科技部補助專題研究計畫成果報告 期末報告
微免及檢驗醫學學門規劃研究推動計畫
計 畫 類 別 ： 個別型計畫
計 畫 編 號 ： MOST 108-2312-B-006-001- 執 行 期 間 ： 108年01月01日至108年12月31日
執 行 單 位 ： 國立成功大學微生物學科暨微生物及免疫學研究所
計 畫 主 持 人 ： 林以行
計畫參與人員： 此計畫無其他參與人員
本研究具有政策應用參考價值：■否 □是，建議提供機關
（勾選「是」者，請列舉建議可提供施政參考之業務主管機關）
本研究具影響公共利益之重大發現：□否 □是
中 華 民 國 109 年 03 月 27 日
中 文 摘 要 ： 微免及檢驗醫學學門包括微生物免疫和寄生蟲及醫技與實驗診斷從 基礎研究到臨床科學，以微生物學及免疫學為方法，研究感染與免 疫相關疾病之分子免疫調控/過敏/發炎/防禦機制、疾病致病與抗藥 性機轉、疾病診斷與治療、藥物設計與篩選、抗體與疫苗開發、以 及微生物相等領域。本學門的研究成果，包括基礎科學與臨床科學 層面，其中部份領域已建立世界級的研究團隊，在國際上具有很好 的能見度與影響。例如肝炎病毒、流感病毒、登革病毒、腸病毒等 研究領域，都具有特殊領先的強項。然而，目前基礎與臨床研究之 間的連結仍需再加強，許多優秀的基礎研究成果，需要能轉譯成臨 床的實際應用。因此本學門持續推動兩者的互動與銜接，鼓勵基礎 研究的學者，除了有優秀的論文產出或專利的核准之外，能與臨床 醫師及生技產業的研發人員有更緊密的討論與合作，積極推展產學 合作案。此外有一些新領域例如微生物群相分析已成為微生物與宿 主間，以及微生物與免疫系統間互動時關鍵的研究平台，目前的一 個重點是對於微生物相研究的推動。已推出兩年的「人體微生物相 專案研究計畫」先導計畫，現階段正在推行專案計畫，鼓勵研究者 凝聚團隊共識並探索銜接產業之可行性。預期能儘早集結國內跨領 域優秀人才，預先辨識出具產業亮點之課題，並凝聚共識朝該亮點 前進。讓計畫開始執行即進入研究推進高峰期，有效帶動台灣在人 體微生物相與精準醫學生技產業之發展，並快速提升台灣之生醫產 業競爭力。本學門研究的主題與國人的健康息息相關。從感染症、
癌症、代謝疾病至預防醫學，都可促進健康及生活品質。對疫情的 控制、降低社會的恐慌、穩定經濟發展面均非常重要。
中 文 關 鍵 詞 ： 微免及檢驗醫學學門，基礎科學與臨床科學，推動計畫 英 文 摘 要 ： NA
英 文 關 鍵 詞 ： NA
科技部補助專題研究計畫成果報告
（□期中進度報告/■期末報告）
108 年度微免及檢驗醫學學門規劃研究推動計畫
計畫類別：■個別型計畫 □整合型計畫 計畫編號：MOST 108-2312-B-006-001
執行期間：108 年 01 月 01 日至 108 年 12 月 31 日
執行機構及系所：國立成功大學/微生物學科暨微生物及免疫學研究所
計畫主持人：林以行教授 共同主持人：
計畫參與人員：
本計畫除繳交成果報告外，另含下列出國報告，共 份：
□執行國際合作與移地研究心得報告
□出席國際學術會議心得報告
□出國參訪及考察心得報告
中 華 民 國 109 年 03 月 27 日
計畫摘要
微免及檢驗醫學學門包括微生物免疫和寄生蟲及醫技與實驗診斷從基 礎研究到臨床科學，以微生物學及免疫學為方法，研究感染與免疫相關疾病 之分子免疫調控/過敏/發炎/防禦機制、疾病致病與抗藥性機轉、疾病診斷 與治療、藥物設計與篩選、抗體與疫苗開發、以及微生物相等領域。本學門 的研究成果，包括基礎科學與臨床科學層面，其中部份領域已建立世界級的 研究團隊，在國際上具有很好的能見度與影響。例如肝炎病毒、流感病毒、
