諾倍適乾粉注射劑 (ZERBAXA for Injection 1.5g) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 ZERBAXA for Injection 1.5g
成分 ceftolozane/tazobactam
建議者 美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
藥品許可證持有商 美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
含量規格劑型 乾粉注射劑；每小瓶含 ceftolozane 1 克及 tazobactam 0.5 克 主管機關許可適應症 治療成人對 ceftolozane 及 tazobactam 有感受性的致病菌所引起
之複雜性泌尿道感染，包括腎盂腎炎。
適用於治療下列革蘭氏陰性菌所引起的複雜性泌尿道感染，包 括腎盂腎炎：Escherichia coli、Klebsiella pneumoniae、Proteus mirabilis、以及 Pseudomonas aeruginosa。
建議健保給付之適應 症內容
治療成人對 ceftolozane 及 tazobactam 有感受性的致病菌所引起 之複雜性泌尿道感染，包括腎盂腎炎。
適用於治療下列革蘭氏陰性菌所引起的複雜性泌尿道感染，包 括腎盂腎炎：Escherichia coli、Klebsiella pneumoniae、Proteus mirabilis、以及 Pseudomonas aeruginosa。
建議健保給付條件 ■無
□有，
建議療程 對於 18 歲（含）以上且肌酸酐廓清率（creatinine clearance, CrCl）
大於 50 毫升/分鐘的病人，建議劑量為每 8 小時一次，以 1 小時 的時間靜脈輸注 1.5 克（ceftolozane 1 克與 tazobactam 0.5 克）；
治療持續時間為 7 天。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
■非突破創新新藥
□突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要 摘要說明：
一、 參考品：
本報告認為本案藥品的主要療效參考品為具有直接比較資料的 levofloxacin；而其 他可用於治療革蘭氏陰性菌所引起之複雜性泌尿道感染及腎盂腎炎之靜脈注射用 抗生素皆可能為潛在的療效參考品，包括其他 fluoroquinolone 類抗生素、
aminoglycoside 類抗生素、廣效性 penicillin 類抗生素、廣效性 cephalosporin 類抗生 素、carbapenem 類抗生素；惟參考臨床專家意見，如若考量本品可能的臨床定位，
則其中最合適的潛在療效參考品為 carbapenem 類抗生素（已於我國上市並獲健保 給付之藥品成分有 doripenem、meropenem、imipenem/cilastatin、ertapenem）；此外，
在實務中，重要的參考品將為在細菌培養結果中顯示具有活性對抗感染的抗生素。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：如表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：
本報告共納入 1 筆隨機對照試驗資料（即 ASPECT-cUTI 試驗）。
ASPECT-cUTI 試驗為一項第 III 期、雙盲、隨機分派、活性藥品對照、不劣性試驗，
旨在評估 ceftolozane/tazobactam 用於治療患有複雜性下泌尿道感染或腎盂腎炎病人的 療效及安全性。
（1） 受試族群為診斷為腎盂腎炎或複雜性下泌尿道感染，且需住院接受靜脈注射抗 生素治療的成年病人。
（2） 將受試者以 1：1 的比例隨機分派至接受①靜脈輸注 ceftolozane/tazobactam 1.5 克，每 8 小時 1 次，或②靜脈輸注 levofloxacin 750 毫克，每天 1 次；治療期間 皆為 7 天；受試者在得知尿液培養結果前，即開始接受研究藥品治療。
（3） 主要療效指標：於治癒評估（test-of-cure, TOC）回診時（最後 1 劑研究藥品投 予後 5 至 9 天 ）， 微生物學修正 意向治 療族群（ microbiological modified intention-to-treat [mMITT] population）中同時達到臨床治癒及微生物清除的受試 者比例；不劣性臨界值設定為 10 %。
（4） 研究結果：
共有 1083 位受試者接受隨機分派；其中有 800 位納入 mMITT 族群，而有 694 位納 入 PP 族群。於 TOC 回診時，在 mMITT 族群中，ceftolozane/tazobactam 組同時達 到微生物清除及臨床治癒的受試者比例不劣於 levofloxacin（76.9 % vs. 68.4 %；百 分比差值為 8.5 %，95% CI= 2.3 to 14.6 %）；另在 PP 族群中，亦獲得相似結果。次 族群分析結果顯示，於 TOC 回診時，在 mMITT 族群中，ceftolozane/tazobactam 組 同 時 達 到 微 生 物 清 除 及 臨 床 治 癒 的 受 試 者 比 例 ， 在 下 列 次 族 群 中 顯 著 高 於 levofloxacin 組：年齡≧ 65 歲者、診斷為複雜性下泌尿道感染者、基期時不具有菌 血症者、帶有 levofloxacin 抗藥性致病菌者、帶有會產生 ESBL 的致病菌者。
四、 醫療倫理：
雖無系統性收集之相關資訊可供參考，但已於主要醫療科技評估組織之評估報告
重點摘要段落，呈現加拿大 CADTH 快速回應報告與蘇格蘭評估意見中指出，其所 諮詢的臨床專家認為對於抗藥性感染，缺乏有效的抗微生物製劑，故在此治療領 域中存有未被滿足的臨床需求。
五、 成本效益：
CADTH、PBAC 及 NICE 於 2018 年 6 月 13 日止並無提供相關醫療科技評估 報告，SMC 於 2016 年 5 月公佈一份醫療科技評估報告（SMC No.(1146/16)）不建 議收載本品用於治療複雜性腹腔內感染、急性腎盂腎炎或複雜性泌尿道感染，主 要基於廠商提供之治療成本和其相關的健康效益間，無法充份合理說明兩者的相 關性，此外廠商未能提供穩健的臨床和經濟分析以獲得 SMC 的認可。
六、 財務衝擊：
本報告認為建議者提出之架構，在本品之臨床地位、部分計算邏輯未詳細描 述。雖多項參數來自臨床專家諮詢、及其公司跨國評估及市調公司資料，但在未 提供相關佐證資料之情況下，因無法驗證，導致其整體財務影響具不確定性。因 此本報告調整本品之臨床地位及目標族群人數後，若本品納入健保給付後，未來 五年本品年度藥費第 1 年約 2,700 萬元至第 5 年約 1 億 5,600 萬元，預估未來 5 年 取代藥費第 1 年約 1,400 萬元至第 5 年約 8,300 萬元，則整體財務影響第 1 年約增 加 1,300 萬元至第 5 年約增加 7,300 萬元。
本報告設定之臨床地位與建議者有所不同。因此，市佔率僅能就類似治療類 別之 doripenem 為參考，並以其給付後 5 年內，於使用 carbapenem 類抗生素，且 為泌尿道感染住院患者之使用比例進行計算。考量本品於納入健保給付後之實際 市佔率仍具不確定性，故以增減幅 50%進行市佔率進行敏感度分析。假設未來高 推估市佔率約為 4%至 21%；低推估市佔率約為 1.3%至 7%。經調整市佔率參數後，
預估未來 5 年財務影響第 1 年約增加 600 萬元～1,900 萬元至第 5 年約增加 3,600 萬元～1 億 900 萬元。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
a
本案藥品 參考品 1 參考品 2 參考品 3 參考品 4 參考品 5 商品名 Zerbaxa
®
Cravit®
（以研發廠牌為例）
Finibax
®
Invanz®
（以研發 廠牌為例）Tienam
®
（以研發 廠牌為例）Mepem
®
（以研發 廠牌為例）主成分/含 量
ceftolozane 及 tazobactam；
1 克及 0.5 克/瓶
levofloxacin；
250 毫克/50 毫升/
瓶、500 毫克/100 毫升/瓶
doripenem；
0.25 克/瓶
ertapenem；
1 克/瓶
imipenem 及 cilastatin；
0.5 克及 0.5 克/瓶
meropenem；
0.25 克/瓶、0.5 克 /瓶
劑型/包裝
b
乾粉注射劑；小瓶裝
注射液劑；
小瓶裝
乾粉注射劑；
小瓶裝
凍晶注射劑；
小瓶裝
乾粉注射劑；
小瓶裝
乾粉注射劑；
小瓶裝 WHO/ATC
碼 J01DI54 J01MA12 J01DH04 J01DH03 J01DH51 J01DH02
a 表一所列之參考品無特別排序。
b 考量本品為「注射劑型」，且針對需住院治療的病人，臨床治療指引建議以靜脈注射抗生素作為初始治療，故僅列載同為「注射劑型」之藥品許可證內容。
主管機關 許可適應
症
