三乙基胺促進連鎖反應合成多取代四氫呋喃苯并吡喃之架構

全文

(1)國立臺灣師範大學化學系 Department of Chemistry, National Taiwan Normal University 碩士論文. 三乙基胺促進連鎖反應合成多取代四氫呋喃苯并吡喃之架構. Amine-Promoted Domino Reaction: Construction of Multi-Substituted Tetrahydrofurano Benzopyrans. 指導教授：陳焜銘博士 .研究生：吳育丞. 中華民國一 ○ 八年七月.

(2) 謝誌韶光荏苒，很難想像在師大已經六年。這六年的日子裡，有些該做的事情沒有做完整，例如：接家教工作、提升英文能力或是精讀化學。但是也意外學習到許多事物，像是：精進羽球技術、交到女朋友甚至是人際關係。這段時間，曾經風光一時；曾經跌入谷底。時而刻苦耐勞，為了博得學業；時而渾渾噩噩，彷彿人生沒有目標。在師大研究所考試放榜後，以正取的身分，選定陳焜銘老師的實驗室，原因只是我想實際操過實驗過程，以及有認識的祐松學長。碩士班的第一年，覺得自己過得很可惜，除了囫圇吞棗地讀有機化學之外，亦做了一些脯胺酸類衍生催化劑。想法對於研究生來說相當重要，如果沒有思考自己的合成目標，就沒有動力研究探討化學反應。其實實驗室擁有許多珍貴的藥品還有不錯設備，缺乏思考的我沒有加以利用，至今仍相當懊悔。碩班二年級，開始緊張，沒有明確的專題，做實驗經常失敗。每當早上踏進實驗室門口前，我總是默念著：「天將降大任於斯人也，必先苦其心志，勞其筋骨……。」如同心經一般，為自己打定心針，開始忙碌的一天。不過這句話也如同咒語一般，真的苦我心志、斷我筋骨，五月的某一天，對玻璃施力不當不小心弄斷肌腱，送醫急救，最後在七月初急急忙忙完成大部分實驗。相比大學的日子，在研究所的日子中，目標稍微明確，生活也相對規律。首先要感謝陳焜銘老師，收留我當學生，每個星期抽空在實驗室會議中教導我們化學知識，並指證我們的觀念。感謝鄭祐松學長撥空糾正我錯誤的實驗方式與指導我如何判斷光譜以及如何對文獻深入淺出，即使人不在現場，仍會打電話口頭指點實驗，還去日本買可達鴨的充線保護套給我，實在萬分感謝。另外也要感謝黃琬澐學姊，耐心指導實驗操作和傳授篩選反應條件的方法，以及幫我成功再結晶出產物，最終確認了實驗的方向。此外，學姊善良體貼的人格始終是我良好的學習典範。還有感謝我的同學健菱與修丞，這兩年來互相扶持，處理實驗室的雜事，打屁聊天玩遊戲，一起創造歡樂。感謝弟妹芷羚幫我處理玻璃、公基金；懿珊借.

(3) 我起始物試反應；士賢和我一起捍衛迴旋濃縮機，另外昱捷在我人生最艱難的時刻給予極大的幫助，幫我量產產物以至於可以在時間內畢業，可以說是我人生中的一大貴人，以後宵夜要少吃，因為我不在師大不能陪你吃了。還有博修，幫我外掛理論計算，使我對化學有更深入的理解，以後無法聽你說胡謅亂說，孤單的你趕快找到理想的另一半吧。也感謝葉老師家的學生們，與我同舟共濟，面對有機實驗的困難。要感謝的人太多，那就感謝天吧！在師大，獲得很多，同時也失去不少，大學不在只是學習課業的地方，而是多方面學習，盡力提升自己全方面才能。畢業後，對未知的將來，秉持師大人的精神「誠正勤樸」，為社會盡心盡力，成為國家的中流砥柱。. 吳育丞 2019/08/15.

(4) 摘要近幾年來，已經發現具有四氫呋喃苯并吡喃架構的天然物，甚至有些天然物擁有生物活性。目前探討合成此類架構的文獻相對稀少，本文提供新的合成途徑，藉由有機鹼三乙基胺，促進具有多親電位子的硝基丙烯基醋酸酯，與多親核位子的 1-(2’-羥基苯基)丁烷-1,3-二酮，在低溫的條件下，進行高效率的連鎖反應 Michael/acetalization/oxa-Michael 反應，合成三環並聯線性的外消旋多取代四氫呋喃苯并吡喃，其架構具有四個連續的立體中心，包含兩個四級碳立體中心，產率可達 62%。在反應選擇性方面，多取代四氫呋喃苯并吡喃與多取代呋喃比例為 5:1-6:1。不對稱合成高純光學純度之呋喃苯并吡喃產物，後續在研究探討。. 關鍵字：有機連鎖反應、丙烯基醋酸酯、四氫呋喃苯并吡喃.

(5) Abstract In recent years, the tetrahydrofurano benzopyrans had been found from nature, some of which were bioactive. There was little literature on synthesis of these scaffolds. A new and convenient method for triethyl amine to promote effective domino reaction (Michael/acetalization/oxa-Michael reaction) of electrophilic nitroallylic acetate and nucleophilic 1-(2’-hydroxyphenyl)butane-1,3-dione. It was carried out under low temperature to synthesize racemic multi-substituted tetrahydrofurano benzopyrans bearing consecutive four stereogenic centers in moderate yield. And chemoselectivities was good (tetrahydrofurano benzopyrans : furan = 5:1-6:1). However, our efforts will focus on asymmetric synthesis of product in the future.. Key word：domino reaction, nitroallylic acetate, tetrahydrofurano benzopyrans.

(6) 目錄第一章序論………………………………………………………………………….1 1-1 前言………………………………………………………………………....1 1-2 有機合成…………………………………………………………………....5 1-2-1 全合成……………………………………………………………….5 1-2-2 合成方法學………………………………………………………….6 1-2-3 不對稱合成………………………………………………………….6 1-3 有機連鎖反應…………………………………………………………........7 1-3-1 Domino Reaction……………………………………………………..8 1-3-2 Cascade Reaction……………………………………………………10 1-3-3 Tandem Reaction…………………………………………………….11 1-4 有機催化劑………………………………………………………………...12 1-4-1 烯胺催化……………………………………………………………14 1-4-2 亞胺離子催化………………………………………………………15 1-4-3 氫鍵催化……………………………………………………………15 1-5 丙烯基醋酸酯的背景與應用……………………………………………...16 1-5-1 丙烯基醋酸酯合成呋喃衍生物……………………………………17 1-5-2 丙烯基醋酸酯合成多種雜環化合物………………………………19 1-6 四氫呋喃苯并吡喃結構與合成…………………………………………...20 1-6-1 四氫呋喃苯并吡喃結構的合成…………………………………....22 1-6-2 四氫呋喃苯并吡喃類天然物的合成………………………………25 1-7 研究動機…………………………………………………………………...29 第二章結果與討論…………………………………………………………………31 2-1 起始物的製備……………………………………………………………...31 2-1-1 起始物硝基丙烯基醋酸酯的製備…………………………...……31.

(7) 2-1-2 起始物 1-(2’-羥基苯基)丁烷-1,3-二酮的製備……………………32 2-2 合成多取代四氫呋喃苯并吡喃反應之探討……………………………...34 2-2-1 溶劑的篩選………………………………………………………...35 2-2-2 添加劑的篩選……………………………………………………...36 2-2-3 操作方法的篩選…………………………………………………...38 2-2-4 鹼當量數的篩選…………………………………………………...39 2-2-5 反應濃度的篩選…………………………………………………...40 2-2-6 溫度的篩選………………………………………………………...41 2-2-7 硝基丙烯基醋酸酯當量數篩選…………………………………...42 2-2-8 取代基效應………………………………………………………...43 2-3 產物分子結構鑑定…………………………………………….…………..45 2-3-1 X-ray 單晶繞射結構（產物 132a）………………………..……..45 2-3-2 NMR 光譜解析……………………………………………………..46 2-3-2-1 粗產物分子分析…………………………………………..46 2-3-2-2 多取代四氫呋喃苯并吡喃 132a 之氫譜解析…..………..47 2-3-2-3 多取代四氫呋喃苯并吡喃 132a 之碳譜解析……..……..48 2-3-2-4 多取代呋喃 133a 之氫譜解析…………..………………..49 2-3-2-5 多取代呋喃 133a 之碳譜解析…………………..………..50 2-4 反應機構探討……………………………………………………………...51 2-4-1 生成多取代四氫呋喃苯并吡喃反應機構………………………...51 2-4-2 生成多取代呋喃反應機構………………………………………...52 2-5 結論………………………………………………………………………...53 第三章實驗流程與數據……………………………………………………………55 3-1 分析儀器及實驗操作……………………………………………………..55 3-2 有機連鎖 Michael/acetalization/oxa-Michael 反應之實驗步驟…………57 3-3 光譜數據…………………………………………………………………...58.

(8) 第四章參考文獻……………………………………………………………………65 附錄一 1H-NMR、13C-NMR、DEPT-135及DEPT-90光譜…………………….....69 附錄二 X-ray 結構解析與數據………………………………………………….…97.