登革病毒、腸病毒等研究領域，都具有特殊領先的強項。然而，目前基礎與 臨床研究之間的連結仍需再加強，許多優秀的基礎研究成果，需要能轉譯成 臨床的實際應用。因此本學門持續推動兩者的互動與銜接，鼓勵基礎研究的 學者，除了有優秀的論文產出或專利的核准之外，能與臨床醫師及生技產業 的研發人員有更緊密的討論與合作，積極推展產學合作案。此外有一些新領 域例如微生物群相分析已成為微生物與宿主間，以及微生物與免疫系統間互 動時關鍵的研究平台，目前的一個重點是對於微生物相研究的推動。已推出 兩年的「人體微生物相專案研究計畫」先導計畫，現階段正在推行專案計畫，
鼓勵研究者凝聚團隊共識並探索銜接產業之可行性。預期能儘早集結國內跨 領域優秀人才，預先辨識出具產業亮點之課題，並凝聚共識朝該亮點前進。
讓計畫開始執行即進入研究推進高峰期，有效帶動台灣在人體微生物相與精 準醫學生技產業之發展，並快速提升台灣之生醫產業競爭力。本學門研究的 主題與國人的健康息息相關。從感染症、癌症、代謝疾病至預防醫學，都可 促進健康及生活品質。對疫情的控制、降低社會的恐慌、穩定經濟發展面均 非常重要。
關鍵詞: 微免及檢驗醫學學門，基礎科學與臨床科學，推動計畫
微免及檢驗醫學學門 全程成果報告
1. 主題一：研究主題說明，簡述學門補助研究之重點與特色
微免及檢驗醫學學門包含微生物學、免疫學及醫學檢驗相關科學。微生 物學涵蓋病毒、細菌、黴菌、寄生蟲等各種病原體的深入探討。免疫學則探 討宿主被病原體感染後的防禦反應，或其衍生的過敏反應、及自體免疫等機 制。醫學檢驗學則包含生化、血清免疫、微生物、癌症、代謝疾病及血液等 各方面的臨床檢驗技術，以及基礎生化、分子生物及細胞生物學的研究，從 中發掘可應用於臨床檢驗、甚至治療的分子標的。因此本學門從基礎研究導 致臨床科學，研究的主題與國人的健康息息相關。從感染症、免疫疾病、癌 症、代謝疾病至預防醫學的研發，目標為促進健康及生活品質。
2. 主題二：重要研究成果，請以條列式方式陳述，並以非專業領域的人可 以看得懂之文字，簡述該成果所代表之意義、價值、影響或進一步發展 之可能性
本學門以微生物學、免疫學及檢驗醫學為基礎，著重於各式致病機轉的 深入了解，以期研發新的治療方式，或對疾病預防及控制的策略。重要的研 究成果列舉如下述：
1. 腸病毒 A71 型感染近幾年持續在亞洲環太平洋地區增加，對於大眾的健 康問題造成威脅。然而，對於腸病毒 A71 型的毒力因子與感染後疾病嚴 重程度之間的關聯性尚未完全明瞭。藉由使用次世代定序技術分析從死亡 病例不同組織分離到的病毒株以及分別從死亡及手足口症患者分離到的 病毒株，試圖了解腸病毒 A71 型在感染人類後病毒準種的多樣性與病毒 感染途徑間的關係，並進一步利用基因重組病毒探討發現位點對於病毒生 長特性的影響。找到腸病毒 A71 型的致病機轉將有助於發展快速診斷試 劑，以利及早發現高危險群中是否有高致病力的病毒流行，並且可以幫助 研發針對病毒毒力因子的特異性抗病毒藥物；藉由早期診斷試劑及新的治 療策略，以預防腸病毒 A71 型再次造成嚴重的大流行。此外，對於其他 型的腸病毒的研究也值得注意。
2. 針對登革病毒的研究，瞭解病毒與宿主間的相互關係，並在登革的防治包 括治療藥物和疫苗的研發，以及快速檢驗試劑都有進展。目前唯一上市的 法國賽諾菲登革疫苗其效果受到疑慮，菲律賓已全面停止疫苗接種計畫。
其他在研發測試中的疫苗，其成效及安全性亦備受考驗。因此新穎登革疫
苗或是藥物的研發仍是需積極進行的方向。登革病毒非結構性蛋白一
(NS1)是唯一會在登革病毒感染時分泌到血液的病毒蛋白，目前已知 NS1 對於登革病毒感染造成的血管滲漏及細胞激素增加扮演重要角色。此外 NS1 可以引起血小板活化和凋亡，這可能與登革病毒感染造成的血小板 低下和出血有關。