治 療 成 人 對 ceftolozane 及 tazobactam 有感受 性 的 致 病 菌 所 引 起 之 複 雜 性 泌 尿 道感染，包括腎盂 腎炎
治 療 成 人 因 對 levofloxacin 有 感 受 性 的 致 病 菌 所 引 起 之 下 列 感 染：複雜性尿道感 染（包括：腎盂腎 炎），皮膚和軟組 織感染。慢性細菌 性前列腺炎。
對 doripenem hydrate 具感受性 之 菌 種 的 複 雜 性 泌尿道感染（包括 腎盂腎炎）及複雜 性腹腔內感染
適 用 於 治 療 病 患 由 具 感 受 性 之 微 生 物 所 引 起 的 中 度至重度感染，而 且 適 用 於 下 列 感 染 在 尚 未 鑑 定 出 病 原 菌 之 前 按 經 驗的治療處理：
1. 複 雜 的 尿 道 感 染，包括腎盂腎 炎
2. 其 餘 感 染 症
（略）
對 imipenem 具有 感 受 性 之 革 蘭 氏 陰性菌、陽性菌感 染症
對 meropenem 具 有 感 受 性 之 細 菌 引起之感染症
健保給付
條件 擬訂中 詳見附錄一 詳見附錄一 詳見附錄一 詳見附錄一 詳見附錄一
健保給付
價 擬訂中 250mg：456 元 500mg：851 元
250mg：333 元 1,000mg：719 元 500mg：351 元 250mg：327 元 500mg：333 元
仿單建議 劑量與用
法
c
每 8 小時 1 次，靜 脈輸注 1.5 克
（ceftolozane 1 克 與 tazobactam 0.5 克）
每日 1 次，緩慢靜 脈注射 250 毫克；
嚴重感染案例應 考慮增加劑量。
每 8 小時 1 次，點 滴靜注 500 毫克
每天 1 次，每次 1 公克；可採取靜脈 輸注或肌肉注射
對大多數感染可 使用每天靜脈滴 注 1 至 2 克，分成 3 至 4 次投與；
對感受性較差之 病菌所引起之感 染，每日總劑量可 增至 4 克或每公斤 50 毫克（取較低劑 量）
每天靜脈點滴注 射 0.5 至 1 克，分 成 2 至 3 次投與；
對於嚴重病人或 難治性感染病 人，每天劑量可增 至 2 克
療程 7 天 治 療 持 續 時 間 視 病情而定；在病人 復 原 或 有 證 據 顯 示細菌根除後，應 持續施用至少 48 到 72 小時
10 天（其中注射療 程須至少 3 天以 上）；若併發菌血 症，則療程可延長 至 14 天
3 至 14 天；依感染 型 態 和 病 原 菌 而 有所不同
仿 單 未 刊 載 此 資 訊
以 14 天為原則
每療程 花費
擬訂中 以 每 日 使 用
250mg~750mg 計 算，每日費用約為 456 元~1,368 元
以 每 日 劑 量 計 算，每日費用約為 1,998 元
以 每 日 劑 量 計 算，每日費用約為 719 元
以每日使用 1g~2g 進行計算，每日費 用 約 為 702 元
~1,404 元
以 每 日 使 用 0.5g~2g 進 行 計 算 ， 每 日 費 用 約 333 元~2,616 元
c 所有藥品用於腎功能不全病人時，皆須另依仿單建議方式調整劑量，請詳見各藥品仿單。
參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗
（head-to-head comparison） 具間接比較
（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用量 最多的藥品
目前臨床治療指引建議的首選
其他考量因素，請說明：
（臨床醫師意見）
（臨床醫師意見）
（臨床醫師意見）
（臨床醫師意見）
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做 為療效比較及核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
至民國 107 年 6 月 21 日止，僅查獲 CADTH 於民國 105 年 11 月 3 日公告之 1 份快速回應報告（rapid response report），詳如 本報告內文摘述。
PBAC（澳洲） 至民國 107 年 6 月 21 日止查無公開摘要文件（public summary document）。
NICE（英國）
至民國 107 年 6 月 21 日止查無科技評議指引（technology appraisal guidance）。
僅查獲 NICE 於民國 105 年 6 月 9 日公告之 1 份證據摘要
（evidence summary），請如本報告內文摘述。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【諾倍適乾粉注射劑】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期：民國 107 年 08 月 28 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、 疾病治療現況
泌尿道感染（urinary tract infection, UTI）可能發生於泌尿道的任何位置，自 尿道至膀胱，與自輸尿管至腎臟。而複雜性泌尿道感染（complicated UTI, cUTI）
係與特定情形相關，如病人本身特性（如男性、懷孕婦女、患有糖尿病、免疫功 能低下）、留置導尿管、生殖泌尿道具有結構或功能性異常（如泌尿道阻塞[結石 或腫瘤]、因逼尿肌異常[detrusor muscle dysfunction]導致不完全排尿）等，致使 感染容易反覆發生或較難根除[1, 2]。
腎盂腎炎為上泌尿道感染症，可能涉及單側或雙側腎臟，致病菌可能來自下 泌尿道上行，或經由血流擴散至腎臟。如同 UTI，當急性腎盂腎炎發生於易受感 染的病人（如兒童或老年人、生殖泌尿道具有結構或功能性異常者、免疫功能低 下者）時，被認為是屬於複雜性的，且感染症可能較為嚴重；不過大部分事件為 非複雜性的，可被治癒且不殘留腎臟損傷[2]。
cUTI 及腎盂腎炎相關的臨床症狀包括發燒（> 38℃）、寒顫、腰部疼痛（flank pain）、噁心、嘔吐、肋脊角壓痛（costovertebral angle tenderness）、膿尿（dysuria）、 急尿（urgency）、頻尿（frequency）、恥骨上壓痛（suprapubic tenderness）等[1]。
cUTI 為常見的入院原因，亦為常見的健康照護相關併發症。可能導致 cUTI 的微生物範圍很廣泛，且相對於非複雜性泌尿道感染，較有可能具有抗藥性；最 常見的致病菌為革蘭氏陰性菌，包括 Escherichia coli、其他常見的腸桿菌
（Enterobacteriaceae；如 Proteus spp.、Klebsiella spp.、Citrobacter spp.）及 Pseudomonas spp.，並以前兩類佔絕大多數（60 至 75 %）。成功地治療醫療照護 相關 cUTI（包括導尿管相關感染症）的挑戰性已逐漸升高，因大多數致病菌現 在常對於多種抗微生物製劑具有抗藥性[1, 2]。
在診斷評估方面
d
：（一） 應進行尿液培養及抗生素感受性測試。
（二） 如係急性非複雜性腎盂腎炎
e
，建議進行尿液分析（紅血球、白血球及亞 硝酸鹽[nitrite]）作為例行性診斷，並進行泌尿道影像學檢查，以排除泌 尿道阻塞或腎結石等疾病。（三） 對於複雜性泌尿道感染，依據病人本身帶有的複雜性因子不同，疾病評 估和治療方式亦有不同；建議適當地處置病人泌尿學上的異常或根本的 複雜性因子。舉例來說，如為導尿管相關泌尿道感染（catheter-associated urinary tract infection）的病人
f
，應將留置導尿管的時間縮至最短；如導 尿管已留置超過 2 週且仍需繼續使用，應替換導尿管。在治療方面：
（一） 初始治療的選擇需考量當地抗藥性態樣、病人疾病嚴重程度及本身特性
（如過敏史等），後續並依所分離出的泌尿道致病菌及抗生素感受性測 試結果，將治療選擇做最佳化調整。
（二） 對於需 住院 治療 的病 人，應 以靜 脈注 射抗 生素作 為初 始治 療， 如 fluoroquinolone
g
、aminoglycosideh
（合併或不合併 ampicillin）、廣效性 cephalosporini
（合併或不合併 aminoglycoside）、廣效性 penicillinj
（合併d 在診斷評估及治療方面，本報告所摘錄內容係綜合參考歐洲泌尿科學會（European Association of Urology, EAU）於 2018 年針對泌尿學感染（urological infections）所發布的治療指引[1]、美 國感染症醫學會（Infectious Diseases Society of America, IDSA）與及歐洲臨床微生物和感染病 學會（European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, ESCMID）於 2010 年針 對女性急性非複雜性膀胱炎及腎盂腎炎（acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis）之治療 所發布的更新版臨床治療指引[3]、以及 IDSA 於 2009 年針對成人導尿管相關泌尿道感染之診 斷、預防及治療所發布的臨床治療指引[4]。
