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海藻酸與幾丁聚醣之複合奈米纖維應用於腹腔沾黏
Application of peritoneal adhesion by alginate and chitosan composite nanofiber
計畫類別：■ 個別型計畫 □ 整合型計畫
計畫編號：NSC 98－2221－E－011－005－MY2 執行期間：98 年 08 月 01 日至 99 年 07 月 31 日
計畫主持人：楊銘乾 教授 國立台灣科技大學高分子工程系 共同主持人：鄭劍廷 教授 國立台灣大學臨床所
計畫參與人員： 張榮志、李彥嫺、李培德、陳勁齊、徐其全
成果報告類型(依經費核定清單規定繳交)：■精簡報告 □完整報告
本成果報告包括以下應繳交之附件：
□赴國外出差或研習心得報告一份
□赴大陸地區出差或研習心得報告一份
□出席國際學術會議心得報告及發表之論文各一份
□國際合作研究計畫國外研究報告書一份
處理方式：除產學合作研究計畫、提升產業技術及人才培育研究計畫、列 管計畫及下列情形者外，得立即公開查詢
□涉及專利或其他智慧財產權，□一年□二年後可公開查詢 執行單位：
中 華 民 國 99 年 05 月 20 日
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海藻酸與幾丁聚醣之複合奈米纖維應用於腹腔沾黏
Application of peritoneal adhesion by alginate and chitosan composite nanofiber.
計畫編號：NSC 98－2221－E－011－005－MY2 執行期間：98 年 08 月 01 日至 99 年 07 月 31 日 中文摘要
中文摘要 中文摘要 中文摘要
本研究運用靜電紡絲(electrospinning) 技術來製備一複合奈米纖維網路之聚電 解質抗沾黏膜。製造過程中針對多種參數 進行最佳化的探討，藉以瞭解各參數間的 影響。同時針對電紡溶液的黏度、導電性 與表面張力進行測試。此外對抗沾黏膜進 行膨潤度測量、血液常規檢查以及活性氧 測試等多項實驗進行評估。最終並進行活 體動物試驗，比較各抗沾黏膜之差異性，
並運用影像記錄以供後續研究之修正參 考。研究結果顯示，我們可以藉由調整抗 沾黏膜的製備參數，控制纖維的平均直 徑。經由血液常規測試與活性氧評估，顯 示抗沾黏膜不會引起不良反應。經由動物 實驗部份，植入抗沾黏膜可以降低沾黏面 積及強度，其中以AL-CS組別所減少的沾 黏程度最為明顯。
關鍵字：腹腔沾黏、靜電紡絲、抗沾黏、
海藻酸、幾丁聚醣
ABSTRACT
In this project, nanofiber mats composing of alginate (AL) and chitosan (CS) were prepared via electrospinning (ES) process for using as anti-adhesion barrier. The parameters were varied to investigate the effect of each parameter on the performance of the products. The viscosity, electrical conductivity, and surface tension of the spinning dope were measured. The
swelling ratio, complete blood count (CBC), and reactive oxygen species (ROS) were evaluated against the anti-adhesion barrier.
Animal tests using Wistar rats were
performed. The results show that the fiber diameter can be controlled by varying the ES parameters. Through the CBC and ROS tests, no adverse reaction was observed for these anti-adhesion barriers. The results of animal tests show that the implant of anti-adhesion barrier can reduce the adhesion area and strength. The degree of reduction was the most prominent for AL-CS anti-adhesion barrier.
Keywords： Peritoneal adhesion, electrospinning, antiadhesion, sodium alginate, chitosan.