3. 登革病毒會刺激血小板，產生胞外囊泡（又稱胞外體）進而攻擊白血球，
導致發炎病症。研究發現登革病毒入侵人體後，會經由 CLEC2 刺激血小 板釋放胞外囊泡，再藉由囊泡攻擊巨噬細胞及嗜中性白血球上的 CLEC5A 和 TLR-2 受體，導致兩種登革出血熱的途徑，一為促使巨噬細胞產生更 多細胞激素，一為活化嗜中性白血球。在小鼠實驗中同時阻斷 CLEC5A 以及 TLR2 訊號，不僅有效降低登革病毒引起的細胞激素風暴，小鼠存活 率也提升至 90%。未來希望可以發展出雙特異性抗體，能同時辨認 CLEC5A 及 TLR2 受體，期能應用在登革病毒及其他病毒感染所引起的急 性發炎。
4. 探討 C 型凝集素受體（CLEC5A 受體）於病原菌引發宿主免疫反應的機 制，透過細菌醣體微陣列分析顯示 CLEC5A 受體能廣泛地辨識多種細菌 的細胞壁成份，以李斯特菌為實驗模型，發現 CLEC5A 受體為細菌誘發 嗜中性白血球胞外捕捉機制（Neutrophil extracellular traps）之關鍵受體 外，CLEC5A 受體並透過調控發炎體（inflammasome）機轉，參與先天免 疫γδ T 細胞的分化，扮演宿主抵禦外來病菌入侵的重要角色。由於嗜 中性白血球胞外捕捉機制為誘發自體免疫疾病之重要機轉，因此 CLEC5A 可能是引發自體免疫相關疾病的重要標的。此外，CLEC5A 是調控細菌 引起嚴重發炎反應之關鍵因子，亦可望成為臨床上控制院內細菌感染引起 相關併發症之治療新標的。
5. 研究發現 HLA-B27-mediated TNAP phosphatase 之 活 化 與 pathogenic syndesmophyte formation 有關，成功地解開了僵直性脊椎炎的病理機制，
並且找到可以有效治療的藥物，預期將可以針對這個長久以來讓許多病患 飽受折磨卻沒有根治方法的醫療難題帶來曙光。
6. B 型肝炎病毒引發的肝癌對台灣以及一些亞洲國家人民健康造成重大威 脅。先前研究發現 pre-S2 突變型大型表面抗原會引發內質網壓力而導致 氧化壓力及基因突變，為肝癌發生危險因子及重要的預後指標。這些突變 種病毒是如何影響病毒感染、複製、及基因表現等相關生命週期至今仍未 清楚。研究顯示，B 型肝炎病毒複製型態 cccDNA 之生成主要由宿主細胞 之 DNA 修復機轉來調控，因此以一系列的 DNA 修復蛋白抑制劑來篩選 出調控 B 型肝炎病毒 cccDNA 之機轉，可望應用於新一代抗 B 型肝炎病 毒藥物之研發。
7. A 群鏈球菌(GAS)能引起廣泛的疾病，從輕微自癒性的咽喉炎和扁桃腺 炎，至嚴重危及生命的壞疽性肌膜炎、菌血症、及鏈球菌毒性休克症候群。
相較於在上皮細胞當中，細胞自噬作用可以有效的清除 GAS，內皮細胞
的自噬作用則具有內生性的缺失，導致 GAS 可以在其中存活並增生。在 內皮細胞中，侵入的 GAS 會被帶有 LC3 的單層膜結構包圍，此結構與 LC3-associated phagocytosis (LAP) 的現象非常類似。進一步結果顯示帶有 LC3 的 GAS 會與 NOX2 有共位作用，卻不與 ULK1 共位，此現象為 LAP 的特性。釐清了在內皮細胞當中 GAS 誘發 LAP 及逃脫細胞自噬作用的機 制，這可能提供了具潛力的治療策略。
8. 腸道菌叢失衡與長期慢性發炎，及許多文明疾病諸如肥胖、代謝症候群、