(9) 第一章序論 1-1. 前言化學（chemistry）一字源自於鍊金術（alchemy），源自於古法語中的「alkemie」，. 意思為「型態變化的學問」。現今化學為研究物質結構、性質、組成與變化規律的科學。研究內容涉及物質之間的作用或物質與能量的關聯。其研究範圍，是包括電子、原子、離子、分子、原子團在內的核與電子體系。化學反應是一個或一個以上的反應物，經由化學變化，兩個以上小分子合成一個大分子；或是分子斷裂形成兩個以上的小分子；又或是分子內原子重新排列組合，轉變為產物的過程。最早化學是人類對火的研究，當時人們認為火可以將一種物質變成另一種物質，進而發現鐵和玻璃的煉造方法。西元前，有希臘哲學家亞里斯多德（Αριστοτέλης）提出五元素說，而中國也有五行學說的物質觀，由此可見當時人們有元素的概念。中世紀時，鍊金術亦是探討物質的變化，目的是將金屬轉變成黃金或是製備萬靈藥，人類對於物質變化已經有基本的認識。直到「近代化學之父」拉瓦節（Antoine-Laurent de Lavoisier），在 1773 年提出質量守恆定律（low of conservation of mass），開啟現代化學之路。二十世紀初，鮑林（Linus Carl Pauling）引進量子力學中的波函數疊加，來描述化學鍵，從此化學反應進入到由微觀的尺度 1。二十一世紀，化學家將化學大致分成有機化學、無機化學、分析化學與物理化學四大學門，其中有機化學主要是研究有機化合物的結構、性質、反應機構與合成方法。研究對象是包含碳原子的物質，亦稱為碳化合物的化學，是化學中極為重要的領域，應用範圍相當廣泛，例如：藥物、高分子材料、石化工業、化妝品……等。史前人類釀酒、發酵的技術即是的有機化學的範疇。1807 年貝吉里斯（Jöns Jacob Berzelius）首次提出「有機化學」一詞，並且以其活力論（Vitalism）說明有機化合物由生物體所生成，以此區分有機物與無機物。1816 年時，謝弗勒爾 1.

(10) （Michel Eugène Chevreul）藉由脂肪酸與鹼反應製備肥皂。這也代表著有機物可在非生物體介入的情況下，生成新的有機物。在 1828 年維勒（Friedrich Wöhler）以無機物硫酸銨（ammonium sulfate） 1 和氰酸鉀（potassium cyanate）2，在加熱條件下欲合成氰酸銨（Ammonium cyanate），然而卻合成出有機物尿素（urea） 3（式一）。這推翻了活力論，也破除有機物與無機物的分界。1853 年，已有化學家將水楊酸鈉（sodium salicylate）4 與乙醯氯（ethanoyl chloride）5 作用首次成功合成出阿斯匹靈（Aspirin）6（式二）。1856 年珀金（William Henry Perkin）在試圖合成奎寧（Quinine）時，意外的合成了人工染料苯胺紫（mauveine）。這些具有附加價值的合成染料或藥物提高了有機化學的應用性，合成方法的改善，使得更多的有機化合物被製備出來。. 式一、以無機物硫酸銨和氰酸鉀合成出有機物尿素. 式二、以水楊酸鈉與乙醯氯首次合成出阿斯匹靈. 含碳化合物的結構在十九世紀中葉有了進一步的了解，庫帕（Archiblad Scott Couper）與凱庫勒（August Kekulé）提出四價的碳原子想法，並且碳原子可直接鍵結碳原子形成碳鏈。這個想法影響了諾貝爾獎得主凡特荷夫（Jacobus Henricus van 't Hoff），他在 1875 年提出碳的空間正四面體結構假說，而且當一個碳原子連接四個不同原子或基團時，會出現不對稱碳的立體結構 2。此研究結果可以解釋巴斯德（Louis Pasteur）在天然界發現的酒石酸（tartaric acid）為何有旋光性。 2.

(11) 巴斯德將沒有偏振旋光的酒石酸放在顯微鏡的觀察下，發現了分子式相同，空間結構不同的左旋酒石酸 7 與右旋酒石酸 8，而且兩者比例皆為一半，最後利用鑷子分離出兩者。不久，巴斯德提出分子不對稱理論說明此一現象，證實鏡像異構物（enantiomer）的存在（圖一），與凡特荷夫一起奠定立體化學的基礎。. 圖一、左旋酒石酸與其鏡像異構物右旋酒石酸. 鏡像異構物是指某一化合物在鏡子裡成像的對映化合物，並且這兩個化合物無法互相重疊，也稱為對掌異構物，正如同我們的左右手，左手的鏡像即為右手，而右手與左手無法疊合（圖二）。它們的物理性質與化學性質相同，只有偏轉篇折光的角度相反，也就是旋光度相反的差異性。自然界中存在許多成對的異構物，例如:(R)-檸烯（lemonene）9 常見於橙橘類植物中，具有柑橘的香味，常用在食物中的調味劑。而較少見的(S)-檸烯 10 卻在薄荷油中被發現，它具有松節油的氣味。由此可知，人類鼻子上的受器，對互為鏡像的兩種檸烯有著不同的反應。另外藥物方面，只有其中一種鏡像異構物才有藥物療效，例如: 莫待芬寧（Modafinil）又稱作不夜神，一種覺醒促進劑，用來治療嗜睡病或阻塞性睡眠呼吸暫停，不過只有(R)-莫待芬寧 11 才具有藥物效果，(S)-莫待芬寧 12 並無藥物作用（圖三）。推測人體的受器、酵素等具有專一性，而且這種專一性是只對特定純光學鏡像異構物才有作用。. 3.

(12) 圖二、對掌異構化合物如同左右手的關係. 然而，其中一種鏡像異構物對身體無藥效，並不代表它沒有任何作用。鏡像藥物為人熟知的沙利竇邁（Thalidomide）事件，沙利竇邁具有安眠、鎮定的作用，能抑制中樞系統，使產婦舒緩孕吐症狀。二十世紀中葉於歐洲上市，不久之後孕婦流產率與畸形兒比率皆上升，畸形的部位不僅是肢體，連眼睛、心臟與消化道都有畸形，造成一萬多名嬰兒受害，半數嬰兒存活下來。種種數據指向沙利竇邁分子，因此化學家也著手研究其藥理機制。研究發現 (R)-沙利竇邁 13 對身體不會有不良反應，而 (S)-沙利竇邁 14 會導致畸形兒的產生（圖三）。原本的沙利竇邁為外消旋的合成藥物，市售沙利竇邁含有各半的 R 構型與 S 構型，服用此種外消旋藥物，導致上述的後果。由此事件之後，科學家才意識到鏡像藥物，在人體內的作用機制不同 3。單一鏡像異構物的合成與外消旋化合物的純化分離，就變得格外的重要，不對稱合成（asymmetric synthesis）在現代也變成有機化學的領域，在藥物合成與天然物合成受到十分高的重視。不過以現在的合成技術仍無法達到製備完美光學純度的藥物分子。較完善的方法仍是借用生物體內的酵素，是否能像酶一樣具有高效率的催化反應，是對化學家不對稱合成技術的一大考驗。. 4.

(13) 圖三、檸烯、莫待芬寧和沙利竇邁結構與其鏡像異構物. 1-2. 有機合成化學合成目的為得到結構特殊新穎的分子，藉由物理或化學方法，進行一. 個或一連串的化學反應。產率是合成效率的指標，不過現代綠色化學的概念興起除了產率之外，無毒、能源效率、安全甚至是操作簡單皆成為合成時的考量。有機合成是化學合成的一個分支，藉助有機反應來製備有機分子，相對於無機分子，有機分子大部分結構複雜，包含：立體結構、官能基和環狀構造等不同官能基性質。. 1-2-1 全合成有機合成中主要領域為全合成，全合成是從可輕易獲得且結構較為簡單的起始物或天然有機小分子開始，一步一步合成最終產物，最終產物通常為人類所需要且產量稀少的天然物，若成功合成，則不必從大自然中分離此天然物。有時候，也會以藥物活性或具有學術研究價值的分子作為全合成目標。全合成一般採用收斂性合成較有效率。全合成最經典的例子就是合成出維生素 B12，由有機合成之父伍德沃德（Robert Burns Woodward）花了十幾年首次合成出。. 5.

(14) 1-2-2 合成方法學在有機合成中，需要在恰當的條件下，使用適合的反應試劑，獲得最佳產率和高純度，操作簡單也是重要的考量。合成方法主要分成三階段：開發、最佳化、應用。在對試劑的反應性有充分了解後，做最佳化反應條件的篩選，最終探討合成方法的應用性與限制。. 1-2-3 不對稱合成不對稱合成是合成化學重要領域，傳統合成只能合成外消旋化合物。不對稱有機合成是應用非手性起始物，在不對稱的反應條件下，將起始物轉化成手性產物 4（式三）。在式三中，起始物 15 中的兩個非手性碳（如圖所示），經由反應催化劑的 L-脯胺酸（L-proline）胺基酸作用之下，轉化成具有兩個手性碳產物 16。在這個反應中除了產率極高之外，鏡像超越值（enantiomeric excess，常用 ee 縮寫表示）也非常高，此反應是有機催化不對稱合成的早期經典例子 5,6。. 式三、由脯胺酸催化的不對稱 aldol 反應. 有機不對稱合成大致上可以分成三種方式，第一種為手性輔助劑（chiral auxiliary），起始物與具有手性單元的手性輔助劑接合，之後進行反應時，手性輔助劑可以控制立體化學，反應生成非鏡像異構物，然後再去除手性輔助劑，即可得到高光學純度之鏡像異構物。此方法雖然可以得到不對稱合成產物，然而需要加入與起始物等量的手性輔助劑，之後仍需要將輔助劑以反應去除，步驟比較繁雜。第二種為手性試劑（chiral reagent），以等當量的手性分子與反應物反應，生. 6.