e 針對急性非複雜性腎盂腎炎，兩份指引的討論範疇僅在已知不具有泌尿學異常或共病症的停經 前且未懷孕女性。
f 補充導尿管相關泌尿道感染之疾病特性：常為多菌性（polymicrobial），且常由具有多重藥品抗 藥性的泌尿道致病菌所引起。
g 如 ciprofloxacin（400 mg BID）、levofloxacin（750 mg QD）。
h 如 gentamicin（5 mg/kg QD）、amikacin（15 mg/kg QD）。
i 如 cefotaxime（2 g TID）、ceftriaxone（1 to 2 g QD）、cefepime（1 to 2 g BID）、ceftolozane/tazobactam
（1.5 g TID）、ceftazidime/avibactam（2.5 g TID）。
j 如 piperacillin/tazobactam（2.5 to 4.5 g TID）。
或不合併 aminoglycoside）；僅在早期細菌培養結果顯示有多重藥品抗藥 性菌株時，考慮使用 carbapenem 類抗生素
k
。（三） 若病人在泌尿科病房或於過去 6 個月內曾使用 ciprofloxacin 治療，則不 建議使用 ciprofloxacin 或其他 fluoroquinolone 類抗生素。
（四） 若病人使用注射藥品治療後有臨床上改善，且可耐受口服液體，可考慮 轉換使用口服抗生素治療。
（五） 建議的治療期間多為 7 至 14 天，依據病人反應及疾病情況而定。舉例 來說，對於導尿管相關泌尿道感染的病人，如若病症不嚴重，可考慮使 用為期 5 天的 levofloxacin 療程；如若感染發生於導尿管移除後、病人 未有上泌尿道症狀且為年齡小於 65 歲的女性，可考慮使用為期 3 天的 抗生素療程。
本案藥品「諾倍適乾粉注射劑（ZERBAXA for Injection）」，是由新型第五代 頭孢子菌素類抗生素（cephalosporins）「ceftolozane sulfate」及β內醯胺酶抑制劑
（beta-lactamase inhibitors）「tazobactam sodium」所組成的靜脈輸注用複方抗菌 藥品；每小瓶含有 ceftolozane 1 克及 tazobactam 0.5 克。於我國獲准適應症為「治 療成人對 ceftolozane 及 tazobactam 有感受性的致病菌所引起之複雜性泌尿道感 染，包括腎盂腎炎」；適用於治療的革蘭氏陰性菌如下：Escherichia coli（大腸桿 菌）、Klebsiella pneumoniae（克雷白氏肺炎桿菌）、Proteus mirabilis（奇異變形 桿菌）、以及 Pseudomonas aeruginosa（綠膿桿菌）[5]。
二、 疾病治療藥品於我國之收載現況
經查世界衛生組織藥品統計方法整合中心（WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology ） 之 ATC/DDD Index 網 頁 [6] ， 本 案 藥 品 ceftolozane/tazobactam 之 ATC 分類碼為「J01DI54」（ceftolozane and beta-lactamase inhibitor），而 ATC 分類碼前五碼同屬「J01DI」（other cephalosporins and penems/
other beta-lactam antibacterials/ antibacterials for systemic use/ antiinfectives for systemic use）之藥品成分尚有 ceftobiprole medocaril、ceftaroline fosamil 及 faropenem 等 3 項，其中僅有 ceftaroline fosamil 已於我國上市，惟其藥品許可證 之核准適應症為「用於治療成年及 2 個月以上兒童對 ceftaroline fosamil 具感受性 菌種的社區性肺炎」，而非泌尿系統感染。
於衛生福利部食品藥物管理署《西藥、醫療器材、含藥化粧品許可證查詢》
網頁[7]，以「複雜性尿道/泌尿道/尿路感染」或「腎盂腎炎」作為適應症關鍵字 進行搜尋，並限制許可證種類為「藥品」、註銷狀態為「未註銷」、劑型為「注射
k 如 imipenem/cilastatin（0.5 g TID）、meropenem（1 g TID）。
劑型」
l
；經逐項篩選，除本案藥品 ceftolozane/tazobactam 外，尚尋獲數項其他 藥品成分，依關鍵字分述如下m
：（一） 獲准用於治療「複雜性尿道/泌尿道/尿路感染」之其他藥品成分：
ciprofloxacin、levofloxacin、doripenem。
（二） 獲准用於治療「腎盂腎炎」之其他藥品成分： ciprofloxacin、levofloxacin、
amikacin、fosfomycin、ertapenem、doripenem、oxytetracycline。
經查衛生福利部中央健康保險署所公告之「全民健康保險藥物給付項目及支 付標準」藥品給付規定《第十節 抗微生物劑》內容[8]，針對「複雜性尿道/泌尿 道/尿路感染」或「腎盂腎炎」治療，共查獲 doripenem 及 levofloxacin 具適用之 藥品給付規定
n
。依本報告於「電子資料庫相關文獻」一節之搜尋結果，僅納入 1 項直接比較 試驗（ASPECT-cUTI 試驗），參考品為 levofloxacin；未查獲間接比較研究。
依前一章節所摘要之國外臨床治療指引建議內容，可用於治療複雜性泌尿道 染及腎盂腎炎之抗生素藥品包括 fluoroquinolone 類抗生素、aminoglycoside 類抗 生素、廣效性 penicillin 類抗生素、廣效性 cephalosporin 類抗生素、carbapenem 類抗生素；而經諮詢臨床專家意見，本品的臨床定位可能在於對抗多重藥品抗藥 性（multidrug-resistant）Pseudomonas aeruginosa 及會產生廣泛性β內醯胺酶
（extended-spectrum beta-lactamase, ESBL）的腸桿菌，如此，則合適的參考品為 carbapenem 類抗生素。
綜上所述，本報告認為與本案藥品具有相近治療地位之藥品涵蓋獲國外臨床 治療指引建議使用的各類抗生素，且為其中於我國核有注射劑型之藥品許可證 者；考量符合前述條件之抗生素藥品品項眾多，故本報告僅就與本案藥品進行直 接比較試驗之 levofloxacin，並參考臨床專家對本案藥品臨床定位之意見，再列 入 carbapenem 類抗生素，彙整其 ATC 分類碼、我國許可適應症、健保現行給付 條件等資訊於表三，供作參考。
l 此係考量本品為「注射劑型」，且針對需住院治療的病人，臨床治療指引建議以靜脈注射抗生 素作為初始治療，故本報告僅搜尋同為「注射劑型」之藥品許可證。
m 須注意的是，許多抗生素藥品於我國獲准之適應症內容為對該抗生素具有感受性之細菌引起之 感染症，而本報告係以「複雜性尿道/泌尿道/尿路感染」或「腎盂腎炎」作為適應症關鍵字進 行搜尋，故此部分搜尋結果未能代表所有於我國取得相近適應症的藥品。
n 須注意的是，部分抗生素藥品之給付規定載有「經感染症專科醫師會診，確認有感染症需使用 者」之條文，而本報告係搜尋給付規定明定有用於治療「複雜性尿道/泌尿道/尿路感染」或「腎 盂腎炎」的藥品，故此部分搜尋結果未能代表所有具適用之給付規定的藥品。
表三 與本案藥品具有相近治療地位之藥品[6-9]
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 健保現行給付條件
J01MA12 levofloxacin
治療成人因對 levofloxacin 有 感受性的致病菌所引起之下列 感染：社區性肺炎、複雜性尿 道感染（包括：腎盂腎炎），皮 膚和軟組織感染。慢性細菌性 前列腺炎
注射劑 健保已收載；給付規 定請詳見附錄一。
J01DH04 doripenem
對 doripenem hydrate 具感受性 之 菌 種 的 複 雜 性 泌 尿 道 感 染
（包括腎盂腎炎）及複雜性腹 腔內感染
注射劑 健保已收載；給付規 定請詳見附錄一。
J01DH03 ertapenem
適用於治療病患由具感受性之 微生物所引起的中度至重度感 染，而且適用於下列感染在尚 未鑑定出病原菌之前按經驗的 治療處理（empiric therapy）：
1. 複雜的腹腔內感染
2. 複雜的皮膚和皮膚組織感染 3. 感 染 性 肺 炎 （ community
acquired pneumonia）
4. 複雜的尿道感染，包括腎盂 腎炎
5. 急性骨盆感染，包括產後子 宮內肌炎、敗血性流產和手 術後婦科感染
注射劑 健保已收載；給付規 定請詳見附錄一。
J01DH51 imipenem/
cilastatin
對 imipenem 具有感受性之革蘭
氏陰性菌、陽性菌感染症 注射劑 健保已收載；給付規 定請詳見附錄一。
J01DH02 meropenem
對 meropenem 具有感受性之細
菌引起之感染症 注射劑 健保已收載；給付規
