Health Economics, 47, 20-33. 24 38. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(33) 治政參考資料：DiMasi, Joseph A., Henry G. Grabowski,大 & Ronald W. Hansen (2016). 立圖 8、1995-2007 年間新藥開發成功率. Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs, Journal of. ‧ 國. 學. Health Economics, 47, p23.. ‧. y. Nat. 由於臨床試驗需耗費許多的人力及物資，在 2016 年的同一份研究當中亦揭. er. io. sit. 示臨床試驗支出高昂的現象，第一期臨床試驗平均約需花費 2530 萬美金，第二期臨床試驗約需花費 5860 萬美金，第三期臨床試驗更需要花費 2 億 5540 萬美金. n. al. 之鉅額 (表 2)。. Ch. engchi. i n U. v. 表 2、臨床試驗之平均支出. 參考資料：DiMasi, Joseph A., Henry G. Grabowski, & Ronald W. Hansen (2016). Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs, Journal of Health Economics, 47, p24. 25. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(34) 此外，一般來說各國的專利期限約為 20 年，而又因為藥物研發時間長達 1015 年39，且若為小分子藥物的話，競爭對手相對也較容易合成製造出類似的成分，因此專利權賦予的保護對於藥廠來說是非常的重要，專利期限一過則可能會因為學名藥加入競爭而使得原廠藥的銷售在短時間內大跌，此現象稱之為專利懸崖 (patent cliff) (圖 9)。因此，藥廠無時無刻皆有創新藥品研發時程的壓力，而也顯示智慧財產佈局亦為製藥產業價值鏈中非常重要的一塊領域。. 2012 年專利到期. 政治大. 立. ‧. ‧ 國. 學 sit. y. Nat. al. er. io. 圖 9、Pfizer 公司 Lipitor 藥物營收之專利懸崖. v. n. 資料來源：Song, Chie Hoon & Jeung‑Whan Han (2016). Patent cliff and strategic switch:. exploring. i n U. C hdesign possibilities engchi. strategic. in. the. pharmaceutical. industry. SpringerPlus, 5:692. doi: 10.1186/s40064-016-2323-1.. Sternitzke, Christian (2010). Knowledge sources, patent protection, and commercialization of pharmaceutical innovations. Research Policy, 39, 810-821. doi:10.1016/j.respol.2010.03.001 26 39. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(35) 第三節 C 型肝炎與治療壹、病原體與感染 C 型肝炎是一種經由血液及體液傳染的肝炎病毒，常見的傳播途徑為不安全的注射行為或共用消毒不完全之器具，例如藥物濫用、刺青、未經篩選的輸血行為、長期洗腎病患，除此之外，不安全的性行為以及母子垂直傳染都有可能是 C 型肝炎的傳播途徑，另由於 C 型肝炎之傳播與公共衛生條件具有較高度的關聯性，因此在低度收入及中度收入國家通常具有較高之盛行率40。. 治政大在 C 型肝炎的感染初期通常症狀較不嚴重，例如疲倦、厭食、黃疸等，甚至立. 70-80%的人可能完全沒有任何症狀，另外，約有 15-25%接觸到 C 型肝炎病毒的. ‧ 國. 學. 人可藉由自身的免疫力、在完全沒有藥物治療的情況下自行清除體內的 C 型肝. ‧. 炎病毒，因此約有 75-85%的人會演變為慢性感染，慢性感染的患者因為反覆的. y. sit. io. al. v i n 型肝炎病毒根據基因C序列的差異程度可以分為 hengchi U n. C. er. 或肝癌41。. Nat. 肝臟發炎，所以相較於未感染的健康人來說會有較高的機率在未來轉化為肝硬化. 6 種主要的基因型. (genotype)，基因型的以數字依序命名為 1-6，不同基因型之間約有 30-35%的序列差異，而各種基因型底下又可再區分為不同的亞型 (subtype)，亞型的代號以英文符號命名為 a、b、c 等，不同亞型之間約有 20-25%的序列差異，且不同的基因型或亞型可能會影響到藥物的治療效果，而 C 型肝炎在不同國家、不同區域的基因型及亞型的分布情形亦有所差異 (圖 10)42。. World Health Organization (2014). Guidelines for the Screening, Care and Treatment of Persons with Hepatitis Infection. 41 謝佩真、郭行道、卓文春、廖永樑、林靖南 (2009)。C 型肝炎病毒基因分型及其臨床重要性。