(15) 成鏡高光學純度之鏡像異構物，不符合經濟效益。第三種為手性催化劑，以催化劑量的手性分子與反應物反應，控制中間體的立體位向，再反應生成高光學鏡像純異構物，催化劑也在此時脫離反應。此方法以少量的手性催化劑合成出大量的不對稱產物是最經濟的方法。一般來說，好的不對稱合成反應需要滿足以下條件：一、高的鏡像超越值，幾乎得到單一的鏡像異構物。二、手性藥劑容易取得，最好是可循環利用的催化劑。三、R 與 S 構型的鏡像異構物可分別獲得 7。早期不對稱催化合成，常用金屬搭配有機分子形成手性螯合劑，但是反應條件較為嚴苛，須避免接觸空氣或水。也因此現在有人致力於有機分子催化不對稱合成，利用碳、氫、氧、氮……等元素組成的小有機手性分子催化反應。除了製備簡單外，反應條件也相當溫和，可在有水與空氣情況下進行，相對方便。近年來有機小分子不對稱合成催化反應儼然已成為發展趨勢，這方面的論文也在二十世紀末有爆炸性的成長。. 1-3 有機連鎖反應合成藥物或天然物或某有機結構分子是化學家的課題，但是合成步驟往往非常繁複，要分離中間體，再繼續下一步反應的方式，既耗費人力又浪費時間。所以化學家研發了一鍋化（one-pot）的合成方法，反應物在反應瓶內連續進行多步反應，提升反應效率。此法可以避免合成的後處理和反應中間體的純化，省時省力，得到化學家的青睞，例如：1974 年，Gassman 教授利用取代苯胺 18 依序加入次氯酸叔丁基酯（tert-butyl hypochlorite），再加入-甲硫基酮 19，最後加入三乙基胺（triethylamine）即可得到吲哚衍生物 208。. 7.

(16) 式四、用一鍋化將取代苯胺轉化為吲哚衍生物連鎖反應是指反應物與試劑作用時，至少有兩個以上的連續反應，第一次反應造成官能基轉換後，第二個反應接續第一個轉換的官能基，繼續反應。此種反應可以一次建構數個鍵結，且反應速率較快速，不必處理反應中間體，增加反應複雜性，在步驟上有更好的效率，原子經濟性高。連鎖反應可再細分成三種不同模式：（1）domino reaction、（2）cascade reaction、（3）tandem reaction。. 1-3-1 Domino Reaction 「domino」一詞是西洋的骨牌遊戲，Tietze 教授在 1996 年的 Chem. Rev.期刊中定義 domino reaction 為：在同一個反應情況下，反應至少生成兩個以上的鍵結（尤其是碳碳鍵），而且下一個反應鍵結，受上一個鍵結出的官能基影響，反應過程中不額外添加反應試劑、添加劑或催化劑 9。舉一個例子，Prinzbach 教授利用四烯衍生物 21 與順丁烯二酸酐（maleic anhydride）22，在攝氏八十度的苯溶劑下反應，雙烯與烯官能基經過一次的狄耳士-阿德爾反應（Diels-Alder reaction）後，又可以因為剛生成的烯官能基，再一次進行 Diels-Alder reaction 生成 pogadane 前驅物 23，整個反應過程至少有兩個以上的鍵結，且官能基的轉變是環環相扣的關係。前驅物 23 經由多步驟反應，可合成 pogadane 24（式五）10。. 8.

(17) 式五、透過 Diels-Alder reaction domino 連鎖合成 pagodane 前驅物. Domino reaction 亦可應用在不對稱合成反應。在 2000 年， Barbas 教授用 L脯胺酸 17，進行不對稱催化羅賓遜環化反應（Robinson annulation），此反應是由麥可加成反應（Michael reaction），和羥醛反應（Aldol reaction）串連而成。首先 L-脯胺酸. 17 與丁烯酮（methyl vinyl ketone，MVK）25 作用，形成手性亞胺離子，. 之後與 2-烷基環己烷-1,3-二酮（2-methylcyclohexane-1,3-dione）進行 Michael 反應，產生活化的烯胺結構，接著進行分子內 aldol 反應，生成有立體位向的維蘭德-米舍爾酮（Wieland–Miescher ketone）2711（式六），產率不錯且鏡像選擇性佳。. 式六、L-脯胺酸催化不對稱羅賓遜環化反應. 9.

(18) 1-3-2 Cascade Reaction 文獻中，domino reaction 與 cascade reaction 常被混用，皆是反應條件不改變，反應開始之後不添加額外試劑，不必分離中間產物。2012 年，Pellissier 教授對 cascade reaction 提出定義：催化劑參與連鎖反應中每一步的活化，影響每一步反應 12。在 2006 年，Enders 教授在 Nature 期刊發表一篇經典的不對稱催化 cascade 合成反應。以直鏈醛類 28、β-硝基乙基 29 和,β-不飽和醛類 30 作為起始物，加入 L-脯胺酸衍生催化劑 32，在溶劑為甲苯的條件下，進行三次催化的反應（Michael / Michael /aldol 反應）合成出四個連續立體化學中心的環己烯衍生產物 31（式七）。此連鎖反應除了產率不錯之外，鏡像超越值極高，而非鏡像比例也極為優異。. 式七、L-脯胺酸衍生催化劑催化有機不對稱 cascade 連鎖反應. Enders 教授推測反應機構為：首先 L-脯胺酸衍生催化劑 32 與直鏈醛類 28，反應形成活化烯胺，再與 β-硝基乙基 29 進行 Michael 反應。之後，水解催化劑產生硝基醛化合物 33；,β-不飽和醛類 30 與相同的催化劑 32 作用，形成的亞胺陽離子會與硝基醛化合物 33 進行第二次 Michael 反應，產生烯胺衍生物 34，最後烯胺衍生物 34 分子內 aldol 反應，再水解催化劑 32，得到最終環己烯衍生產物 3113。在此反應中，L-脯胺酸衍生催化劑參與了每一步反應，使每一步反應更. 10.

(19) 容易進行，即為 cascade reaction。此外，這個連鎖反應的催化劑可控制四個立體位向，合成方法簡潔有效率（圖四）。. 圖四、L-脯胺酸衍生催化劑催化有機不對稱 cascade 連鎖反應之推測反應機構. 1-3-3 Tandem Reaction 在 1996 年，Denmark 教授將 Tandem reaction 解釋為：在連鎖反應中，反應的中間體可以被分離，若不分離中間體，則其可以繼續反應 14。這也意謂著，連鎖反應之間的每個反應彼此獨立。以下舉個例子，Kraus 教授於 1979 年所發表的文獻。首先以共扼四烯化合物 36，作為起始物，與炔酮衍生物 37 進行四加二環化的 Diels-Alder reaction，然而只有右方反應性較高的共扼雙烯有反應，得到中間體 38，此時加熱升高反應溫度，中間體 38 的共扼雙烯才會繼續進行 Diels-Alder reaction，最終得到茀酮衍生物 39（式八）15。在此反應中，中間體 38 被發現並且是可以被分離的，因此這個連鎖反應屬於 tandem reaction。. 11.

(20) 式八、Diels-Alder /Diels-Alder tandem 連鎖反應. 1-4 有機催化劑「催化」是藉由催化劑降低反應的活化能（activation energy，Ea），使化學反應速率提升的過程。而催化劑的定義為：可以使化學反應速率增快的物質，而且在反應中並不會被消耗，可被再循環利用。因此，化學反應只需要少量的催化劑就可以進行，符合綠色化學的要求。反應物進行反應時，會先形成反應過度態（transition state），再轉變為產物。以化學反應位能圖來說，反應物形成過度態所需要的能量即為活化能。當反應中加入催化劑時，可以另闢新的反應途徑，而大部分有較低的活化能（圖五）。另外，加入催化劑除了增加反應速率之外，有時候還可以使產物具有選擇性，以上種種原因也是為何化學家近年來致力於催化反應的原因，有機催化是有機合成中熱門的研究主題之一。. 圖五、化學反應位能圖 12.

(21) 有機催化（organocatalysis）是用只含有氧、碳、氮、硫等非金屬元素組成的有機催化劑（organocatalyst）來催化化學反應。早期催化反應以非手性催化劑為主，例如：胺催化最早可以追溯到 1896 年的 Knoevenagel 教授所做的反應。他以哌啶（piperidine）40，作為二級胺催化劑，與苯甲醛（benzoicaldehye）42 先形成亞胺離子（iminium ion）43，之後丙二酸二甲酯（dimethyl malonate）41 在鹼性環境下加成上亞胺離子 43，縮和後脫去催化劑生成苯亞甲基丙二酸二甲酯（dimethyl benzylidenemalonate）44（圖六）16。此方法用來製備,β-不飽和化合物。. 圖六、knoevenagel 縮和反應. 然而的非手性催化並不能滿足化學家的需求，在 1960 年，Pracejus 教授是第一位成功以手性生物鹼（alkaloid）作為不對稱催化劑，合成出高鏡像產物，他以甲基苯烯酮（methyl phenyl ketone）45 與甲醇（methanol，MeOH）46 作為起始物，僅用 1 mol%的乙醯奎寧（acetylquinine）47 當催化劑，合成出鏡像超越值高達 74%的手性酯類產物 48 （式九）17。此反應受到不對稱合成化學家的注意，在二十世紀末期，不對稱催化研究漸漸興起。依照催化模式可分為兩種：一、共價鍵催化，催化劑與起始物形成電子共享的共價鍵後，催化後續反應。包含：烯胺催化（enamine catalysis）、亞胺離子催化（iminium catalysis）、單占分子軌域催化（SOMO catalysis）、三唑鹽催化（triazolium salts catalysis）、 13.