1.前言
前言 前言 前言
在臨床外科手術中，常因手術過程引 起的發炎、微擦傷、切傷等因素，造成術 後沾黏 (adhesion)的現象發生，其會導致 相當嚴重的併發症。在腹腔與婦科手術 中，嚴重的沾黏現象將會引起小腸阻塞、
骨盆腔疼痛，及婦女不孕症的發生，因而 需要對病人進行二次手術以除去沾黏塊 [1]。這些額外的手術對病患與醫療成本而 言，皆是一種沉重地負擔。因此，如何預 防及改善術後沾黏現象的發生是相當值 得關注的研究課題。
腹腔創傷是最容易造成沾黏的原因 之ㄧ。在動物實驗中發現，局部缺血的現
象也很容易造成沾黏。其他造成沾黏的原 因還包括了外物的侵入，如手術用手套所 含的粉末，以及紗布所掉落的線頭等[2]。
另有報告指出，接受骨盆微創 (pelvic microsurgery)手術後，約有51%的患者產 生沾黏的現象。而接受二次腹腔鏡檢查 (second-look laparoscopy)之患者，約 55-95%的病患發生沾黏之情況[1]。
因此許多學者紛紛投入沾黏相關的 研究領域中，試圖釐清沾黏機制與研究降 低沾黏發生之試劑與材料。目前用於降低 沾黏發生的方式包括：(1)加入抗發炎或抗 纖維化藥物；(2)加入抗凝血劑；(3)進行外 科手術後加入抗沾黏的膠體或溶液；(4) 使用物理性隔離膜將臟器分離等[3]。又，
物理性隔離膜是最直接且常用的方式，目 前已上市之抗沾黏膜的種類有：(1) Expanded polytetrofluorethylene (e-PTFE);
(2) Interceed (Oxidized regenerated cellulose, ORC) [4,5]; (3) Seprafilm (Sodium hyaluronate-carboxymethyl cellulose, HA-CMC) [1,6,7];(4)其他[8]等 數種。
然目前商品化之產品皆有其各自之 缺點，如Interceed是以生物相容性較差之 ORC所製成，其構造上擁有多孔性質，血 液與細胞容易穿透，但卻因外力影響之因 素使細胞變形受損，也常引起發炎現象。
另HA-CMC薄膜雖擁有較佳之生物性 質，但其生物降解速度極快，約1~3天即 完全消失，這也是其主要缺點。又如Integra 公司以膠原蛋白為材料製成之Dura Gen Plus®抗沾黏商品，其擁有良好之親水性 質，但當其運用在臨床時，卻因其過度濕 潤而導致機械性質大幅下降，暴露出此商 品最大之缺失。此外，韓國專利字號第 2002-0027747中運用p-dioxanone與 L-lactide以及polyethylene glycol (PEG)混 合製成之抗沾黏薄膜，其雖具有不錯之藥 物釋放與抗沾黏能力，但其相當容易滑動 而導致無法精確固定於患部上，這也是其 有待克服之處。總而言之，目前市售商品 之缺失包括：不具生物分解性、臨床使用 不易、造成免疫發炎反應、分解速度過快 及成本過高等問題，這些皆是急待改善之
處。
本計畫運用靜電紡絲技術得到一複 合奈米纖維之多孔性聚電解質抗沾黏 膜，結合材料表面官能基之作用，得以有 效地攔阻血液與細胞之滲透或遷移，藉以 促進傷口癒合，達到治癒的功能。希冀可 研製一具生物降解、低免疫反應、貼附性 佳以及良好機械性質之抗沾黏膜，以減輕 或消除組織沾黏現象。
2.實驗
(1)實驗設備
靜電紡絲設備 (實驗室自行架設)
微量幫浦
微量天平
烘箱
超音波振盪器
分光光度計
血球計數器
傅立葉紅外線光譜
表面張力儀
黏度計
導電度計 (2)實驗藥品
Sodium alginate (ACROS, New Jersey, USA).
Acetic acid (Sigma, St. Louis, MO, USA).
Chitosan (CS, Mw 10-30kDa), (ACROS, New Jersey, USA).
Calcium chloride (Sigma, St. Louis, MO, USA).
Glycerol (ACROS, New Jersey, USA).
Luminol (5-amino-2,3-dihydro-1,4- phthalazinedione, Sigma, St. Louis, MO, USA).
Lucigenin (bis-N-Methylacridinium Nitrate, Sigma, St. Louis, MO, USA).
Xanthine (Sigma, St. Louis, MO, USA).
Xanthine oxidase (Sigma, St. Louis, MO, USA).