定請詳見附錄一。
三、 療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議
及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
至 2018 年 6 月 21 日止，查無相關評估報告。
僅查獲 CADTH 於 2016 年 11 月 3 日公告之 1 份快速回 應報告（rapid response report）。
PBAC（澳洲） 至 2018 年 6 月 21 日止，查無相關評估報告。
NICE（英國） 至 2018 年 6 月 21 日止，僅查獲 NICE 於 2016 年 6 月 9 日公告之 1 份證據摘要（evidence summary）。
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告：於 2016 年 5 月 9 日公告。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果（搜尋日期為 2018 年 6 月 29 日）。
建議者提供之資料 2018 年 6 月 6 日收訖。
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
（一） CADTH
/pCODR（加拿大）
至 2018 年 6 月 21 日止，於 CADTH 之公開網頁[10]，鍵入關鍵字
「ceftolozane」，未查獲經共同藥物審查（Common Drug Review, CDR）發表之 藥品評估報告；僅尋獲 CADTH 於 2016 年 11 月 3 日針對 ceftolozane/tazobactam 用於治療細菌感染之「臨床療效」、「成本效益」和「實證基礎治療指引」所發 布的 1 份快速回應報告（rapid response report）[11]。
此份快速回應報告僅在「臨床療效」部分尋獲重要證據資料；此外，其評 估範疇涵括 ceftolozane/tazobactam 用於複雜性腹腔內感染及複雜性泌尿道感染
（包括腎盂腎炎）之住院病人，而本報告在此將僅摘要說明「複雜性泌尿道感 染（包括腎盂腎炎）」相關論述。
1. 背景及政策議題（context and policy issues）
抗微生物製劑的抗藥性是重要的全球性公共健康議題，由抗藥性革蘭氏陰性 菌所導致的感染逐漸變得常見；舉例來說，約有三分之一的院內感染是由會產生 廣 效 性 β 內 醯 胺 酶 （ extended-spectrum beta-lactamases, ESBL ） 的 腸 桿 菌
（Enterobacteriaceae）所引起，而其對於常用的 beta-lactam 類及 non-beta-lactam 類抗生素是具有抗藥性的；此現象致使鼓勵發展可有效對抗這些抗藥性致病菌的
新治療選擇。
2. 臨床療效證據資料相關評議
（1） 共納入 1 項隨機對照試驗（即 ASPECT-cUTI 試驗）及其次族群分析發表 資料（針對基期時帶有至少 1 種 levofloxacin 抗藥性致病菌的次族群）
o
。（2） ASPECT-cUTI 試驗結果顯示在複雜性泌尿道感染（包括腎盂腎炎）的治 療上，ceftolozane/tazobactam 的療效在統計上不劣於且優於靜脈注射 levofloxacin；而次族群分析結果顯示此效果在基期時帶有 levofloxacin 抗 藥 性 致 病 菌 的 受 試 者 中 更 為 顯 著 。 安 全 性 資 料 方 面 ， 則 與 對 照 組 levofloxacin 相似。
（3） 整體而言，ASPECT-cUTI 試驗的設計良好且具有高品質；而主要的限制 來自其外在效度（external validity），舉例說明如下：
A. 大部分受試者為女性且年齡小於 65 歲，然而複雜性泌尿道感染可能發生於 任何年齡層的男性或女性；故其結果對老年病人的外推性有限；此外，男性 泌尿道感染通常被認為是複雜性的，故男性所佔比例低可能是有疑慮的。
B. 超過 80 %受試者的診斷為腎盂腎炎，故所觀察到的治療結果可能無法外推至 複雜性泌尿道感染的病人。
C. 受試者排除條件包括永久性留置導尿管（此為複雜性泌尿道感染常見的危險 因子），故無法確定 ceftolozane/tazobactam 用於此病人族群的療效。
D. 受試者排除條件亦包括懷孕或哺乳中女性，及嚴重腎功能不全病人，故 ceftolozane/tazobactam 用於這些病人族群的療效及安全性亦是不清楚的。
（4） 在次族群分析結果方面，具有一些方法學上的限制，說明如下：
A. 受限於樣本數大小，次族群分析結果可能不具有足夠的統計效力。
B. 未將基期時是否帶有 levofloxacin 抗藥性致病菌列為隨機分派的分層因子，
故部分受試者的基本特性（如年齡、性別及診斷）未平均分布，而這些或其 他潛在干擾因子的影響未被加以討論。
C. 在微生物學修正意向治療族群（microbiological modified intention-to-treat population）中，有 57 位受試者被排除在次族群分析之外，惟未說明原因。
（二） PBAC（澳洲）
至 2018 年 6 月 21 日止，於 PBAC 之公開網頁[12]，鍵入關鍵字「ceftolozane」， 未查獲公開摘要文件（public summary document）。
（三） NICE（英國）
o 有關此試驗之詳細資訊，請詳見本報告於「電子資料庫相關文獻」一節的摘要說明。
至 2018 年 6 月 21 日止，於 NICE 之公開網頁[13]，鍵入關鍵字「ceftolozane」， 未查獲科技評議指引（technology appraisal guidance）；僅尋獲 NICE 於 2016 年 6 月 9 日針對 ceftolozane/tazobactam 用於治療複雜性泌尿道感染所發布的 1 份證據 摘要（evidence summary）[2] 。
在證據資料方面，係綜合參考 ASPECT-cUTI 試驗結果
p
及歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）之上市審查報告，摘要說明如下：
1. 在 1 項隨機對照試驗（ASPECT-cUTI 試驗）中，對於患有複雜性下泌尿道感 染或急性腎盂腎炎的成年病人，靜脈輸注 ceftolozane/tazobactam 在微生物清 除 率 及 臨 床 治 癒 率 所 組 成 的 複 合 性 指 標 結 果 上 ， 係 不 劣 於 靜 脈 注 射 levofloxacin。
2. 綜合 ASPECT-cUTI 試驗及另 1 項 ceftolozane/tazobactam 用於複雜性腹腔內 感染的隨機對照試驗（ASPECT-cIAI 試驗）結果，ceftolozane/tazobactam 最 常被報告的不良事件包括噁心、頭痛、便祕、腹瀉、發熱；嚴重程度大多為 輕微至中度。
3. 對於患有急性腎盂腎炎的部分成年病人，ceftolozane/tazobactam 可能是一項 治 療 選 擇 ， 如 若 致 病 菌 對 第 一 線 經 驗 性 治 療 具 有 抗 藥 性 而 對 ceftolozane/tazobactam 具有感受性，抑或病人對第一線治療選擇具有禁忌症 時。雖然 ceftolozane/tazobactam 亦核准用於治療患有複雜性下泌尿道感染的 成年病人，但對此病人族群的臨床療效資料是有限的。
4. Ceftolozane/tazobactam 的藥價高於其他常用於治療複雜性泌尿道感染的靜脈 注射用抗生素。
5. 證據資料的長處（strength）與限制（limitation）：
（1） ASPECT-cUTI 試驗的設計（如受試族群、資料分析及不劣性臨界值）大 致依循歐盟 EMA 指引，除複雜性泌尿道感染與急性腎盂腎炎的受試者比 例外。歐盟 EMA 指引建議應另針對急性腎盂腎炎病人進行試驗，因其並 非總是需要靜脈注射治療；而試驗如係針對無法使用口服抗生素的病 人，則所收納的腎盂腎炎病人比例應有所限制。然而，ASPECT-cUTI 試 驗的受試者大多為腎盂腎炎（82 %），且未說明這些受試者試是否無法接 受口服抗生素治療或基於其他原因而需要接受靜脈注射治療。
（2） 由會產生 beta-lactamase 的 E. coli 所導致的複雜性泌尿道感染漸為盛行，
ASPECT-cUTI 試驗結果顯示 ceftolozane/tazobactam 具有對抗此致病菌的 活性
q
，故可為病人提供其他治療選擇。此外，ASPECT-cUTI 試驗結果亦 驗證先前體外試驗結果，顯示 ceftolozane/tazobactam 具有對抗多重藥品p 有關此試驗之詳細資訊，請詳見本報告於「電子資料庫相關文獻」一節的摘要說明。
q 在依計畫書分析族群（per-protocol [PP] population）中，針對致病菌 E. coli，ceftolozane/tazobactam 組及 levofloxacin 組的微生物清除率分別為 90.5 % [237/262 位]及 79.6 % [226/284 位]（百分 比差值為 10.9 %；95% CI= 4.9 to 16.8 %）。