(22) 卡賓催化(carbene catalysis)……等等。二、非共價鍵催化，催化劑與起始物依靠正負電荷間吸引力靠近，再進行後續反應。包含：氫鍵催化（hydrogen-bonding catalysis）、相對離子催化（counterion catalysis）……等等。. 式九、生物鹼催化甲醇加成在前手性烯酮. 1-4-1 烯胺催化烯胺催化模式：起始物醛或酮與手性脯胺酸催化劑反應，轉變成烯胺活化模式，其提升了最高占用分子軌域（highest occupied molecular orbitals，HOMO）能階，而成為活化親和試劑（nucleophile），再與親電子試劑（electrophile）反應，反應最終催化劑水解脫去，可再循環利用（式十）18。手性脯胺酸不對稱催化反應在 1970 年由羅氏藥廠的 Hajos、Parrish 研究員和先靈公司的 Eder、Sauer、 Wiechert 研究員所發現，此反應的起始物與催化劑先形成烯胺，再進行不對稱分子內 aldol 反應生成產物，有著優越的產率與鏡像超越值（式三）5,6。至此脯胺酸催化漸漸受到大家關注，其衍生催化劑也被一一開發出來。. 式十、烯胺催化模式 14.

(23) 1-4-2 亞胺離子催化亞胺催化模式：起始物,β-不飽和醛類與手性脯胺酸衍生催化劑反應，轉變成亞胺離子活化模式，其降低了最低未占分子軌域（lowest unoccupied molecular orbitals，LUMO）能階，而成為活化親電子試劑，再進行 Michael 反應或環化加成，反應最終催化劑水解脫去，再循環利用（式十一）19。在 2000 年，MacMillan 教授以,β-不飽和醛 49 作為起始物與二級胺催化劑 51 反應，形成亞胺離子模式後，再與共扼雙烯衍生物 50，進行有選擇性的 Diels-Alder reaction，最後生成高產率與高鏡像超越值六圓環產物 52（式十二）20。 O. X H. R R = alkyl, aryl. N H. X. Y. N. Y. cycloaddition or Michael addition. R. X. iminium ion. N H. product. Y. LUMO activation. 式十一、亞胺離子催化模式. 式十二、高鏡像選擇有機催化 Diels-Alder reaction. 1-4-3 氫鍵催化手性氫鍵催化劑以氫鍵與起始物產生弱的作用力，可以控制反應的立體位向，並且活化起始物增加反應速率，達到不對稱合成。氫鍵催化包含：硫脲催化劑（thiourea catalyst）、3,4-二胺基-3-環丁烯（squaramide）衍生催化劑、手性質子酸催化劑，如：聯萘酚（1,1'-Bi-2-naphthol，BINOL）、金雞納生物鹼催化劑，如：奎寧（quinine）。1998 年，Jacobsen 教授首次使用雙氫鍵硫脲衍生催化劑進行不 15.

(24) 對稱，他將硫脲催化劑進行改良，不使用金屬離子，並替換催化劑左方的氨基酸，改變右方水楊醛衍生部分的取代基。嘗試多次實驗後優化出最好的硫脲催化劑 55。首先催化劑 55 以雙氫鍵活化醛亞胺（aldimine）53，此時氰化氫（hydrogen cyanide，HCN）54，加成在醛亞胺 53，進行不對稱 strecker 反應，之後加入三氟乙酸酐（trifluoroacetic anhydride，TFAA）進行修飾，得到高產率和鏡像選擇性產物 56（式十三）20。. 式十三、雙氫鍵硫脲催化劑進行不對稱 strecker 反應. 1-5 丙烯基醋酸酯的背景與應用硝基丙烯基醋酸酯 57（圖七）是由森田-貝里斯-希爾曼反應（Morita-BaylisHillman reaction，MBH reaction）產物衍生而來。此反應在 1968 年由日本化學家森田健一（Ken-ichi Morita）教授等人所發現，他們利用,β-不飽和化合物 58，在具有親核性的三級磷作為催化劑的情況下，與親電子試劑（醛、酮、亞胺）59 反應，碳—碳鍵形成得到丙烯基醇或胺產物 6021。幾年後 Baylis 教授與 Hillman 教授改用具有親核性的三級胺作為催化劑，一樣可進行相同的反應（式十四）22。此反應的優點：反應具有原子經濟性、反應條件溫和、多官能基反應產物能進行下一步官能基轉換。. 圖七、硝基丙烯基醋酸酯. 式十四、森田-貝里斯-希爾曼反應（MBH 反應） 16.

(25) 多官能基的 MBH 反應產物常作為起始物，能與其他起始物在催化劑的幫助下進行不對稱反應。例如：，Chandrasekhar 教授在 2009 年以吡咯啶-三唑（pyrrolidine-triazole）催化劑 63，催化環己酮（cyclohexanone）62 形成烯胺催化模式，再與硝基丙烯基醇（nitroallylic alcohol）61，進行不對稱連鎖 Michael/縮酮化反應，生成高鏡像超越值四氫吡喃衍生產物 64（式十五）23。除了硝基丙烯基醇之外，還有其他 MBH 反應衍生產物作為起始物（圖八）。其中硝基丙烯基醋酸酯（nitroallylic acetate）57 因為結構中有四個親電子的部分，反應性優良，也很容易形成環化產物，因此常作為合成呋喃（furan）、吡咯（pyrrole）、咪唑（imidazole）等的衍生物或是其他雜環化合物，甚至用來作動力學分割（kinetic resolution，KR）分離外消旋體（racemates）的兩個鏡像產物 24。. 式十五、MBH 硝基丙烯基醇與環己酮不對稱有機催化連鎖反應. 圖八、作為起始物的 MBH 反應衍生產物. 1-5-1 丙烯基醋酸酯合成呋喃衍生物呋喃由四個碳原子和一個氧原子的五元芳香雜環的有機物，大量地存在於大自然界中，其具有抗微生物和抗生物活性，可作為藥物合成的前驅體（precusor）。 17.

(26) 早期已經有化學反應生成呋喃結構，例如：巴爾-諾耳合成（Paal-Knorr synthesis）和 Feist–Bénary 合成，這兩者反應皆是用二羰基化合物來合成。近期利用硝基丙烯基醋酸酯 57 合成呋喃的文獻與日俱增。在 2012 年，Namboothiri 教授利用硝基丙烯基醋酸酯 57 與長鏈或環的 1,3二酮化合物 67 作為起始物，在四氫呋喃（tetrahydrofuean，THF）溶劑中鹼性室溫條件下，進行 Michael /oxa-Michael /消去（elimination）的連鎖反應，成功合成出產率高的多取代呋喃 68（式十六）。此反應具有高的區域選擇性（regioselective），但是如果使用特定的 1,3-二酮五元環化合物，則會進行六元環反應，生成多取代吡喃（pyran）。丙烯基醋酸酯經過 Micheal 反應之後，至少還有兩個親電子點位可作為 Micheal 反應的受體，藉由此反應可生成呋喃與吡喃，說明反應路徑有兩種可能性，一種為親核試劑加成在連接硝基的碳 69；另一種為親核試劑加成在連接酯基上四級碳的碳 70（式十七）25。證實丙烯基醋酸酯為建構雜環的優良起始物。. AcO. CO2Et NO2. O O. O R2. R3. 1. R. rac-57. R1. DABCO THF, rt EtO2C. 67. R3 O. R2. 68. 17 examples 54-94%. 式十六、利用丙烯基醋酸酯合成多取代呋喃. 式十七、丙烯基醋酸酯有多個親電子反應位. 含有芳香環官能基的苯并呋喃（benzofurans）與萘并呋喃（naphthofurans）具有生物與藥物活性，一樣可由丙烯基醋酸酯和酚（phenol）反應生成。2013 年， 18.

(27) 本實驗室在溫和的反應條件下使用 β-萘酚（β-naphthol）71 與硝基丙烯基醋酸酯 57 進行連鎖 Friedel-Crafts reaction/oxa- Michael /消去反應，得到產率不錯的萘并呋喃 72 。另外利用間位（ meta ）有推電子基的 3,5- 二甲氧基苯酚（ 3,5dimethoxyphenol）73 為起始物，可獲得高產率苯并呋喃 74。最後應用間苯三酚（phloroglucinol）75 和鄰苯二酚（catechol）77 分別和三當量和兩當量的硝基丙烯基醋酸酯 57 反應，可得具有對稱點群 C3 和 C2 的芳烴三呋喃 76 和芳烴二呋喃 78（圖九）26。. 圖九、利用丙烯基醋酸酯合成芳烴呋喃. 1-5-2 丙烯基醋酸酯合成多種雜環化合物丙烯基醋酸酯擁有優異的親電子性，因此常作為環化起始物，生成多元的雜環產物。在 2013 年，Zou 教授利用丙烯基醋酸酯的特性，合成多種雜環產物，並證實了丙烯基醋酸酯具有四個反應點位。 Zou 教授使用 2- 胺苯酚（ 2aminophenol）79 與硝基丙烯基醋酸酯 57 反應，反應中親核試劑加成在位與 位，生成苯并八員含氧與氮的雜環 80，產率 56-92%。此反應證實位可以被加成，是少數加成在丙烯基醋酸酯位上的例子。亦使用 2-胺基-1-乙氧羰基甲基吡 19.