(3)實驗步驟
靜電紡絲之製備及參數設定
在此使用之靜電紡絲為立式裝置。以 不銹鋼針頭為正極，以拋光之鋁盤為負極 收集板，盤內含有凝固液。電壓為
0-20kV，正極與負極之間距為 5-15 公分。
在此針對相關變因做參數控制，控制 參數包括：溶質濃度、溶劑配置比例、交 鏈劑種類與濃度、電場強度等。
溶液製備：
1 以甘油與水作為溶劑，兩者比例分為 0/1、1/1、2/1 數組，並標記為 G/D 0/1、
1/1、2/1 等數組。
2 秤取定量之海藻酸 (Alginate, AL)作為 溶質，溶入上述溶劑中，配製成特定濃 度之溶液。
3 常溫下利用磁石攪拌至完全均勻分散 於溶液中。
4 製備兩種交鏈劑備用；一、以乙醇 (ethanol)及 10 wt%之氯化鈣 (CaCl2)混 合作為溶劑，兩者比例各為 1/1。二、
以幾丁聚糖 (Chitosan, CS)與醋酸 (acetic acid)調配成不同濃度 (1~2 wt%) 之溶劑。
5 取 10 ml 溶液至玻璃針筒中接上正極之 不鏽鋼針頭，使用 5-20kV 之電壓進行 射出，將負極收集板置於交鏈劑混合溶 液中。
6 薄膜製備完成後，浸泡於乙醇中 60 分 鐘，並洗滌數次直到薄膜上之甘油完全 洗淨為止，置入熱風乾燥箱烘乾備用。
分別將兩種樣本標記為 AL-CaCl2(氯化 鈣交鏈組別)以及 AL-CS(幾丁聚醣交鏈 組別)。
溶液物理性質測定
本實驗針對溶質濃度與溶劑比例對 溶質的黏度、導電性與表面張力等多項造 成之效應影響進行探討。首先配置不同比 例之甘油與水混合溶劑 (co-solvent)，續添 加數種濃度之海藻酸，調配成多變因之海 藻酸溶液，再利用Brookfield黏度計等儀器 進行各項溶液性質測試。
掃描式電子顯微鏡
使用掃描式電子顯微鏡 (scanning electron microscope, SEM)觀察靜電紡絲 的纖維尺寸與結構差異，並比較探討紡絲 條件的最佳化。
膨潤度測試
將樣本放置在70℃之真空乾燥箱中 直到薄膜重量不再改變，得到其乾重
(W0)。接著於常溫下將樣本浸入pH = 7.4 的生理食鹽水中，取出以長纖紙拭乾表面 水分並秤重(Wt)，直至重量不再改變達到 平衡為止。膨潤度可由下列公式計算：
SR = Wt - W0
W0
血液常規檢查 (complete blood count，
CBC)
血液常規檢查包括 WBC，RBC，
Hgb，Hct，MCV，MCH，MCHC，platelet count。將樣本裁剪成 1×1cm2置放於 2ml 之血漿中，於 37℃下反應 30 分鐘，接著 取出並進行全血液檢查，觀察樣本是否會 對血液造成不良的影響。
活性氧測試
本試驗利用化學冷光分析儀
(chemiluminescence analyzing system)藉由 自由基與化學冷光加強劑的反應，使自由 基本身由高能階轉換成低能階，迫使能量 釋放而激發出一定波長的冷光，經由光電 倍增管 (photomultiple tube，PMT)接收 後，轉換成計數值 (counts)。儀器可直接 偵測血中的 ROS 產生情形，特別是 H2O2、HOCl 以及 O2
¯‧等自由基的形成情 形。
動物試驗
1 將 Wistar rat (6〜8 週,180~200 g)實驗 前一天禁食。
2 將老鼠秤重後，以舒泰 (Zoletil)麻醉試 劑進行麻醉，進行腹腔注射。
3 以剃毛刀將老鼠腹部皮膚之毛髮剃 除，以碘酒消毒腹部，準備進行無菌手 術。
4 在腹部正中央切開一條約 3~5 cm 的傷 口，利用撐開器將傷口撐開。
5 在腹腔壁上利用手術刀作一個約
1×1cm2大小的傷口，並在相對於傷口
的一段腸子上，利用手術刀將腸壁稍微 劃幾刀使其微血管出血。用縫線將此段 腸子的兩端固定在腹腔壁上，使兩個傷 口互相接觸。