內科學誌，20，309-319。 42 Moradpour, Darius, Francois Penin, & Charles M. Rice (2007). Replication of hepatitis C virus. Nature Reviews Microbiology, 5:453-463. doi: 10.1038/nrmicro1645 27 40. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(36) 圖 10、各區域不同基因亞型之 C 型肝炎分布資料來源：Gower, Erin, Chris Estes, Sarah Blach, Kathryn Razavi-Shearer, & Homie. 政治大. Razavi (2014). Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus. 立. infection. Journal of Hepatology, 61, 45-57.. ‧ 國. 學. C 型肝炎病毒為一種單股 RNA 病毒，病毒進入到細胞後 (圖 11) 首先會脫. ‧. 去外殼並釋放出內含的物質，接著會進行內部核醣體進入位址關聯性轉譯. y. Nat. sit. (internal ribosome entry site-mediated translation) 並製造出病毒蛋白質，在病毒蛋. n. al. er. io. 白質的幫助下複製病毒 RNA，之後組裝新一代的病毒，最後新的病毒顆粒成熟且釋放出細胞外，完成一個世代的生活史。. Ch. engchi. i n U. v. 圖 11、C 型肝炎病毒之生活史資料來源：Moradpour, Darius, Francois Penin, & Charles M. Rice (2007). Replication of. hepatitis. C. virus.. Nature. Reviews. Microbiology,. 5:453-463.. doi:. 10.1038/nrmicro1645 28. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(37) C 型肝炎病毒之基因組約含有 9 萬 6 千個含氮鹼基 (圖 12 上半部)，其中包含一個連續且可被轉譯出蛋白質之閱讀框 (open reading frame, ORF)，在閱讀框的 5’ 及 3’ 兩側皆有非轉譯區 (untranslated region, UTR)，閱讀框中所攜帶的遺傳資訊會經由內部核醣體進入位址關聯性轉譯後產生出 3011 個胺基酸之多肽長鏈 (圖 12 下半部)，多肽長鏈再經過細胞內部的轉譯後修飾機制剪切出 10 種不同的蛋白質，分別是作為病毒結構蛋白、參與病毒進入細胞及感染過程的 C、E1、 E2 共 3 種蛋白質 (C 為病毒核心 core 之意，E 為病毒外套膜 envelop 之意)，以及作為非結構蛋白、參與病毒多肽長鏈剪切及 RNA 複製的 p7、NS2、NS3、NS4A、. 政治大. NS4B、NS5A、NS5B 共 7 種蛋白質 (NS 為非結構 non-structural 之意)43。. 立. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 圖 12、C 型肝炎病毒之基因組及蛋白質資料來源：Scheel, Troels K. H. & Charles M. Rice (2013). Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies. Nat Med., 19(7): 837849. doi: 10.1038/nm.3248.. Scheel, Troels K. H. & Charles M. Rice (2013). Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies. Nat Med., 19(7): 837-849. doi: 10.1038/nm.3248 29 43. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(38) 貳、藥物治療原理現有藥物治療 C 型肝炎的機轉可以分為 4 大類：NS3/NS4A 絲氨酸蛋白酶抑制劑 (serine protease inhibitors, serine PIs)、NS5A 抑制劑、NS5B 複製酶抑制劑 (polymerase inhibitors)、親環蛋白抑制劑 (cyclophilin inhibitors)。. NS3 為一種絲氨酸蛋白酶 (serine protease)，會與 NS4A 結合成為 NS3/NS4A 複合體，主要功能為剪切病毒轉譯後之多肽長鏈，使得病毒蛋白質得以成熟，並且也能避免成熟的病毒蛋白質降解，因此使用 NS3/NS4A 絲氨酸蛋白酶抑制劑可. 政治大. 以抑制病毒多肽長鏈之剪切，從而使病毒無法製造出下一世代之蛋白質44。. 立. NS5A 會與 NS3 及 NS5B 形成 RNA 複製複合體，NS5A 雖然不是直接催化. ‧ 國. 學. 反應發生的蛋白質，但 NS5A 可以調控 NS5B 複製病毒 RNA 之過程，且 NS5A. ‧. 亦參與新病毒之組裝過程，因此 NS5A 抑制劑是高效且適用於不同基因型的治療. er. io. sit. y. Nat. 