(28) 啶（2-amino-1-ethoxycarbonylmethyl-pyridium）81 作為起始物，在鹼性條件下，將溫度提高至 115 °C，起始物 81 上的一級胺基先 Michael 加成在硝基丙烯基醋酸酯 57 的位上，再進行消去反應和重排反應，之後起始物 81 上的亞甲基形成碳陰離子，再次 Michael 加成在位上，最後消去反應，生成芳香環化的產物咪唑并[1,2-a]吡啶 82，產率 47-87%。另外，也使用乙酸-2-異氰基乙酯（ethyl 2isocyanoacetate）83 與苯肼（phenylhydrazine）85 作為起始物，分別皆與硝基丙烯基醋酸酯 57 反應。兩者親核試劑皆擁有雙親核反應位，都加成在丙烯基醋酸酯的位與 γ 位上，分別生成取代吡咯 84 與取代吡唑 86（圖十）27。由這些反應可知，丙烯基醋酸酯具有多親電子點位，藉由控制反應的親電子點位，可合成多種的雜環，在合成雜環方面具有相當大的潛力。. R. NH2. N. CN. OH O. Na2CO3 (1.0 eq.) MeOH, 40 °C AcO. EtO2C N R. NH2. CO2Et NO2 R rac-57. 81. N N. CO2Et. CO2Et. R. NH. 83. 79. O 80 56-92%. CO2Et. K2CO3 (1.0 eq.) DMF, rt to 115 °C. DBU (1.0 eq) toluene, rt Ph H2N NH 85. CO2Et 84 40-68%. R. N N Ph. MeOH, 65 °C CO2Et 86 64-98%. 82 47-87%. 圖十、利用丙烯基醋酸酯合成雜環化合物. 1-6 四氫呋喃苯并吡喃結構與合成四氫呋喃苯并吡喃（tetrahydrofurano benzopyran）87，含有一個苯環併合吡喃. 再併合一個呋喃，是色原烷（chromane）的衍生物。色原烷的衍生物多數存在於自然界中，具有生物活性，例如：色原烷衍生的黃烷（flavan）類化合物，具有 20.

(29) 抗腫瘤和抗發炎特性，另外，耳熟能詳的茶葉中的兒茶素（catechin）；與在豆科植物中的大豆異黃酮（daidzein）亦是黃烷類化合物（圖十一）。. 圖十一、色原烷與色原烷衍生物. 四氫呋喃苯并吡喃擁有特殊結構，除了結構中還有色原烷之外，還有縮醛. （acetal）或是縮酮（ketal）的官能基，三個環之間互相成線性並排。在下圖（圖十二）舉例出與本文探討的四氫呋喃苯并吡喃結構相似的化合物。圖中三者化合物皆有色原烷架構，然而化合物 88 中吡喃與呋喃雙環以螺環（spiro）方式相接。而化合物 89 與 90 兩者無縮醛或縮酮官能基。這三者皆不是本文所要探討的四氫呋喃苯并吡喃結構。目前，與四氫呋喃苯并吡喃相關的合成文獻略少，推測在合成上並非相當容易。. 圖十二、非本文所探討的四氫呋喃苯并吡喃架. 近幾年在自然界中發現四氫呋喃苯并吡喃衍生天然物，而受到大家的注意。已有化學家嘗試合成，探討此結構的生物活性。略為人知的四氫呋喃苯并吡喃衍 21.

(30) 生天然物為：alboatrin 與 xyloketals。Alboatrin 是一種從棉黃萎病菌（Verticillium alboatrum）培養液分離出來，具有植物毒性的代謝產物，可以抑制植物的生長 28，未來有機會製作成特定植物的除草劑。Xyloketals 是從 Xylaria 屬的中國南海紅樹林真菌中中分離，具有新穎的縮酮結構。目前已知 xyloketal A 可以抑制乙醯膽鹼酯酶（acetylcholine esterase）29；xyloketal B 具有抗發炎、抗氧化功能（圖十三）30，xyloketals 在近幾年藥物研究方面的文獻較多，對其進行許多的藥物的檢測，可說明這類物質將來有作成藥物的潛力。. O H. H. O. H. O H. HO. O. O Alboatrin. O. O. O. O. Xyloketal B. O. H. O. OH. H. O. HO. O. H O. OH. O H. O. Xyloketal A. O. Xyloketal C. H. O. O. Xyloketal D. 圖十三、具有四氫呋喃苯并吡喃結構的天然物. 1-6-1 四氫呋喃苯并吡喃結構的合成在 1984 年，Wallace 教授發表一篇有機連鎖反應，為早期生成具有四氫呋喃苯并吡喃架構的文獻。使用 4- 羰基 -3- 甲醛苯并吡喃（ 4-oxochromene-3carbaldehyde）衍生物 91 與碘化乙醇 92 作為起始物，加入過量的碳酸鉀後，在丙酮為溶劑下迴流四小時，一個反應步驟即生成四氫呋喃苯并吡喃衍生物 93。推測反應機構為：黃酮類衍生物 91 與碘化乙醇 92 進行 oxa-Michael 反應，產生中間體 94，之後進行分子內環化形成中間體 95，最終去甲醯化得到產物 93（式十八）31。. 22.

(31) 式十八、使用鹼促進 4-羰基-3-甲醛苯并吡喃與鹵化醇雜環化. 鄰甲基醌（o-quinone methide，o-QMs）為良好的反應中間體，可以進行 DielsAlder 反應，在有機合成中用以生成色原烷衍生物，所以常用於合成呋喃苯并吡喃。1995 年，Wan 教授利用羥基取代苄基醇 96，在比例為 1：1 的水與乙腈（acetonitrile，ACN）和 0.1 M 的乙烯基乙醚（ethyl vinyl ether，EVE）作為溶劑的條件下，照光進行光解反應（photolysis），脫去一分子的水，生成鄰甲基醌中間體 97，再加入 2,3-二氫呋喃（2,3-dihydrofuran）98，進行 Diels-Alder 反應，最終得到四氫呋喃苯并吡喃衍生物 99，產率高於 90%（式十九）32。. 式十九、利用光解反應合成四氫呋喃苯并吡喃衍生物. 此外，也有團隊以柳醛類（salicylaldehyde）的希夫鹼（Schiff base）和呋喃，搭配適當的催化劑，成功合成具有胺取代的四氫呋喃苯并吡喃架構。2001 年， Yadav 教授使用鄰羥基苯甲亞胺（o-hydroxybenzaldimines）100a，與 2,3-二氫呋喃 98 反應。反應中加入催化劑路易斯酸四氟硼酸鋰（lithium tetrafluoroborate），使亞胺上的碳更缺電子，與呋喃進行 1,2-加成反應，此時酚上羥基的電子再打回 23.

(32) 缺電子的呋喃，生成胺取代四氫呋喃苯并吡喃架構的產物 101a，產率高達 7890%（式二十）33。 N. R1. HN cat. LiBF4. R2. O. OH 100a. ACN, rt. R1 H. R2 O. H 101a. 98. O. 78-90% 10 examples Li. N. R1. R2 OH. HN. R1. R2. O. OH. O. 式二十、四氟硼酸鋰催化生成呋喃稠環苯并吡喃. 2002 年，Perumal 教授亦使用類似的方法合成呋喃苯并吡喃，一鍋化鄰羥基苯甲醛（o-hydroxybenzaldehyde）103、胺化物 104 與 2,3-二氫呋喃 98，加入路易斯酸催化劑氯化銦 20 mol%進行反應，最終生成胺取代四氫呋喃苯并吡喃產物 101b 與非鏡像異構物 102b，混合產率 71-87%，非鏡像異構物比例為 8:2-9:1 （式二十一）34。. 式二十一、非鏡像選擇氯化銦催化合成胺取代四氫呋喃苯并吡喃. 除了鹽類中的陽離子作為路易斯酸催化外，碘亦可催化合成呋喃苯并吡喃。 2008 年，王教授與林教授利用微量的碘作為路易斯酸催化，同樣加入鄰羥基苯并醛亞胺 100c 與 2,3-二氫呋喃 98，可合成四氫呋喃苯并吡喃架構產物 101c，與. 24.

(33) 少量的副產物 102c，具有良好產率與非鏡像選擇性，推測的反應機構為：鄰羥基苯并醛亞胺 100c 在碘催化之下，形成類似鄰甲基醌的中間體，同樣與 2,3-二氫呋喃 98 進行 Diels-Alder 反應生成主產物 101c（式二十二）35。. 式二十二、非鏡像選擇碘催化合成胺取代四氫呋喃苯并吡喃. 1-6-2 四氫呋喃苯并吡喃類天然物的合成結構特殊的天然物 alboatrin 已被證實具有生物活性，除了可從自然界分離之外，化學家也著手研究合成 alboatrin。1988 年，Ichihara 團隊利用兩步驟合成的三取代呋喃 105 作為起始物，加入氫化鋁鋰（lithium aluminium hydride，LAH），把酯還原成醇。再加入 5-甲間苯二酚（orcinol）106 與少量的硼試劑，進行 FriedelCrafts 反應，脫去一分子的水，生成產率偏低的中間體 107。最後加入氫氣與鈀碳催化劑，對雙鍵還原，同時酚上的羥基由立障小的一側進行分子內環化作用，生成外消旋 alboatrin 108（式二十三）。並對結構進行鑑定，證實分子結構，是早期研究 alboatrin 的團隊 28。1999 年，Murphy 教授認為 Ichihara 團隊推論的三號碳立體化學有誤，原本三號碳的 S 構型應更正為 R 構型，才真正的確定天然物 alboatrin 的結構（圖十四）36。. 25.