6 將老鼠隨機分成三組，每組五隻，分成 接受(a)不接受任何抗沾黏膜處理之對 照組(negative control)；(b)電紡膜
(AL-CaCl2)；(c)電紡膜 (AL-CS)。
7 將抗沾黏膜裁成適當大小，置於腹腔壁 傷口與腸壁傷口之間。將傷口縫合，手 術後將老鼠腹部利用紗布及繃帶包紮。
術後評估動物腹腔沾黏的發生率與嚴重 程度
在進行腹腔手術後，於第 14 天時將 動物犧牲。將其腹腔打開，用數位相機記 錄並觀察抗沾黏在動物體內抗沾黏的效 果好壞。
3.結果與討論
溶液性質探討
在靜電紡絲製程中，黏度、導電度與 表面張力等三種溶液性質是影響纖維製 造的關鍵參數。圖一為黏度與海藻酸濃度 之關係圖。由圖觀察可知，當海藻酸濃度 與甘油添加比例提高後，黏度也隨之增 加。圖二是導電度與海藻酸濃度之關係 圖，當海藻酸濃度提高時，導電度亦隨之 提高。此外添加甘油後會導致導電度的大 幅度下降，當 G/D 比例由 0/1 提升至 1/1 與 2/1 時，導電度則分別下降 85.1%以及 94.3%。添加甘油後造成導電度下降的效 果遠超過海藻酸濃度提高的影響。在靜電 紡絲過程中，海藻酸溶液藉由高壓電場的 拉伸成型並射入凝固液中。圖三為凝固液 的表面張力與時間變化之關係圖。由圖得 知，幾丁聚醣與乙醇 (CS/ethanol)之比例 逐漸提高時，其表面張力也逐漸上升，然 而隨著時間的增加，各溶液的表面張力僅 下降 3.01%至 6.67%左右，表示在靜電紡 絲的過程中，其表面張力是相對穩定的。
0 4000 8000 12000 16000 20000
1 1.25 1.5 1.75 2
AL concentration (%) .
Viscosity (CPS) .
G/D 0/1 G/D 1/1 G/D 2/1
圖一、黏度與海藻酸濃度之關係圖
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000
1 1.25 1.5 1.75 2
AL concentration (%) .
Conductivity (µS/cm) .
G/D 0/1 G/D 1/1 G/D 2/1
圖二、導電度與海藻酸濃度之關係圖
0 15 30 45 60
0 30 60 90 120
Time (mins) .
Surface tension (dyne/cm) .
CS/ethanol 10/0 CS/ethanol 7/3 CS/ethanol 5/5 CS/ethanol 0/10 CaCl2/ethanol
圖三、表面張力與時間之關係圖
電紡膜表面型態觀察
表一與表二分別為 AL-CaCl2與 AL-CS 抗沾黏膜的製備條件。由文獻中得 知，海藻酸因為分子結構本身帶有許多氫 鍵，所以極不容易運用在靜電紡絲的加工 上[9]。然而將甘油添加作為共溶劑 (co-solvent)後，則可以有效地克服海藻酸 分子內氫鍵的問題，進而成功製備出連續 纖維，如圖四 B、C 所示。此外，由圖四 D、B、E 得知，海藻酸濃度的增加，會影 響到平均纖維直徑的大小，而 G/D 比例的 改變則無顯著差異。因此，我們可以藉由 添加甘油來製備海藻酸纖維，且可以海藻 酸濃度來調控纖維直徑的大小。
圖五表示 AL-CS 的掃描式電子顯微 鏡示意圖。在製備 AL-CS 時將凝固液置換 成 CS/ethanol 兩種混合溶液。由圖五 I、II、
III 觀察可知，隨著乙醇比例的增加則有連 續纖維成功製備，其平均纖維直徑為 1.79µm。當海藻酸濃度由 1.25%提高至