抗藥性（multidrug resistant）P. aeruginosa 的活性
r
；然而，由於試驗中受 此致病菌感染的受試者比例低，統計分析很可能不具有足夠的檢定力（underpowered），故未顯示出統計上顯著差異。
（3） 將 ASPECT-cUTI 試驗結果應用在實務中的限制：男性、老年人、診斷為 複雜性下泌尿道感染者、具有中等至嚴重腎功能不全者在受試族群所佔 比例皆低；此外，試驗未收納免疫功能低下者、嚴重嗜中性球減少症者、
患有嚴重或快速惡化的疾病（包括敗血性休克）者、預期餘命不超過 4 至 5 週者、懷孕或哺乳中的女性、兒童等。
（4） 試驗採用的 levofloxacin 劑量（每天 750 毫克）高於英國仿單建議使用劑 量（每天 500 毫克）；但與美國核准劑量及歐洲泌尿科學會（European Association of Urology, EAU）建議使用劑量相符。
（5） 在基期時，大約有 30 %革蘭氏陰性致病菌及 57 %革蘭氏陽性致病菌對 levofloxacin 具有抗藥性；而基期時抗生素抗藥性的差異可能對結果造成 偏差，致使結果傾向於 ceftolozane/tazobactam，並顯示 levofloxacin 不是 一個好的參考品選擇。
（四） 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織
（1） SMC（蘇格蘭）
至 2018 年 6 月 21 日止，於 SMC 之公開網頁，鍵入關鍵字「ceftolozane」，
共查獲 1 份 SMC 評估意見（SMC advice）[14]，公告日期為 2016 年 5 月 9 日；
評估內容係涵括 ceftolozane/tazobactam 用於複雜性腹腔內感染及複雜性泌尿道 感染（包括腎盂腎炎），而本報告在此將僅摘要說明「複雜性泌尿道感染（包括 腎盂腎炎）」相關論述。
A. 給付建議及理由
SMC 不建議收載 ceftolozane/tazobactam 用於治療患有急性腎盂腎炎或複雜 性泌尿道感染的成年病人；理由如下：
在 1 項第 III 期、雙盲、隨機對照、不劣性試驗中，針對患有急性腎盂腎炎 或複雜性泌尿道感染的病人，證實 ceftolozane/tazobactam 的療效不劣於 quinolone 類抗生素；惟送件廠商對於 ceftolozane/tazobactam 健康效益相關的治療成本未能 提供充足的合理性說明；此外，送件廠商未能呈現足夠穩健的臨床及經濟分析以
r 在 PP 族群中，針對致病菌 P. aeruginosa，ceftolozane/tazobactam 組及 levofloxacin 組的微生物 清除率分別為 85.7 % [6/7 位]及 58.3 % [7/12 位]（百分比差值為 27.4 %；95% CI= -15.9 to 56.3
%）。
獲取 SMC 的認可。
B. 相對療效及安全性證據摘要
針對 ceftolozane/tazobactam 用於治療複雜性泌尿道感染或急性腎盂腎炎的 證據資料係來自 ASPECT-cUTI 試驗
s
。C. 臨床療效議題摘要
（a） 送件廠商要求 SMC 在審查 ceftolozane/tazobactam 時，視其臨床定位為用 於經驗性療法之後（意即當確認致病菌對初始治療選擇具有抗藥性及/或 不具有感受性，而對 ceftolozane/tazobactam 具有感受性時）；臨床專家認 為現有許多抗生素可依細菌培養結果作為第二線治療選擇。
（b） SMC 所諮詢的臨床專家認為對於抗藥性感染，缺乏有效的抗微生物製 劑，故在此治療領域中存有未被滿足的臨床需求。
（c） 針對 ASPECT-cUTI 試驗，論及下列觀點：
I. 試驗結果顯示 ceftolozane/tazobactam 在微生物清除率及臨床治癒率所組成的 複合性指標上不劣於 levofloxacin；雖然進一步宣稱 ceftolozane/tazobactam 相 較於 levofloxacin 的優越性，惟此並非預先設定評估的指標，且是由帶有 levofloxacin 抗藥性致病菌之次族群所驅使的結果。
II. 大部分受試者的診斷為腎盂腎炎，故對於複雜性泌尿道感染的證據有限（在 依計畫書分析族群中，ceftolozane/tazobactam 組僅有 60 位受試者）；而此兩 種診斷的受試族群具有顯著不同的基本特性，包括診斷為腎盂腎炎的受試者 相對較為年輕、大多為女性，且大致有較佳的腎功能。
III. 於基期時，革蘭氏陰性致病菌對 ceftolozane/tazobactam 具有抗藥性的比例遠 低於 levofloxacin（2.7 % vs. 27 %）。
IV. 試驗中 levofloxacin 的每日劑量為 750 毫克，而非於英國建議劑量（500 毫克）。 V. 試 驗 中 研 究 藥 品 是 作 為 經 驗 性 療 法 投 予 ， 而 送 件 廠 商 要 求 審 查
ceftolozane/tazobactam 的臨床定位卻是在經驗性療法失敗後，依細菌培養的 敏感性結果作為標的治療。
VI. 有 75 %受試者來自東歐地區，而當地具有 ESBL 抗生素抗藥性的比例係高於 蘇格蘭；是以，不清楚臨床實務及微生物抗藥性態樣的差異是否可能影響此 試驗結果外推至蘇格蘭族群。
（d） 送件廠商承認在蘇格蘭，levofloxacin 不太可能用於治療複雜性泌尿道感 染病人，故在經濟評估中採用的參考品是為 ciprofloxacin。
（e） 在蘇格蘭實務中，設有特殊管制以限制使用可能引起困難梭狀芽孢桿菌
（Clostridium difficile）感染的抗生素，如 cephalosporine 及 carbapenem 類抗生素；這類抗生素的處方建議應由微生物學家或感染科醫師評估
s 有關此試驗之詳細資訊，請詳見本報告於「電子資料庫相關文獻」一節的摘要說明。
後，方可開立。
（f） SMC 所諮詢的臨床專家認為 ceftolozane/tazobactam 可能做為 carbapenem 類抗生素的替代選擇（a potential carbopenem-sparing option），可納入抗 生素的限制使用清單，用於涉及抗藥性微生物的非常特殊情況。
（g） SMC 另有評估其他涉及商業機密的資料，惟並未公開。
D. 病人及公眾參與摘要
（a） 有 1 個病人團體（The UK Sepsis Trust）提交意見，主要著重在敗血症的 衝擊（若未及早發現並立即治療，會導致休克、多重器官衰竭及死亡）。
（b） 為避免感染擴散、降低感染發展為全身性病症及敗血症的風險，及時使 用適當的抗生素治療感染是為關鍵。對此，取得新的抗生素治療選擇是 很重要的，以確保臨床醫師可選擇最有效的抗生素來控制感染擴散。
（c） 為確保有效治療感染，已證實具有療效的新興抗生素是有價值的；病人 的經驗顯示，他們的恢復及長期結果，大大仰賴於儘速有效地控制感染 源。
2. 電子資料庫相關文獻
（1） 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：患有複雜性泌尿道感染（包括腎盂腎 炎）之成年病人排除條件：無
Intervention
ceftolozane/tazobactamComparator
未設限Outcome
未設限Study design
隨機對照試驗（randomized controlled trial）、系統 性 文 獻 回 顧 （ systematic review ）、 統 合 分 析（meta-analysis）
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2018 年 6 月 29 日，以（ceftolozane）做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄二。
（2） 搜尋結果
【Cochrane Library】
在 Cochrane Library 網頁，鍵入關鍵字「ceftolozane」後，共查獲 30 筆資料，
皆為臨床試驗類文獻（Trials）。經過逐筆標題與摘要閱讀後，共有 2 筆臨床試驗 資料符合本報告訂定的 PICOS；係來自 1 項試驗，即 ASPECT-cUTI 試驗，分別 報告主要研究結果[15]及次族群分析結果[16]。
【PubMed】
在 PubMed 網頁，鍵入關鍵字「ceftolozane」後，共查獲 258 筆資料；進一 步限縮研究設計後，分別剩餘 8 筆系統性文獻回顧及統合分析資料與 17 筆隨機 對照試驗資料；經過逐筆標題與摘要閱讀後，共有 1 筆系統性文獻回顧及統合分 析資料及 2 筆隨機對照試驗資料初步符合本報告訂定的 PICOS；說明如下：
A. 系 統 性 文 獻 回 顧 及 統 合 分 析 ： 此 筆 資 料 [17] 旨 在 比 較 新 興 beta-lactam/beta-lactamase 抑 制 劑 （ 包 括 ceftazidime/avibactam 及 ceftolozane/tazobactam）相較於其他抗生素用於治療複雜性腹腔內感染和複雜 性泌尿道感染之療效及安全性，惟並未就個別藥品進行統合分析，僅係比較
「新興抗生素」和「其他抗生素」等兩類藥品，故本報告後續不做摘要說明。