(34) 式二十三、Ichihara 團隊全合成 rac-alboatrin. 圖十四、alboatrin 結構的修正. 2004 年，Baldwin 教授亦使用 5-甲間苯二酚 106 始物，經過醯基化、乙醯基化，生成含有兩個酯官能基的醛 109，加入雙甲基硫硼烷（borane dimethylsulfide， BMS）110，進行還原與酯交換反應（transesterification），生成中間體 111。溶於苯溶劑加熱回流，可形成鄰甲基醌中間體，加入一當量的 2,4-二甲基 2,3-二氫呋喃（2,4-dimethyl 2,3-dihydrofuran）112，進行雜環 Diels-Alder 反應，最後加入鹼，脫去乙醯基，可生成 rac-113（rac-alboatrin）。生成鄰甲基醌中間體，與二氫呋喃反應，合成四氫呋喃苯并吡喃的方法前面已提及許多，此例是首次利用鄰甲基醌中間體全合成天然物 alboatrin（式二十四）37。. 26.

(35) 式二十四、利用鄰甲基醌為中間體合成 rac-alboatrin. 天然物 xyloketals 除了具有新穎的結構外，也具有藥物活性。在 2001 年，林教授從自然界分離出 xyloketal A-G，並對此類天然物進行結構分析 29。2003 年， Wilson 教授首次合成出 xyloketal D 與 xyloketal A 類似物。在合成 xyloketal D 方面，利用 2,4-二羥基苯乙酮（2,4-dihydroxyacetophenone）114 與嗎福林（morpholine） 115，還有甲醛(formaldehyde)116 在加熱條件下反應，生成曼尼希鹼（mannich base） 117，之後加入碘化甲烷（iodomethane）促使反應在加熱的條件下，生成鄰甲基醌中間體，再與三當量的 2,4-二甲基 2,3-二氫呋喃 112 反應，得到 rac-118 （racxyloketal D）和 xyloketal D 的差向異構物（epimer）rac-3-epi-118 與非鏡像異構物螺環縮醛（spiroacetal）產物 rac-119。混合產率 54%，產物比例為 11:1:3（式二十五）38。. 式二十五、Wilson 教授合成外消旋 xyloketal D 與其他異構物 27.

(36) Wilson 教授成功合成 xyloketal D 之後，借用類似的方法，合成 xyloketal A 類似物。使用間苯三酚 75 與各為三當量的甲醛 116 和二苯胺（dibenzylamine） 120 作用，形成曼尼希鹼 121，再加入碘甲烷繼續加熱，同樣生成鄰甲基醌中間，添加九當量 2-甲基-2,3-二氫呋喃（2-methyl 2,3-dihydrofuran）122，進行三次的 Diels-Alder 反應，最終生成具有 C3 對稱結構的 xyloketal A 類似物 rac-123 和非鏡像異構物 rac-124，產率 19%，比例 1：4（式二十六）。雖然產率相對較低，但他們也期望未來利用掌性的二甲基二氫呋喃合成天然物 xyloketal A38。. 式二十六、Wilson 教授合成外消旋 xyloketal A 與非鏡像異構物. 本文探討四氫呋喃苯并吡喃類化合物具有三環並聯線性的結構，及特殊的縮醛或縮酮官能基，目前在天然物中已發現到這種架構，少數具有藥物活性。然而目前合成這類結構的文獻相對少，合成方法也較單一，未來值得投入更多的發展。. 28.

(37) 1-7 研究動機回顧文獻，發現大部分合成三環並聯線性的四氫呋喃苯并吡喃結構仍需透過以下的方式： 1. 生成中間體鄰甲基醌衍生物，再搭配呋喃類試劑進行 Diels-Alder 反應。 2. 以鄰羥基苯并醛亞胺作為起始物，加入路易斯酸催化劑，再加入呋喃類試劑進行 Diels-Alder 反應。 3. 一步步合成出含有四氫呋喃苯并吡喃架構的天然物。整體來看合成方式較為一成不變，或是只能多步驟緩慢合成。本實驗室使用硝基丙烯基醋酸酯作為起始物，利用前述提及，容易與 1,3 二酮反應形成呋喃。配合易於分子內縮醛化，生成色原烷架構的 1-(2’-羥基苯基)丁烷-1,3-二酮，進行有機連鎖反應，合成出多取代的四氫呋喃苯并吡喃化合物。此反應是一個新的合成方法，無須借助鄰甲基醌與呋喃試劑，在操作上也相對快速簡單（圖十五）。. 圖十五、鹼促進有機連鎖反應之合成策略. 29.

(38) 30.

(39) 第二章結果與討論 2-1 起始物的製備 2-1-1 起始物硝基丙烯基醋酸酯的製備 2006 年，Namboothiri 教授使用 β-硝基苯乙烯（β-nitrostyrene）125，與乙醛酸乙酯（ethyl glyoxylate）126 在不同反應條件下作用。第一種反應條件為：添加劑 40 mol%的 DMAP 溶於乙腈，第二種反應條件為：添加劑 100 mol%的咪唑溶於氯仿（chloroform）。可以生成森田-貝里斯-希爾曼反應產物（MBH alcohol）65，產率 31-99%（式二十七）39。. 式二十七、Namboothiri 教授合成 MBH alcohol. 本實驗室利用 20 mol%硫脲催化劑 127（thiourea catalyst），催化相同的反應起始物。反應條件為：添加劑 20 mol%的 DMAP 在無溶劑條件，或是條件為：添加劑 100 mol%的咪唑溶於水，整體反應較符合綠色化學。得到產物 65，再加入乙醯氯（acetyl chloride）酯化生成硝基丙烯基醋酸酯 57，產率分別為 56-92% 與 35-88%（式二十八）40。. 式二十八、本實驗室合成硝基丙烯基醋酸酯. 31.

(40) 2-1-2 起始物 1-(2’-羥基苯基)丁烷-1,3-二酮的製備 1992 年，Nishinaga 教授利用鄰-醯氧基苯乙酮（o- acyloxyacetophenone）128ak，在二甲基甲醯胺當作為溶劑條件下，加入叔丁醇鉀催化重排反應，生成 1-(2’羥基苯基)丁烷-1,3-二酮（1-(2’-hydroxyphenyl)butane-1,3-dione）衍生物 129a-k，產率 54-87%（式二十九）41。. 式二十九、Nishinaga 教授合成 1-(2’-羥基苯基)丁烷-1,3-二酮. 本實驗室參考 2010 年，Patonay 教授的文獻。在氮氣條件下，將鄰-羥基苯乙酮（o-hydroxyacetophenone）130 與乙酸乙酯（ethyl acetate）131 作為起始物，以四氫呋喃為溶劑，加入四當量的氫化鈉（sodium hydride）試劑反應，脫去一分子的乙醇，生成 1-(2’-羥基苯基)丁烷-1,3-二酮 129a，產率可達 81%（式三十）42。. 式三十、Patonay 教授合成 1-(2’-羥基苯基)丁烷-1,3-二酮. 在 1H-NMR（400MHz，CDCl3）光譜中，1-(2’-羥基苯基)丁烷-1,3-二酮 129a 具有三種不同的同分異構物，除了酮基（keto）K 的構型外，還有酮烯醇互變異構物（keto-enol tautomerism），烯醇基（enol）E 的構型，第三構型為分子內環化（cyclic）C 構型（圖十六）。由此可知，1-(2’-羥基苯基)丁烷-1,3-二酮可以藉由. 32.

(41) 控制環境影響酮烯醇的互變，另外；它具有分子內環化的特質。三種異構物在光譜中的比例隨環境不同而有所改變，將三種構型控制成特定一種構型是一個重要課題。 O. O. O. O. OH. OH O. OH. OH. C. K. E. 各個構型於氘代氯仿所佔百分比：C = 34-38%, K = 55-49%, E = 11-13% C-form：δ =1.77 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 3.33 (s, 1H), 6.6-8.1 (m, 4H) K-form：δ =2.33 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 6.6-8.1 (m, 4H), 11.99 (s, 1H) E-form：δ =2.13 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.6-8.1 (m, 4H), 12.03 (s, 1H), 14.97 (s, 1H). K C. K C C. E. 圖十六、1-(2’-羥基苯基)丁烷-1,3-二酮之 1H-NMR 光譜. 若將 1-(2’-羥基苯基)丁烷-1,3-二酮溶於有機溶劑再加入鹼性添加劑（三乙基胺），之後抽乾溶劑，測得 NMR 光譜，發現只有烯醇構型的峰出現於光譜中，推論三者構型皆轉化為烯醇構型（圖十七）。. 33.

(42) E-form：δ =2.13 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.6-8.1 (m, 4H), 12.03 (s, 1H), 14.97 (s, 1H). 圖十七、1-(2’-羥基苯基)丁烷-1,3-二酮在鹼性條件下之 1H-NMR 光譜. 2-2 合成多取代四氫呋喃苯并吡喃反應之探討使用親電子試劑之硝基丙烯基醋酸酯 57，與 1-(2’-羥基苯基)丁烷-1,3-二酮 129a 作為起始物，於鹼性條件下，進行有機連鎖反應，有效的合成多取代的四氫呋喃苯并吡喃架構（式三十一）。. 式三十一、起始物 129a 與 57 合成多取代四氫呋喃苯并吡喃. 34.