糖尿病、脂肪肝、脂肪性肝炎與肝癌等息息相關。以靈芝及冬蟲夏草為研 究題材，發現這兩者的高分子量多醣體可以誘導增殖出動物體內的的一株 腸道細菌「戈氏副擬桿菌」(Parabacteroides goldsteinii)；研究證實，單獨 使用這株細菌，便可達到明顯的減肥及抗代謝症候群的效果。未來將透過 人體測試及研究，進而瞭解其中生化及免疫調控機制，也會朝商業化應用 發展。
3. 主題三：推薦 4 至 5 件本學門 106 年度具代表性之專題研究計畫
1. 中研院基因體研究中心林國儀研究員是微免科學研究成果代表，她與中 國醫藥大學幹細胞中心洪士杰醫師，以及高醫與中研院合辦轉譯醫學博 士班學生劉津秀醫師，結合臨床及基礎科學研究，成功地解開了僵直性 脊椎炎的病理機制，並且找到可以有效治療的藥物，預期將可以針對這 個 長 久 以 來 沒 有 根 治 方 法 的 醫 療 難 題 帶 來 曙 光 。 發 表 論 文 主 題 為 HLA-B27-mediated activation of TNAP phosphatase promotes pathogenic syndesmophyte formation in ankylosing spondylitis，刊登於 Journal of Clinical Investigation, 2019; 129(12):5357 – 5373 。 (MOST 103-2314-B-303-012-MY2; MOST 105-2314-B-303-019; MOST 104-2320-B001-016-MY3; MOST 107-2321-B-400-016)
2. 中研院基因體研究中心謝世良研究員是微免科學研究成果代表，他們的 研究團隊發現，登革病毒會經由 CLEC2 刺激血小板釋放胞外囊泡，再藉 由囊泡攻擊巨噬細胞及嗜中性白血球上的 CLEC5A 和 TLR-2 受體，導致 兩種登革出血熱的途徑，一為促使巨噬細胞產生更多細胞激素，一為活 化嗜中性白血球。同時阻斷 CLEC5A 以及 TLR2 訊號，不僅有效降低登 革病毒引起的細胞激素風暴，小鼠存活率也從 50%提升至 90%。希望未 來可以發展出雙特異性抗體，能同時辨認 CLEC5A 及 TLR2 受體，能應 用在登革病毒及其他病毒感染所引起的急性發炎。發表論文主題為 Extracellular vesicles from CLEC2-activated platelets enhance dengue virus-induced lethality via CLEC5A/TLR2，刊登於 Nature Communications, 2019; 10:2402 。 (MOST 106-2320-B-001-023-MY3; MOST 107-2321-B-001-015)
3. 陽明大學臨床醫學研究所陳斯婷助理教授是微免科學研究成果代表，發
現人類的免疫細胞中除了有應用於治療癌症的後天免疫檢查點外，還有
一種更早啟動免疫反應的先天免疫檢查點 NLRP12，扮演調節人體抗病 毒能力的角色，這是生物醫學界第一次提出先天免疫檢查點的概念。過 去只知道 T 細胞有免疫檢查點，陳斯婷助理教授的這項發現證實了白血 球都有免疫檢查點，替研究治療自體免疫疾病的致病機轉，開啟一道機 會之窗，未來這類疾病或許有機會可像癌症一樣，透過免疫療法來治療。
發 表 論 文 主 題 為 NLRP12 regulates anti-viral RIG-I activation via interaction with TRIM25，刊登於 Cell Host & Microbe 2019; 25:602–
616 。 (MOST 103-2320-B-038-004-MY2; MOST 104-2320-B-010-0440-MY3)