B. 隨機對照試驗：2 筆資料同於在 Cochrane Library 網頁中的搜尋結果。
【Embase】
在 Embase 網頁，鍵入關鍵字「ceftolozane」後，共查獲 498 筆資料；進一 步限縮研究設計後，分別剩餘 15 筆系統性文獻回顧及統合分析資料與 10 筆隨機 對照試驗資料；經過逐筆標題與摘要閱讀後，共有 1 筆系統性文獻回顧及統合分 析資料及 2 筆隨機對照試驗資料初步符合本報告訂定的 PICOS；皆與在 PubMed 資料庫中的搜尋結果重複。
總結來說，有關電子資料庫相關文獻搜尋結果，本報告共納入 1 項隨機對照 試驗（為 ASPECT-cUTI 試驗；共 2 筆發表資料）；摘要說明如後。
【隨機對照試驗】－ASPECT-cUTI 試驗（ClinicalTrials.gov 編號：NCT01345929 及 NCT01345955）
– 主要研究結果：Ceftolozane-tazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tract infections, including pyelonephritis: a randomised, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cUTI) ； 由 Florian M Wagenlehner 等人於 2015 年發表於 Lancet [15]。
– 針對帶有具 levofloxacin 抗藥性致病菌之次族群事後分析結果：Efficacy of ceftolozane/tazobactam versus levofloxacin in the treatment of complicated urinary tract infections (cUTIs) caused by levofloxacin-resistant pathogens:
results from the ASPECT-cUTI trial.；由 Jennifer A. Huntington 等人於 2015 年 發表於 The Journal of Antimicrobial Chemotherapy [16]
A. 主旨：評估 ceftolozane/tazobactam 用於治療患有複雜性下泌尿道感染或腎盂
腎炎病人的療效及安全性。B. 研究設計：第 III 期、多國（25 個）
、多中心（209 個）、隨機分派、雙盲、雙虛擬（double-dummy）、活性藥品對照、不劣性試驗（non-inferiority trial）。
C. 受試者條件：
主要納入條件 主要排除條件
– 年齡≧ 18 歲 – 膿尿（pyuria）
t
– 診斷為腎盂腎炎
u
或複 雜性下泌尿道感染v
– 需 住 院 接 受 靜 脈 注 射抗生素治療
– 已在接受第 1 劑研究藥 品前 36 小時取得尿液 培養檢體
– 患有其他感染而需使用其他對革蘭氏陰性菌具 有活性的抗生素藥品
– 基期時的感染病症經研究者判斷將需要接受超 過 7 天療程
– 在基期尿液檢體收集前 48 小時內，或在尿液檢 體收集後而尚未接受第 1 劑研究藥品前使用其 他抗生素藥品
– 嚴重腎功能不全（CrCl＜ 30 mL/min）
– 完全且永久性泌尿道阻塞，或永久性留置導尿管 – 疑似或確診為前列腺炎、腎週邊膿瘍（perirenal
abscess）或腎內膿瘍（intrarenal abscess）
– 患有任何快速惡化或立即危及生命的疾病（包括 敗血性休克）
– 免疫功能低下，或於隨機分派前已使用免疫抑制 治療超過 14 天
– 懷孕或哺乳中的女性
D. 研究流程：
t 未離心尿液中白血球數＞ 0.01x109/L；或在高倍鏡檢下，離心尿液中白血球數≧ 0.01x109/L。
u 「腎盂腎炎」定義為出現至少 2 項下列症狀：發燒（口腔溫度＞ 38℃）伴隨僵直、寒顫或溫 熱；腰部疼痛；身體檢查發現肋脊角或恥骨上壓痛；噁心或嘔吐。
v 「複雜性下泌尿道感染」定義為出現至少 2 項下列症狀（以底線標示與腎盂腎炎不同之處）： 排尿困難；急尿或頻尿；發燒（口腔溫度＞ 38℃）伴隨僵直、寒顫或溫熱；恥骨上或腰部疼 痛；身體檢查發現肋脊角或恥骨上壓痛；噁心或嘔吐。並具有至少 1 項下列複雜性因子
（complicated factor）：男性且有尿滯留；留置導尿管（且計畫於靜脈注射藥品期間至治療結束 前移除）、現有阻塞性尿路疾病（且計畫於靜脈注射藥品期間至治療結束前採取藥品或手術治 療）；任何解剖學上或功能上的生殖泌尿道異常並對膀胱排空尿液造成影響。
（a） 以 1：1 的比例將受試者隨機分派（以地理區域
w
作分層）至接受①靜脈 輸注 ceftolozane/tazobactam 1.5 克，每 8 小時 1 次，或②靜脈輸注 levofloxacin 750 毫克，每天 1 次；治療期間皆為 7 天。（b） 可依基期時的肌酸酐清除率（creatinine clearance, CrCl）調整研究藥品的 劑量。
（c） 不可併用其他抗生素，除非該抗生素僅對革蘭氏陽性菌有效。
（d） 所有受試者在得知尿液培養結果前（通常需要等待 3 天），即開始接受研 究藥品治療。
（e） 若尿液培養結果顯示對 1 或 2 種研究藥品具有抗藥性，研究者可依受試 者的臨床反應調整治療，如停用研究藥品、加入其他抗生素或以之取代 研究藥品。
（f） 須在尿液培養結果中確認受試者帶有至少 1 種泌尿道致病菌（≧ 10
5
CFU/mL），以在第 3 天以後持續使用研究藥品。（g） 療效指標評估時間點：①治癒評估（test-of-cure, TOC）回診，為最後 1 劑研究藥品投予後 5 至 9 天，進行臨床及微生物評估；②後續追蹤訪視，
為最後 1 劑研究藥品投予後 21 至 42 天，僅進行臨床評估。
E. 療效指標說明：
（a） 主要療效指標（為複合性指標[composite endpoint]）：於 TOC 回診時，微 生 物 學 修 正 意 向 治 療 族 群 （ microbiological modified intention-to-treat [mMITT] population）
x
中同時達到臨床治癒y
及微生物清除z
的受試者比 例。不劣性臨界值（non-inferiority margin）設定為 10 %（意即不劣性成 立於 95 % CI 下限值大於-10 %時）。（b） 重要次要療效指標：於 TOC 回診時，依計畫書分析族群（per-protocol [PP]
population）
aa
中同時達到臨床治癒及微生物清除的受試者比例。F. 研究結果：
（a） 共有 1083 位受試者接受隨機分派
bb
；其中有 800 位（74 %）納入 mMITT 族群，而有 694 位（64 %）納入 PP 族群。I. 在 mMITT 族群中，兩組受試者的基本特性大致相當。74 %為女性，平均年
w 分為東歐（佔 75 %受試族群）、北美（4.6 %）、南美（8.4 %）及其他地理區域（印度、以色列、
南非、南韓及泰國，12 %）。
x mMITT 族群包括所有接受至少 1 劑研究藥品治療，且在基期的尿液培養檢體中發現有 1 至 2 種菌落數≧ 105 CFU/mL 之泌尿道致病菌的受試者。
y 臨床治癒（clinical cure）定義為臨床症狀完全消退或明顯改善，且不再需要額外抗生素治療。
z 微生物清除（microbiological eradication）定義為基期時菌落數≧ 105 CFU/mL 的所有泌尿道致 病菌，皆在 TOC 時取得的尿液培養檢體中顯示已下降至＜ 104 CFU/mL。
aa PP 族群為在 mMITT 族群中，符合計畫書要求，且在 TOC 回診時有進行臨床評估並取得尿液 培養結果的受試者。對於經研究者判斷需併用其他抗生素的受試者，若治療失敗則納入 PP 族 群中，而若對治療有反應則予以排除。
bb 其中有 15 位受試者未簽署同意書或不符合納入條件，故僅有 1068 位受試者接受至少 1 劑研 究藥品，此為安全性資料分析族群。
齡為 49 歲（25 %受試者的年齡在 65 歲以上）；65.1 %具有正常腎功能，34.3
%具有輕至中度腎功能不全；82 %受試者的診斷為腎盂腎炎（其餘為複雜性 下泌尿道感染）；7.8 %在基期時具有菌血症（bacteraemia），大部分是由大腸 桿菌（Escherichia coli）造成，且多是診斷為腎盂腎炎的受試者。
II. 在 mMITT 族群中，97.0 %受試者為單一微生物感染，於基期時最常分離出 的致病菌為 E. coli（78.6 %），其他常見的革蘭氏陰性菌有 K. pneumoniae（7.3
%）、P. mirabilis（3.0 %）及 P. aeruginosa（2.9 %）；其中 14.8 %的受試者帶 有會產生 ESBL 的腸桿菌科（ESBL-producing Enterobacteriaceae spp）致病 菌。
III. 依基期時泌尿道致病菌對研究藥品的感受性結果顯示，在 mMITT 族群中，
2.7 %（20/731）革蘭氏陰性菌對 ceftolozane/tazobactam 具有抗藥性，而有 26.5
%（195/731）對 levofloxacin 具有抗藥性。