藥物，可以透過抑制病毒複製出新的 RNA 及抑制新病毒之組裝來阻斷病毒45。. NS5B 會在 NS3 及 NS5A 的調控下作為 RNA 依賴之 RNA 複製酶 (RNA-. al. n. v i n dependent RNA polymerase, RdRp)，意即為可以將 RNA 作為模板股複製出互補之 Ch engchi U. RNA，完成病毒遺傳物質的複製，因此可以透過 NS5A 抑制劑來抑制病毒複製出新的 RNA，從而終止新病毒的產生46。. 親環蛋白是細胞內廣泛存在的蛋白質，原先的功能與促進蛋白質中胺基酸之順反異構物的結構轉換，以順利進行正確的蛋白質摺疊有關，但親環蛋白亦會與. Shah, Nihar, Tracey Pierce, & Kris V. Kowdley (2013). Review of direct-acting antiviral agents for the treatment of chronic hepatitis C. Expert Opin. Investig. Drugs, 22(9): 1107-21. doi: 10.1517/13543784.2013.806482 45 同前註。 46 Poole, Raewyn M. (2014). Daclatasvir + Asunaprevir: First Global Approval. Drugs, 74:1559–1571. doi: 10.1007/s40265-014-0279-4 30 44. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(39) 調控 RNA 複製之 NS5A 結合，而親環蛋白抑制劑為一種結合位競爭型抑制劑，會佔據親環蛋白及 NS5A 的結合位，從而避免親環蛋白與 NS5A 結合47。. C 型肝炎患者接受治療時，可以依據治療前後體內病毒量的變化將 C 型肝炎患者分為不同的類型：若在治療開始的 4 週後無法在病患的血清中偵測到 C 型肝炎病毒就稱之為快速病毒學反應 (rapid virologic response, RVR)；如果在治療開始的 12 週後病毒量降低至原先的 1%或無法偵測到 C 型肝炎病毒則稱為「早期病毒學反應 (early virologic response, EVR)」；若無法在治療開始的 24 週後將. 治政大對治療無效者當中又可分為治療開始的 12 週後病毒量無法降低至原先 1%之「無立血清中的 C 型肝炎病毒完全清除之患者稱為「對治療無效者 (non-responder)」，. 反應者 (null responder)」及治療開始的 24 週後病毒量降低至原先 1%但仍無法完. ‧ 國. 學. 全清除 C 型肝炎病毒之「部分反應者 (partial responder)」；在治療開始的 24 週後. n. al. er. io. sit. y. Nat. virologic responder, SVR)」，在學術上可以稱之為治癒48。. 47 48. ‧. 已無法偵測出血清中的 C 型肝炎病毒則稱為「持續病毒學反應者 (sustained. Ch. engchi. i n U. v. 同註 43。同註 6。 31. DOI:10.6814/NCCU201900465.

(40) 第四節專利檢索與分析壹、專利檢索方法與步驟專利制度的目的之一是希望透過授予特定期限的獨佔權，鼓勵人們公開自身的創新與發明，在專利期間只有專利權人能夠實施該項發明，等到專利期限過後大眾都能夠使用該發明並享受其所帶來的好處，也能夠藉此制度刺激人們持續創新並帶動社會進步。因此，在有專利制度的國家當中專利為公開資訊，而且在現代科技的輔助之下幾乎人人皆可以透過網際網路檢索專利資訊。. 治政大Inventors Protection Act of 美國於 1999 年通過發明人保護法案 (American 立. 1999, AIPA)，並於 2000 年起正式實施，其中一項重要的改革是引入早期公開制. ‧ 國. 學. 度，在此制度之前，美國的專利期間是從專利核准日開始起算 17 年，但大眾直. ‧. 到專利核准後才能得知該專利的內容，若專利由始至終皆沒有被核准，則大眾也. y. Nat. 完全不會知道該項專利申請案的存在；2000 年起施行之早期公開制度則是在專. er. io. sit. 利申請的 18 個月後，不論專利是否被核准皆公開其專利的內容，若某專利被核准，則專利期間是由申請日起算 20 年49。自此以後，美國的專利資料庫可以分為. al. n. v i n 公開資料庫 (USPTO Patent Application Image Database, AppFT) 及 C h Full-Text and engchi U. 公告資料庫 (USPTO Patent Full-Text and Image Database, PatFT) 兩類。公開資料庫收錄 2001 年起的專利申請案，而公告資料庫收錄又可分為兩種，一為 1790 年到 1976 年間通過之的專利 pdf 格式檔案，另一為 1976 年後所有通過之專利。. 檢索者在進行專利檢索之前應先確認檢索目的，因不同的檢索目的可能會使得設定的檢索條件不同，常見的檢索目的有：確認目前某一領域技術之現狀、確認開發中技術或已完成之發明的能否符合專利的新穎性及進步性要件、政府之智. 49. 鍾順昌、廖啟成、陳玉芬 (2000)。美國專利早期公開制度對生物科技專利的影響。智慧財產權. 月刊，24，1-8。 32. DOI:10.6814/NCCU201900465.