4. 長庚大學醫學生物技術暨檢驗學系賴信志教授是檢驗醫學研究成果代 表，在先前研究中指出靈芝多醣體能調控腸道菌的平衡並達到減肥的效 果，其中高分子量(G1)多醣體效果最為顯著。根據次世代定序的實驗結 果指出除了靈芝高分子量多醣體，冬蟲夏草的高分子量多醣體亦可增加 共生菌戈氏副擬桿菌(Parabacteroides goldsteinii)，具有降低高脂飲食所誘 導的相關代謝症候群的指標。另外，戈氏副擬桿菌也降低高脂飲食所造 成的內毒素增加與發炎。總合而言從靈芝和冬蟲夏草的研究中，發現戈 氏副擬桿菌可望發展成具抗肥胖及相關代謝症候群功能，促進腸道健康 的 次 世 代 益 生 菌 。 發 表 論 文 主 題 為 Gut commensal Parabacteroides goldsteinii plays a predominant role in the anti-obesity effects of polysaccharides isolated from Hirsutella sinensis ， 刊 登 於 Gut 2019;
68(2):248-262。(MOST 105-2320-B-182-032-MY3)
4. 主題四：微免及檢驗醫學學門展望
微免及檢驗醫學學門的研究成果，包括基礎科學與臨床科學層面，其中 部份領域已建立世界級的研究團隊，在國際上具有很好的能見度與影響。例 如肝炎病毒、流感病毒、登革病毒、腸病毒、過敏及自體免疫、B 細胞發育 與分化等研究領域，都具有特殊領先的強項。然而，目前基礎與臨床研究之 間的連結仍需再加強，許多優秀的基礎研究成果，需要能轉譯成臨床的實際 應用。因此本學門將持續推動兩者的互動與銜接，鼓勵基礎研究的學者，除 了有優秀的論文產出或專利的核准之外，能與臨床醫師及生技產業的研發人 員有更緊密的討論與合作，積極推展產學合作案。
面對快速地全球化，疾病的發生已不受限於國界，尤其感染症的散播速 度已比過往增快許多。為更有效的防治，勢必需要加速推動國際間的合作與 培養傑出的研究團隊及年輕人才。此外，積極推動專案計畫或鼓勵整合型計 畫及跨國計畫，包括與東南亞國家合作發展感染症之快速檢測以及致病機轉 之探討，亦為重要目標導向。
此外有一些新領域例如微生物群相分析已成為微生物與宿主間，以及微
生物與免疫系統間互動時關鍵的研究平台，目前已在積極推動的一個重點是
對於人體微生物相的研究。現階段已執行兩年之「人體微生物相專案研究計
畫」先導計畫，下一年度則將進行專案計畫，鼓勵研究者凝聚團隊共識並探 索銜接產業之可行性。預期能儘早集結國內跨領域優秀人才，預先辨識出具 產業亮點之課題，並凝聚共識朝該亮點前進。期望能有效帶動台灣在人體微 生物相與精準醫學生技產業之發展，並快速提升生醫產業競爭力
免疫療法也是研究的重點，從基礎研究的發現引伸至轉譯醫學。本學門 研究的主題與國人的健康息息相關。從感染症、免疫疾病、癌症、代謝疾病 至預防醫學，都可促進健康及生活品質。對疾病的控制、降低社會的恐慌、
穩定經濟發展面均非常重要。
科技部補助專題研究計畫成果自評表
請就研究內容與原計畫相符程度、達成預期目標情況、研究成果之學術或應用價 值（簡要敘述成果所代表之意義、價值、影響或進一步發展之可能性） 、是否適 合在學術期刊發表或申請專利、主要發現（簡要敘述成果是否具有政策應用參考 價值及具影響公共利益之重大發現）或其他有關價值等，作一綜合評估。
1. 請就研究內容與原計畫相符程度、達成預期目標情況作一綜合評估
■ 達成目標
□ 未達成目標（請說明，以 100 字為限）
□ 實驗失敗
□ 因故實驗中斷
□ 其他原因 說明：
2. 研究成果在學術期刊發表或申請專利等情形(請於其他欄註明專利及技轉之 證號、合約、申請及洽談等詳細資訊)