1.75%時，纖維直徑也由 1.66µm 增加到 2.68µm，但其纖維外觀仍有塊狀結晶存 在。當操作參數之變因為電壓時，隨著電 場的拉伸強度增加，纖維直徑也有變小的 趨勢。另一操作參數為操作流速，由圖五 III、VIII、IX 觀察可知，當操作流速變快 (0.5-1ml/hr)時，電場逐漸來不及拉伸纖 維，其平均纖維直徑也從 1.79µm 增加到 2.6µm，大幅提高 45.3%，也可觀察到纖維 外觀由連續纖維逐漸變為塊狀結構。故推 測流速的減緩應該會有助於纖維直徑的 降低。
表一、電紡條件 (AL-CaCl2)
表二、電紡條件 (AL-CS)
圖四、各種條件製備之 AL-CaCl2的 SEM 影像
圖五、各種條件製備之 AL-CS 的 SEM 影 像
膨潤度分析
在此藉由測試抗沾黏膜的膨潤度加 以評估其親水性質的好壞，以作為植入動 物實驗時是否可充分貼附在臟器表面的 參考。圖六為膨潤度與時間的表示圖。由 圖顯示，在初期 (60min)兩種抗沾黏膜的 膨潤比並無明顯差異，隨著時間增加達到 平衡狀態後，AL-CaCl2的膨潤比則比 AL-CS高約0.76倍。幾丁聚醣僅溶解於pH 6的弱酸性溶液中，故在pH 7.4的PBS環境 中，幾丁聚醣與海藻酸分子鏈互相糾纏而 不容易膨潤。Pasparakis et al等人指出，海
藻酸-氯化鈣膠囊在PBS中的平衡膨潤比 約為70%，而混摻CS和表面塗佈CS後的海 藻酸膠囊，其平衡膨潤比則分別減少20%
與50% [10]，其實驗結果與本測試相符合。
0 600 1200 1800 2400 3000
0 60 120 180 240 300
Time (mins) .
Swelling ratio (%) .
AL-CS AL-CaCl2
圖六、膨潤度與時間之關係圖
血液常規分析
血液常規測試是檢驗科最常利用的 檢驗項目，可提供各種重要的血液學訊 息，得以分析並評估材料是否影響血液的 各項生理數值，加以判斷材料之血液相容 性好壞。在此運用新鮮鼠血進行後續測 試。表三為各種抗沾黏膜接觸新鮮鼠血液 後的血液常規分析各項數值。由表中各項 數值比較發現，樣本間並無明顯差異。在 血小板計數方面，AL-CaCl2與 AL-CS 分 別降低 4.4%和 3.6%，推測血液中帶負電 荷之血小板分別受到帶正電荷之鈣離子 (AL-CaCl2)與帶有胺基官能基 (AL-CS)之 影響，而造成血小板的吸附。
活性氧測試
近年來，自由基被認為與成人的疾 病、老化或癌症的發生有關。當生物體受 到物理性傷害後，引起發炎反應，而造成 大量的細胞激素與自由基釋放。此外，生 物相容性不佳的植入物也會引起相同的 反應。本試驗將運用新鮮鼠血與抗沾黏膜 進行活性氧測試，以外源性添加活性氧的 方式加以評估。圖七、八、九分別為外源 性添加 H2O2、HOCl 以及 superoxide 的反 應圖。將各組別分別與控制組 (Control) 進行比較得知，AL-CaCl2和 AL-CS 兩種 樣本皆與控制組無明顯差異，這表示抗沾
黏膜並不會引起任何誘發自由基產生的 反應，對於已經受到物理性傷害的組織而 言，具有相當程度的預防和保護效果。
0 600 1200 1800 2400 3000
0 30 60 90 120 150 180
Time (secs) . H2O2 CL Counts (10s/count) .
Control AL-CaCl2 AL-CS
圖七、活性氧 H2O2反應
0 2000 4000 6000 8000 10000
0 30 60 90 120 150 180
Time (secs) .
HOCl CL Counts (10s/count) .
Control AL-CaCl2 AL-CS
圖八、活性氧 HOCl 反應 表三、各樣本之血液常規分析表
0 600 1200 1800 2400 3000
0 30 60 90 120 150 180
Time (secs) .