（b） 於 TOC 回診時，在 mMITT 族群中，ceftolozane/tazobactam 組同時達到 微生物清除及臨床治癒的受試者比例不劣於 levofloxacin（76.9 % vs. 68.4
%；百分比差值為 8.5 %，95% CI= 2.3 to 14.6 %）；且此試驗的研究者認 為 ceftolozane/tazobactam 相較於 levofloxacin 的優越性亦成立（惟此並非 預先設定評估的指標）。另在 PP 族群中，亦獲得相似結果。
（c） 在 個 別 療 效 指 標 方 面 ， 在 mMITT 族 群 及 PP 族 群 中 ， ceftolozane/tazobactam 組 達 到 微 生 物 清 除 的 受 試 者 比 例 顯 著 高 於 levofloxacin 組，而達到臨床治癒的受試者比例則兩組相似。
Ceftolozane/tazobactam Levofloxacin 百分比差值（95% CI）
複合性指標（同時達到微生物清除及臨床治癒）
mMITT 族群
76.9 % （ 306/398 ） 68.4 % （ 275/402 ） 8.5 % （ 2.3 to 14.6 ）
* PP 族群83.3 %（284/341） 75.4 %（266/353） 8.0 %（2.0 to 14.0）
† 微生物清除（microbiological eradication）mMITT 族群
80.4 %（320/398） 72.1 %（290/402） 8.3 %（2.4 to 14.1）
PP 族群
86.2 %（294/341） 77.6 %（274/353） 8.6 %（2.9 to 14.3）
臨床治癒（clinical cure）
mMITT 族群
92.0 %（366/398） 88.6 %（356/402） 3.4 %（–0.7 to 7.6）
PP 族群
95.9 %（327/341） 93.2 %（329/353） 2.7 %（–0.8 to 6.2）
說明：以粗斜體標示者，為主要療效指標結果。
* 99% CI= 0.4 to 16.5。
† 99% CI= 0.01 to 15.8。
（d） 於 後 續 追 蹤 訪 視 時 ， 在 臨 床 上 可 評 估 的 族 群 （ 660 位 ） 中 ， ceftolozane/tazobactam 組及 levofloxacin 組分別有 96.4 %（319/331 位）及 95.4 %（314/329 位）持續具有臨床治癒反應。
（e） 於 TOC 回診時，在 PP 族群中，依基期時的致病菌種類分析兩組達到微 生物清除的受試者比例，如下表所示：
（PP 族群；
微生物清除率）
Ceftolozane/
tazobactam Levofloxacin 百分比差值
（95% CI）
Enterobacteriaceae 88.9 % (281/316) 78.0 % (281/316) 10.9 % (5.2 to 16.6) E. coli 90.5 % (237/262) 79.6 % (226/284) 10.9 % (4.9 to 16.8) K. pneumoniae 84.0 % (21/25) 60.9 % (14/23) 23.1 % (-2.1 to 45.4) P. mirabilis 100.0 % (10/10) 72.7 % (8/11) 27.3 % (-5.6 to 56.6) P. aeruginosa 85.7 % (6/7) 58.3 % (7/12) 27.4 % (-15.9 to 56.3)
（f） 次 族 群 分 析 結 果
cc
顯 示 ， 於 TOC 回 診 時 ， 在 mMITT 族 群 中 ， ceftolozane/tazobactam 組同時達到微生物清除及臨床治癒的受試者比 例，在下列次族群中顯著高於 levofloxacin 組：I. 年齡≧ 65 歲者（70.0 % [70/100 位] vs. 53.5 % [53/99 位]；difference= 16.5 %，
95% CI= 3.0 to 29.2）。
II. 診斷為複雜性下泌尿道感染者（67.1 % [47/70 位] vs. 47.3 % [35/74 位]；
difference= 19.8 %，95% CI= 3.7 to 34.6）。
III. 基期時不具有菌血症者（76.7 % [283/369 位] vs. 69.4 % [256/369 位]；
difference= 7.3 %，95% CI= 0.9 to 13.6）。
IV. 帶有 levofloxacin 抗藥性致病菌者（60.0 % [60/100 位] vs. 39.3 % [44/112 位]；
difference= 20.7 %，95% CI= 7.2 to 33.2）。
V. 帶有會產生 ESBL 的致病菌者（62.3 % [38/61 位] vs. 35.1 % [20/57 位]；
difference= 27.2 %，95% CI= 9.2 to 42.9）。
（g） 在事後分析中，有另依基期致病菌對 levofloxacin 的感受性結果進行次族 群分析，結果如下：
I. 於 TOC 回 診 時 ， 在 帶 有 levofloxacin 抗 藥 性 致 病 菌 之 次 族 群 中 ， ceftolozane/tazobactam 組同時達到微生物清除及臨床治癒的受試者比例，依 mMITT 族群及 PP 族群分析結果皆顯著高於 levofloxacin 組；此結果亦在帶 有 levofloxacin 抗藥性且會產生 ESBL 的致病菌之次族群中觀察到，惟各組分 析人數更為少數。
II. 另一方面，在帶有 levofloxacin 感受性致病菌之次族群中，兩組結果則相似。
於 TOC 回診時，同時達到微生物清除及臨床治癒的受試者比例：
(次族群分析) Ceftolozane/tazobactam
Levofloxacin 百分比差值（95% CI）帶有 levofloxacin 抗藥性致病菌
mMITT 族群
60.0 %（60/100） 39.3 %（44/112） 20.7 %（7.2 to 33.2 ）
PP 族群64.0 %（57/89） 43.4 %（43/99） 20.6 %（6.3 to 33.7 ）
帶有 levofloxacin 感受性致病菌mMITT 族群
84.9 %（231/272） 81.1 %（210/259） 3.8 %（-2.6 to 10.3）
PP 族群
91.8 %（214/233） 89.0 %（203/228） 2.8 %（-2.6 to 8.3）
帶有 levofloxacin 抗藥性且會產生 ESBL 的致病菌
cc 於 NICE 證據摘要中，有指出各次族群的人數少，對偵測治療組間差異的統計效力造成限制。
mMITT 族群
58.3 %（28/48） 34.9 %（15/43） 23.4 %（2.9 to 41.3）
PP 族群
65.1 %（28/43） 41.7 %（15/36） 23.4 %（15 to 42.6）
（h） 安全性結果：
I. 兩組不良事件資料相似，最常見的不良事件皆為頭痛及胃腸道症狀（便祕、
噁心及腹瀉）。大部分事件的嚴重程度為輕微至中度；兩組發生治療限制不 良事件（treatment-limiting adverse event）的比例皆低於 2 %。
II. Ceftolozane/tazobactam 組 有 2 件 嚴 重 不 良 事 件 （ 困 難 梭 狀 芽 孢 桿 菌 [Clostridium difficile]感染）被認為是與研究藥品相關；此 2 位病人於後續追 蹤訪視時皆已恢復。
Ceftolozane/tazobactam
（533 位）
Levofloxacin
（535 位）
不良事件
dd
34.7 %（185 位） 34.4 %（184 位）頭痛 5.8 %（31 位） 4.9 %（26 位）
便祕 3.9 %（21 位） 3.2 %（17 位）
噁心 2.8 %（15 位） 1.7 % （9 位）
腹瀉 1.9 %（10 位） 4.3 %（23 位）
嚴重不良事件 2.8 %（15 位） 3.4 %（18 位）
死亡事件 1 位
*
0 位* 死因為膀胱癌，被認為與治療不相關。
G. 研究結論：在患有複雜性下泌尿道感染或腎盂腎炎病人中，相較於高劑量
levofloxacin，以 ceftolozane/tazobactam 治療可帶來較佳的反應。（五） 建議者提供之資料
1. 本案建議者（美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司）此次建議本案藥品
「諾倍適乾粉注射劑（ZERBAXA for Injection）」（有效成分為 ceftolozane 及 tazobactam）納入健保給付之適應症內容為「治療成人對 ceftolozane 及 tazobactam 有感受性的致病菌所引起之複雜性泌尿道感染，包括腎盂腎炎」； 對於 CrCl＞ 50 毫升/分鐘的病人之建議劑量為「每 8 小時一次，以 1 小時的 時間靜脈輸注 1.5 克（ceftolozane 1 克與 tazobactam 0.5 克）」，治療持續時間 為 7 天。