(43) 2-2-1 溶劑的篩選首先探討溶劑對反應的影響，溶劑為 1.0 mL（0.10 M），起始物 129a（0.11 mmol）與 57a（0.10 mmol），添加劑三乙基胺（30 mol%）在室溫下反應。表一、溶劑效應. Entry. solvent. time(h). 132a, 133a yield(%)a. 132a yield(%)b. 1. Toluene. 5. 23, 5. 37. 2. THF. 3.5. 17, 7. 31. 3. ether. 3.5. 26, 6. 32. 4. EA. 3.5. 26, 7. 42. 5. DCM. 4. 28, 4. 43. 6. CHCl3. 4. 25, 4. 35. 7. DCE. 3.5. 28, 5. 38. 8. acetone. 3.5. 23, 14. 30. 9. ACN. 4. 11, 9. messy. 10. EtOH. 3. 10, 5. messy. 11. MeOH. 3.5. 7, 6. messy. a. The yield was determined by crude 1H-NMR with 0.1 mmol triphenylmethane. bIsolated yield.. 依據數據，在低極性溶劑，除了四氫呋喃（tetrahydrofuran，THF）的 1H-NMR 產率比較低之外（entry 2），其他低極性溶劑的產率無明顯差異（entries 1, 3-4）。低極性含氯溶劑的產率亦無明顯差異，不過二氯甲烷（dichloromethane，DCM）與 1,2-二氯乙烷（1,2-dichloroethane，DCE）所呈現的 1H-NMR 產率為表中最高（entries 5-7），高達 28%。使用略高極性的丙酮（acetone），可以發現副產物 133a 的產率略為上升（entry 8）。使用高極性溶劑乙腈（acetonitrile，ACN），甚至是高極性質子溶劑甲醇、乙醇（ethanol，EtOH），在薄層層析（Thin layer chromatography） 35.

(44) 片上發現其他產物，不利於主產物 133a 產生（entries 9-11）。推論反應適合在中低極性的溶劑下反應，又以 1H-NMR 產率最高、反應時間較少、化學選擇性（chemoselectivity）較佳的含氯溶劑，1,2-二氯乙烷當作最佳溶劑。. 2-2-2 添加劑的篩選檢驗不同添加劑對反應的影響，溶劑為 1,2-二氯乙烷（1.0 mL，0.10 M），起始物 129a（0.11 mmol）與 57a（0.10 mmol），添加劑（30 mol%），在室溫條件下反應。表二、添加劑效應. Entry. additive. time(h). 132a, 133a yield(%)a. 132a yield(%)b. 1. -. 3.5. 0, 0. N.R.. 2. DABCO. 3.5. 23, 8. 29. 3. NEt3. 3.5. 28, 5. 38. 4. DIPEA. 4. 8, 8. trace. 5. NMM. 4. 19, 4. 10. 6. imidazole. 4.5. 12, 3. trace. 7. DBU. 3.5. 15, 10. messy. 8. DMAP. 3. 0, 0. N.D.c. 9. pyridine. 4.5. 2, 0. N.R.. 10. Na2CO3. 4. 0, 0. N.R.. 11. Cs2CO3. 4. 2, 0. N.R. 12. BA. 4.5. 0, 0. N.R.. 13. acetic acid. 4.5. 0, 0. N.R.. a. The yield was determined by crude 1H-NMR with 0.1 mmol triphenylmethane. bIsolated yield. cThe product wasn’t detected.. 36.

(45) 依據所得數據，若無加入添加劑，則沒有反應發生（entry 1），在 1H-NMR 光譜中，只有呈現起始物的峰（peak），可以確認需要加入添加劑使反應啟動。使用有機含氮鹼：1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷（DABCO）與三乙基胺產率較高，此類含氮鹼的鹼性適中，且具有對稱元素 C3 的性質，尤其三乙基胺的效果最好，反應選擇性 132a：133a = 5.6：1（entries 2-3）。使用鹼性中弱的 N-甲基嗎啉（NMM），與 N,N-二異丙基乙基胺（DIPEA）和咪唑，產率皆降低。N,N-二異丙基乙基胺因為擁有三級碳的異丙基提供較大的立障，導致產率不佳（entries 4-6）。改用 1,8二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），因為鹼性較強，化學選擇性差，主產物產率下降（entry 7）。另外，使用 4-二甲氨基吡啶（DMAP），發現反應沒有生成預期產物，推論進行不同的反應途徑，產生非預期產物（entry 8）。接著使用鹼性極弱的吡啶（pyridine），幾乎沒有反應發生（entry 9）。使用無機鹼碳酸鈉與鹼性較強的碳酸銫，因為溶解度很差，沒有反應（entryies 10-11）。使用有機酸：苯甲酸（BA）與醋酸，也無法促使反應進行（entries 12-13）。整體來看，無機鹼與有機酸無法促使反應，而有機鹼的鹼性太弱，也無法反應；鹼性太強則沒有選擇性，而鹼性適中的鹼當中，三乙基胺的立障適中，選擇性與產率較佳，以此做為最佳的添加劑。另外，產率不佳的原因為：反應中仍有大量的起始物無法消耗殆盡，且反應除了主產物 132a 與副產物 133a 外，還有兩個微量的副產物。目前的首要目標為將起始物用盡，盡量產生主要產物。. 37.

(46) 2-2-3 操作方法的篩選運用不同的操作方法，檢驗是否對產率與選擇性有影響。溶劑為 1,2-二氯乙烷（1.0 mL，0.10 M），起始物 129a（0.11 mmol）與 57a（0.10 mmol），添加劑量為三乙基胺（30 mol%），在室溫條件下反應。表三、操作方法的影響. Entry. time(h). 132a, 133a yield(%)a. 132a yield(%)b. 1. 3.5. 28, 5. 38. 2. 5. 26, 5. 33. 3. 5. 24, 5. 31. a. The yield was determined by crude 1H-NMR with 0.1 mmol triphenylmethane. bIsolated yield.. 操作方法一：將起始物 129a 與 57a 分別溶於 1,2-二氯乙烷（0.5 mL），之後將溶於溶劑的 57a 加入 129a 溶液中，再加入三乙基胺(30 mol%)。此法也是篩選溶劑跟添加劑的操作方法（entry 1）。操作方法二：將起始物 129a 溶於 1,2-二氯乙烷（0.5 mL），並加入三乙基胺(30 mol%)。十分鐘後，加入溶於 1,2-二氯乙烷（0.5 mL）的起始物 57a（entry 2）。由 1H-NMR 光譜發現，起始物 129a 在鹼性條件下，三種構型皆會轉變成烯醇（enol form）構型，因此將起始物 129a 優先加入鹼添加劑。操作方法三：將起始物 129a 溶於 1,2-二氯乙烷（0.5 mL），並加入三乙基胺（30 mol%）。十分鐘後，藉由電子快速滴加器（electric rapidly dripper），將溶於 1,2-二氯乙烷（0.5 mL）的起始物 57a，以 0.125 mL/h 的速率加入反應瓶中（entry 3）。依據所得數據，優先添加三乙基胺，對於反應結果沒有明顯影響；將起始物 57a 慢速加入，亦對反應無影響，因此維持方法一的操作方式。. 38.

(47) 2-2-4 鹼當量數的篩選變更三乙基胺的當量數，檢驗鹼當量數對反應的影響。溶劑為 1,2-二氯乙烷（1 mL，0.10 M），起始物 129a（0.11 mmol）與 57a（0.10 mmol），在室溫條件下反應。表四、鹼當量數效應. a, c. 132a, 133a yield(%)a 132a yield(%)b residual 57ac. Entry. x. time(h). 1. 30. 3.5. 28, 5. 38. 37%. 2. 40. 5. 29, 6. 31. 29%. 3. 50. 5. 36, 8. 41. 21%. 4. 70. 5. 42, 13. 45. 9%. 5. 100. 5. 46, 18. 48. 2%. 6d. 100. 5. 43, 11. 51. 8%. 7. 120. 4. 48, 19. 57. 1%. The yield was determined by crude 1H-NMR with 0.1 mmol triphenylmethane. bIsolated yield. dThe trimethylamine in DCE (0.5. mL) was added by electric rapidly dripper (rate = 0.125 mL/h).. 依據數據，產物 132a 與 133a 的產率，隨著鹼的當量的上升而上升；起始物 57a 的剩餘百分率，隨著鹼的當量的上升而下降（entries 1-7）。雖然反應的選擇性降低了，但是產率提升將近兩倍。由此可知，三乙基胺可促使反應進行，但是用量並非催化劑量（30 mol%），而是等當量或過當量。此外，使用快速滴加器，將溶於 DCE（0.5 mL）的三乙基胺緩緩加入，對反應無明顯的影響（entry 6）。在此反應，以三乙基胺（120 mol%）最佳當量，並推論鹼添加速率不影響反應。. 39.

(48) 2-2-5 反應濃度的篩選更改起始物於溶劑的濃度，檢視是否對反應有影響。起始物 129a（0.11 mmol）與 57a（0.10 mmol），添加劑三乙基胺（120 mol%），溶劑為 1,2-二氯乙烷，在室溫條件下反應。表五、濃度效應. Entry. y. time(h). 132a, 133a yield(%)a. 132a yield(%)b. 1. 0.20. 3. 47, 21. 49. 2. 0.10. 4. 48, 19. 57. 3c. 0.10. 5. 49, 16. 56. 4. 0.05. 6. 48, 18. 45. 5. 0.025. 6. 42, 17. 48. 6. 0.0125. 8. 36, 14. 45. a. The yield was determined by crude 1H-NMR with 0.1 mmol triphenylmethane. bIsolated yield. cThe solvent was. dried DCM.. 依據數據，當濃度提高為 0.20 M 時，對產率無明顯影響，但可以減少反應時間（entry 1）。另外，改用除水溶劑（dried solvent）二氯甲烷，對於產率亦無幫助（entry 3）。當濃度降低時，除了反應時間拉長以外，產率也逐漸降低（entries 2, 4-6）。由此可推論，濃度提高與降低，對產率與選擇性皆無益，因此維持原本濃度的 1,2-二氯乙烷（1 mL，0.10 M），為最佳濃度。. 40.