Superoxide CL Count (10s/counts) . Control AL-CaCl2 AL-CS
圖九、活性氧 Superoxide 反應
動物試驗觀察
圖十 A、C、D 為動物試驗使用之抗 沾黏膜的巨觀及微觀示意圖。圖十 B 為抗 沾黏膜放置於老鼠腹腔的示意圖。進行植 入手術的動物在第 14 天後犧牲，並觀察 其腹腔壁的傷口有無沾黏之情形發生，藉 以評估材料對沾黏發生之影響。植入後第 14 天打開腹腔觀察，對照組 (negative control)五隻全部都有沾黏現象發生，而 AL-CaCl2與 AL-CS 也有部分產生沾黏現 象，如圖十一所示。參考 Bristow et al 等 人於 2005 年所建立的沾黏評分標準進行 評分 [7]。可發現以對照組 (negative control)的沾黏情形最為嚴重，其次為 AL-CaCl2，最輕微者為 AL-CS，其評分項 目如表四，分數越高表示沾黏程度越嚴 重。在 negative control 組別的動物腹腔中 有大面積且相當牢固的沾黏組織，運用表 四之評分方式給予 4.3 分。AL-CaCl2在老 鼠腹腔中也發生沾黏現象，但其沾黏面積 較小，且沾黏部份可與組織分開，故沾黏 程度較輕給予 2.9 分。AL-CS 組別的沾黏 面積是所有組別中最小的，僅有少部份產
生沾黏，而且產生沾黏之傷口也已經完全 癒合，腹腔壁與腸子可輕易分離給予 1.7 分。我們初步認為有運用抗沾黏膜的組 別，其沾黏的面積與強度都有相當程度上 的減輕，當中又以 AL-CS 組別表現最好。
圖十、動物試驗之抗沾黏膜及植入過程
表四、沾黏評分系統 [7]
圖十一、術後兩週之動物腹腔沾黏比較
4.結論
本研究運用靜電紡絲技術製備複合 奈米纖維網路之聚電解質抗沾黏膜 (AL-CaCl2與 AL-CS)。接著對溶液的黏 度、導電度以及表面張力進行測試，以了 解各參數對製備時所造成之影響。樣本製 備後評估其物理性質，最終將其運用在動 物試驗中。在實驗過程中，分析並歸納出 下列結論：
電紡溶液的黏度隨著海藻酸濃度與 甘油比例的增加，而逐漸提高。電紡溶 液的導電度受到甘油添加比例的影 響，甘油添加比例越高時，導電度則逐 漸降低。凝固液的表面張力受到乙醇添 加比例多寡的影響，乙醇添加越多，表 面張力則越低。因此，我們可以藉由調 控黏度、導電度與表面張力來製備理想 的電紡溶液進行後續實驗。
樣本成功製備後得知，當海藻酸濃度 的提升，會使提高後續纖維製作的平均 直徑粗細。同時，製備 AL-CS 抗沾黏 膜時，凝固液 (CS/ethanol)的比例控制 會影響到纖維製作成功與否。而操作流 速加快 (0.5ml/hr→1ml/hr)會使連續纖 維消失而轉變成塊狀結構。
膨潤度的測試中，以 AL-CaCl2的膨 潤度較 AL-CS 高，代表 AL-CaCl2擁有 較好的親水性質。然而後續植入動物試 驗中，兩者皆可充分的貼附在臟器表 面。除此之外，在血液常規測試和活性 氧測試中，AL-CaCl2與 AL-CS 抗沾黏 膜都沒有引起不適當的反應。
動物沾黏手術中，對照組 (negative
control)全部都有嚴重的沾黏現象。
AL-CaCl2與 AL-CS 也有部分產生沾 黏，當中以 AL-CS 組別明顯減輕沾黏 面積與強度，同時，造成沾黏產生的傷 口也完全癒合。故認為 AL-CS 組別表 現較佳。
我們根據上述得到之結論，認為 AL-CS 具有相當潛力應用於腹腔沾黏。未來我們 將以 AL-CS 抗沾黏膜做為初步模型，藉由 數據回饋適度調整，在前端製程持續進行 改善，期望可得到最完善之結果。
5.參考文獻
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6.計畫成果自評
本計劃實驗進度與原計畫內容大致 相符，並達到預期目標。第一年目標主要 針對抗沾黏膜的製備與性質測試。由實驗 成果得知，我們成功製備兩種抗沾黏膜 (AL-CaCl2及 AL-CS)，並對抗沾黏膜進行 血液常規測試和活性氧評估，皆未產生不 良反應。後續將其植入動物腹腔並觀察到 AL-CS 有明顯減輕組織的沾黏程度。歸納 各項結果表現，我們認為研究成果具有學 術價值。在下年度的計畫中，期望可持續 改善抗沾黏膜的各項性質，以達到更理想 的目標。