論文：□已發表□未發表之文稿 □撰寫中 ■ 無 專利：□已獲得□申請中 ■ 無
技轉：□已技轉□洽談中
■ 無
其他：（以 200 字為限）
3. 請依學術成就、技術創新、社會影響等方面，評估研究成果之學術或應用價 值（簡要敘述成果所代表之意義、價值、影響或進一步發展之可能性，以 500 字為限）。
微免及檢驗醫學學門研究的主題與國人的健康息息相關。從感染症、癌症、
代謝疾病至預防醫學的研發，目標為促進健康及生活品質。本學門的研究成果，
包括基礎科學與臨床科學層面，其中部份領域已建立世界級的研究團隊，在國際
上具有很好的能見度與影響。例如肝炎病毒、流感病毒、登革病毒、腸病毒等研
究領域，都具有特殊領先的強項。然而，目前基礎與臨床研究之間的連結仍需再
加強，許多優秀的基礎研究成果，需要能轉譯成臨床的實際應用。因此本學門持
續推動兩者的互動與銜接，鼓勵基礎研究的學者，除了有優秀的論文產出或專利
的核准之外，能與臨床醫師及生技產業的研發人員有更緊密的討論與合作，積極
拓展產學合作案。此外有一些新領域例如微生物群相分析已成為微生物與宿主
間，以及微生物與免疫系統間互動時關鍵的研究平台，目前的一個重點將是對於
微生物相研究的推動。並且配合南向政策，以合作發展感染症之檢測試劑或方法
為主要目標導向。
4. 主要發現
本研究 具有政策應用參考價值： ■ 否 □是，建議提供機關_______
(勾選「是」者，請列舉建議可提供施政參考之業務主管機關) 本研究具影響公共利益之重大發現： ■ 否 □是
說明：(以 150 字為限)
科技部補助專題研究計畫成果彙整表
計畫主持人：林以行教授 計畫編號：MOST 106-2312-B-006-001 - 計畫名稱：106 年度微免及檢驗醫學學門規劃研究推動計畫
成果項目 量化 單位
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（說明：各成果項目請 附 佐 證 資 料 或 細 項 說 明 ， 如 期 刊 名 稱 、 年 份、卷期、起訖頁數、
證號...等）
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學術性論文
期刊論文
篇 請附期刊資訊。
研討會論文
專書 本 請附專書資訊。
專書論文 章 請附專書論文資訊。
技術報告 篇
其他 篇
智慧財產權 及成果
專 利 權
發 明 專 利
申請中
件
請附佐證資料，如申請 案號。
已獲得 請附佐證資料，如獲證
案號。
新型/設計專利 商標權
營業秘密
積體電路電路布局權 著作權
品種權 其他
技術移轉
件數 件
收入 千元
1. 依「科技部科學技 術研究發展成果歸 屬及運用辦法」第 2 條規定，研發成果 收入係指執行研究 發展之單位因管理 及運用研發成果所 獲得之授權金、權 利金、價金、股權 或其他權益。
2. 請註明合約金額。
國
外 學術性論文
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參 與 計 畫 人 力
本國籍
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人次 碩士生
博士生 博士後研究員 專任助理
非本國籍
大專生 碩士生 博士生 博士後研究員 專任助理
其他成果
(無法以量化表達之成果如辦理學術活動、獲得 獎項、重要國際合作、研究成果國際影響力及 其他協助產業技術發展之具體效益事項等，請 以文字敘述填列。)
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