2. 臨床定位部分，建議者預期本案藥品將取代部分 piperacillin/tazobactam、
levofloxacin 、 meropenem 、 imipenem/cilastain 、 cefepime 、 ciprofloxacin 、 doripenem 的市場。
3. 參考品部分，建議者基於現今治療選擇皆於我國上市超過 5 年，故未選取參 考品。
dd 於 SMC 評估意見中，另有自歐盟 EMA 上市審查報告摘錄 ceftolozane/tazobactam 組及 levofloxacin 組發生治療相關不良事件的受試者比例，兩組分別為 10 %及 12 %。
4. 療效實證資料部分，建議者共提供 19 篇文獻資料；惟對於所附文獻的搜尋 與篩選過程，並未詳加說明。其中在臨床試驗相關資料（共 4 筆）部分，內 容係包括本案藥品用於複雜性泌尿道感染（包括腎盂腎炎）之樞紐試驗結果
（ASPECT-cUTI 試驗）[15, 16]，以及 ASPECT-cUTI 試驗與本案藥品用於複 雜性腹腔內感染之隨機對照試驗（ASPECT-IAI 試驗）所進行之合併分析結 果[18, 19]；而單就複雜性泌尿道感染（包括腎盂腎炎），除本報告於「電子 資料庫相關文獻」一節摘要說明之 ASPECT-cUTI 試驗外，未有其他臨床試 驗結果可供參考。
四、 療效評估結論
（一） 療效參考品
本案藥品 ponatinib 之 ATC 分類碼為「J01DI54」，而 ATC 分類碼前五碼同屬
「 J01DI 」（ other cephalosporins and penems ） 之 藥 品 成 分 尚 有 ceftobiprole medocaril、ceftaroline fosamil 及 faropenem 等 3 項，其中僅有 ceftaroline fosamil 已於我國上市，惟其藥品許可證之核准適應症為「用於治療成年及 2 個月以上兒 童對 ceftaroline fosamil 具感受性菌種的社區性肺炎」。
依本報告於「電子資料庫相關文獻」一節之搜尋結果，僅有 1 項直接比較試 驗（ASPECT-cUTI 試驗），參考品為 levofloxacin；未查獲間接比較研究。
參考國外臨床治療指引建議，可用於治療複雜性泌尿道染及腎盂腎炎之抗生 素藥品包括 fluoroquinolone 類抗生素、aminoglycoside 類抗生素、廣效性 penicillin 類抗生素、廣效性 cephalosporin 類抗生素、carbapenem 類抗生素。
另外，經諮詢臨床專家意見，其認為本品的臨床定位可能在於對抗多重藥品 抗藥性（multidrug-resistant）Pseudomonas aeruginosa 及會產生廣泛性β內醯胺 酶（extended-spectrum beta-lactamase, ESBL）的腸桿菌，故認為合適的參考品為 carbapenem 類抗生素。
綜合上述資料，本報告認為本案藥品的主要療效參考品為具有直接比較資料 的 levofloxacin；而其他可用於治療革蘭氏陰性菌所引起之複雜性泌尿道感染及 腎 盂 腎 炎 之 靜 脈 注 射 用 抗 生 素 皆 可 能 為 潛 在 的 療 效 參 考 品 ， 包 括 其 他 fluoroquinolone 類抗生素、aminoglycoside 類抗生素、廣效性 penicillin 類抗生素、
廣效性 cephalosporin 類抗生素、carbapenem 類抗生素；惟參考臨床專家意見，
如若考量本品可能的臨床定位，則其中最合適的潛在療效參考品為 carbapenem 類抗生素（已於我國上市並獲健保給付之藥品成分有 doripenem、meropenem、
imipenem/cilastatin、ertapenem）；此外，在實務中，重要的參考品將為在細菌培
養結果中顯示具有活性對抗感染的抗生素。
（二） 國外主要醫療科技評估組織之給付建議
1. CADTH/pCODR（加拿大）
至 2018 年 6 月 21 日止，未查獲有關 ceftolozane/tazobactam 之藥品評估報告；
僅尋獲 CADTH 於 2016 年 11 月 3 日針對 ceftolozane/tazobactam 所發布的 1 份快 速回應報告（rapid response report）。
在 ceftolozane/tazobactam 用於複雜性泌尿道感染（包括腎盂腎炎）的臨床療 效證據方面，共納入 1 項隨機對照試驗（即 ASPECT-cUTI 試驗）及其次族群分 析發表資料（針對基期時帶有至少 1 種 levofloxacin 抗藥性致病菌的次族群）；相 關評議內容如下：
（1） ASPECT-cUTI 試驗結果顯示在複雜性泌尿道感染（包括腎盂腎炎）的治 療上，ceftolozane/tazobactam 的療效在統計上不劣於且優於靜脈注射 levofloxacin；而次族群分析結果顯示此效果在基期時帶有 levofloxacin 抗 藥 性 致 病 菌 的 受 試 者 中 更 為 顯 著 。 安 全 性 資 料 方 面 ， 則 與 對 照 組 levofloxacin 相似。
（2） 整體而言，ASPECT-cUTI 試驗的設計良好且具有高品質；主要限制在於 其外在效度（external validity），意即其結果可能無法外推至部分病人群 體，如老年人、複雜性泌尿道感染病人、永久性留置導尿管的病人、嚴 重腎功能不全的病人等。
（3） 次族群分析結果受限於樣本數大小（可能導致統計效力不足），且未將基 期時是否帶有 levofloxacin 抗藥性致病菌列為隨機分派的分層因子（可能 干擾試驗結果）。
2. PBAC（澳洲）
至 2018 年 6 月 21 日止，未查獲有關 ceftolozane/tazobactam 之公開摘要文件。
3. NICE（英國）
至 2018 年 6 月 21 日止，未查獲有關 ceftolozane/tazobactam 之科技評議指引
（technology appraisal guidance）；僅尋獲 NICE 於 2016 年 6 月 9 日針對 ceftolozane/tazobactam 用於治療複雜性泌尿道 感染所發布 的 1 份證據 摘要
（evidence summary）。
在證據資料方面，係綜合參考 ASPECT-cUTI 試驗結果及歐盟 EMA 之上市 審查報告；摘要重點如下：
（1） 對於患有急性腎盂腎炎的部分成年病人，ceftolozane/tazobactam 可能是一 項 治 療 選 擇 ， 如 若 致 病 菌 對 第 一 線 經 驗 性 治 療 具 有 抗 藥 性 而 對 ceftolozane/tazobactam 具有感受性，抑或病人對第一線治療選擇具有禁忌 症時。雖然 ceftolozane/tazobactam 亦核准用於治療患有複雜性下泌尿道 感染的成年病人，但對此病人族群的臨床療效資料是有限的。
（2） Ceftolozane/tazobactam 的藥價高於其他常用於治療複雜性泌尿道感染的 靜脈注射用抗生素。
（3） 證據資料的長處與限制：
A. ASPECT-cUTI 試驗結果顯示 ceftolozane/tazobactam 具有活性對抗會產生 beta-lactamase 的 E. coli，故可為病人提供其他治療選擇。此外，ASPECT-cUTI 試驗結果亦驗證先前體外試驗結果，顯示 ceftolozane/tazobactam 具有對抗多 重藥品抗藥性 P. aeruginosa 的活性；然而，由於試驗中受此致病菌感染的受 試者比例低，統計分析很可能不具有足夠的檢定力（underpowered），故未顯 示出統計上顯著差異。
B. 在將 ASPECT-cUTI 試驗結果應用在實務中的限制方面，除上述診斷為複雜 性下泌尿道感染的病人外，尚包括男性、老年人、具有中等至嚴重腎功能不 全者等佔比低的受試族群，以及試驗所排除的病人族群（如免疫功能低下 者、嚴重嗜中性球減少症者等）。
C. 試驗採用的 levofloxacin 劑量（每天 750 毫克）高於英國仿單建議使用劑量
（每天 500 毫克）；但與美國核准劑量及歐洲泌尿科學會建議使用劑量相符。
D. 基 期 時 致 病 菌 的 抗 藥 性 差 異 可 能 對 結 果 造 成 偏 差 ， 致 使 結 果 傾 向 於 ceftolozane/tazobactam，並顯示 levofloxacin 不是一個好的參考品選擇。
4. SMC（蘇格蘭）
（1） 給付建議
依 據 SMC 於 2016 年 5 月 9 日 公 告 的 評 估 意 見 ， 不 建 議 收 載 ceftolozane/tazobactam 用於治療患有急性腎盂腎炎或複雜性泌尿道感染的成年病 人。
（2） 不建議理由
在 1 項第 III 期、雙盲、隨機對照、不劣性試驗（即 ASPECT-cUTI 試驗）中，
針對患有急性腎盂腎炎或複雜性泌尿道感染的病人，證實 ceftolozane/tazobactam 的療效不劣於 quinolone 類抗生素；惟送件廠商對於 ceftolozane/tazobactam 健康 效益相關的治療成本未能提供充足的合理性說明；此外，送件廠商未能呈現足夠 穩健的臨床及經濟分析以獲取 SMC 的認可。