(49) 2-2-6 溫度的篩選篩選溫度對反應的影響。溶劑為 1,2-二氯乙烷（1.0 mL，0.10 M），起始物 129a（0.11 mmol）與 57a（0.1 mmol），添加劑三乙基胺（120 mol%）的條件下反應。表六、溫度效應. Entry. T(ºC). time(h). 132a, 133a yield(%)a. 132a yield(%)b. 1. 40. 3.5. 46, 19. 40. 2. rt. 4. 48, 19. 57. 3. 0. 6. 52, 17. 49. 4. -20. 12. 57, 12. 59. a. The yield was determined by crude 1H-NMR with 0.1 mmol triphenylmethane. bIsolated yield.. 依據數據，當溫度提升至 40 ºC 時，與室溫下反應並無太大的差別，1H-NMR 產率相似（entry 1-2）。改以降低溫度測試反應，當溫度為 0 ºC 時，反應時間變長，產率僅微微上升（entry 3）。因此再降低溫度，改為-20 ºC 時，反應時間拉長至 12 小時，但是產物 132a 的 1H-NMR 產率明顯上升至 57%，產物 133a 的 1HNMR 產率反而下降至 12%（entry 4）。由此推論，在目前的條件下，當溫度在室溫以上，分子擁有足夠能量時，起始物約有 50%轉換成產物 132a，約有 20%轉換成產物 133a；當溫度在-20 ºC 時，分子能量降低，起始物約有 60%轉換成 132a，約有 10%轉換成產物 133a，反應的選擇性提升。若溫度繼續降低，主產物 132a 產率可能再上升，但是反應時間太長，不符合效率，因此以-20 ºC 為最佳反應溫度。. 41.

(50) 2-2-7 硝基丙烯基醋酸酯當量數篩選進行硝基丙烯基醋酸酯當量數做篩選，檢驗是否當量數對反應有影響。溶劑為 1,2-二氯乙烷（1 mL，0.10 M），起始物 129a（0.11 mmol），添加劑三乙基胺 (120 mol%)的條件下反應。表七、硝基丙烯基醋酸酯當量數篩選. a, c. Entry. 129a：57a. time(h). 132a, 133a yield(%)a. yield(%)b. residual 129ac. 1. 1.1：1.0. 4. 48, 19. 57. 16%. 2. 1.1：1.1. 5. 45, 19. 42. 9%. 3. 1.1：1.2. 5. 48, 20. 46. 6%. 4d. 1.1：1.2. 13. 57, 11. 55. 3%. The yield was determined by crude 1H-NMR with 0.1 mmol triphenylmethane. bIsolated yield. dThe temperature was -20 ºC.. 起始物 57a 為限量試劑，在反應結束時，粗產物中仍然可發現起始物 129a 的存在，為了將起始物反應更完全，將起始物 57a 的用量提高。依據所得數據，起始物 57a 的當量數由 1.0 上升至 1.2 時，起始物 129a 剩餘率由 16%下降至 6%，而 1H-NMR 產率變化性不大（entries 1-3）。推論起始物 57a 在反應中，小部分尚未與 129a 作用，就轉化為其他物質。以起始物 129a 為限量試劑，將反應溫度降至-20 ºC，反應 13 小時，分離產率可達 55%，起始物 129a 剩餘率為 3%（entry 4）。最終，因為限量試劑改為 129a，則添加劑三乙基胺轉變為 110 mol%，溶劑為 1,2-二氯乙烷（1 mL，0.11 M），起始物 129a（0.11 mmol）、57a（0.12 mmol），溫度-20 ºC 條件下反應，可以得到產物 132a 的最佳 1H-NMR 產率 57%，分離產率 55%，化學選擇性約 5：1 = 132a：133a。以此為最佳反應條件，進行取代基效應的探討。. 42.

(51) 2-2-8 取代基效應依最佳反應條件，將硝基丙烯基醋酸酯 57（1.1 equiv.）的苯環上更換不同的推電子基（electron donating group ）與拉電子基（electron withdrawing group），比較反應差異性。另外，探討鄰（ortho）、間（meta）、對（para）位取代基對於反應的影響。表八、取代基效應. a,. Entry. 57, R1. time(h). 132. 132, 133 yield(%)a. 132 yield(%)b. 1. 57a, Ph. 13. 132a. 57, 11. 55. 2. 57b, 4-FC6H4. 8. 132b. 62, 12. 54. 3. 57c, 4-ClC6H4. 9. 132c. 55, 8. 51. 4. 57d, 4-BrC6H4. 14. 132d. 57, 13. 46. 5. 57e, 4-NO2C6H4. 11. 132e. 51, 12. 50. 6. 57f, 4-MeC6H4. 12. 132f. 56, 9. 62. 7. 57g, 4-OMeC6H4. 20. 132g. 58, 11. 59. 8. 57h, 3-BrC6H4. 16. 132h. 55, 11. 47. 9. 57i, 3-OMeC6H4. 20. 132i. 63, 10. 52. 10. 57j, 2-BrC6H4. 12. 132j. 5, 35. Tracec. 11. 57k, 2-OMeC6H4. 18.5. 132k. 37, 22. 28. The yield was determined by crude 1H-NMR with 0.1 mmol triphenylmethane. bIsolated yield. cThe product was not found with. thin layer chromatography.. 以無取代基 57a 為最佳反應條件基準（entry 1），首先將含有對位取代基的起始物 57b-57g 進行反應，當取代基為拉電子基時，反應時間較短（entries 2-5）；反之，若為推電子基，起始物消耗慢，反應時間較長，若推電子能力越強，反應更慢進行（entries 6-7）。在化學選擇性與產率上，差異性不大。將間位含有取代 43.

(52) 基的起始物 57h-57i 進行反應，拉電子基反應速率依然快於推電子基，但是選擇性與產率並沒有明顯改變（entries 8-9）。使用鄰位含取代基起始物 57j-57k，發現主產物 132j-132k 的產率明顯下降，副產物 133j-133k 反而上升，推測鄰位取代基有立體障礙，會影響苯酚的醇，不易進行分子內縮醛化，而使烯醇直接進行 5exo-trig（Baldwin’s rules）43 的 oxa-Michael addition，生成多取代呋喃產物 133。立障的影響與取代基的大小有關，以立障較大的溴原子作為鄰位取代，則幾乎無法生成四氫呋喃苯并吡喃產物 132（entries 10-11）（圖十八）。整體來說，除了取代基在鄰位，阻礙羥基進行縮醛化，使得產物 132 的產率下降，產物 133 的產率上升之外，取代基在間位與對位對於反應並沒有太大的影響，產率大約 45-60%，產物比例 132：133 = 5：1 或 6：1，選擇性差異不大。另外，取代基為拉電子基的反應時間較短，為推電子基的反應時間較長，推測使用拉電子基可以增加親電子試劑的親電性，使反應更快速進行；使用推電子基，降低親電子試劑的親電性，使反應變慢，不過產率與選擇性仍維持不錯。. 圖十八、鄰位取代影響反應選擇性. 44.

(53) 2-3 產物分子結構鑑定反應前，額外添加三苯甲烷 134（triphenylmethane，0.1 mmol）作為內標準品，反應結束後，粗產物（crude）藉由核磁共振儀（nuclear magnetic resonance spectroscopy，NMR）判定產物 132 與 133 之 1H-NMR 產率。粗產物經由管柱層析（column chromatography）純化之後，產物藉由核磁共振儀測量氫譜（1H-NMR）、碳譜（13C-NMR）與 X-ray 單晶繞射儀（X-ray single crystal diffractometer）鑑定結構。再利用紅外線光譜儀（infrared spectroscopy，FT-IR）測定化學性質，以高解析質譜（high resolution mass spectrometry，HRMS）測定分子質量。. 2-3-1 X-ray 單晶繞射結構（產物 132a）多取代四氫呋喃苯并吡喃產物132a結晶後，送測X-ray單晶繞射，進行結構鑑定。（crystal data from compound 132a at 200(2) K，empirical formula；C22H21 NO7，formula weight：411.40，Crystal system：Monoclinic）（圖十九）. O. O. H Ph NO2 O. CO2Et. 132a. dihedral angle: 168.6 º. 圖十九、產物 132a 之 X-ray 單晶繞射結構圖與 chem3D 圖. 45.

(54) 2-3-2 NMR 光譜解析 2-3-2-1 粗產物分子分析在起始物 129a 與 57 進行反應前，加入內標準品（0.1 mmol），反應完成後，進行萃取，低壓去除溶劑後，將粗產物進行 1H-NMR 光譜檢測（400MHz， CDCl3），所得光譜（圖二十）。圖中，將下列依序化學位移（chemical shift）起始物 57a：δ = 8.4 ppm（s, 1H）與 129a：δ = 6.17 ppm（s, 1H），標準品 134：δ = 5.55 ppm（s, 1H），產物 133a：δ = 3.68 ppm（s, 2H）與 132a：δ = 3.54 ppm（d, 1H）的峰進行積分，並將標準品 134 的積分標定為「1」，以此推論產物的 1H-NMR 產率以及起始物所剩餘率。以此圖為例：起始物 57a 與 129a 剩餘率分別為 1.2%與 16%，而產物 133a 與 132a 分別為 19%與 48%。 He OAc. O. OH. NO2. EtO2C Ph 57a. Ha. Ph Hb. OH 129a. Hc. CO2Et. Ph. He O. O. Ph. H Ph NO2. O. Ph. O. HO 134. 133a. 圖二十、粗產物分子分析之 1H-NMR 光譜圖 46. O 132a. Hc. CO2Et.